Aminosäureurias

Der Begriff Aminoazidurie wird verwendet, wenn mehr als 5% der gefilterten Last im Urin nachgewiesen werden.¹ It may result from an inherited metabolic abnormality, in which case the aminoaciduria is a permanent finding, or it may be an acquired abnormality which may either be transient or become permanent.

Klassifikation

Drei verschiedene Gruppen von vererbten Aminoazidurias werden unterschieden, basierend auf der Nettoladung der Zielaminosäuren bei neutralem pH-Wert:²

• Sauer (negative Ladung)

• Basisch (positive Ladung)

• Neutral (keine Ladung)

Transient aminoacidurias may occur during the diuretic phase after acute renal insufficiency, or as a result of a deficiency of potassium.

Aminoacidurias of longer duration occur as a result of poisoning with heavy metals, particularly cadmium and uranium, but also with lead or mercury.

There is aminoaciduria found in patients with Morbus Wilson; es ist mit der toxischen Wirkung von Kupfer auf die Nierentubuli verbunden, die sich charakteristischerweise bei Patienten mit dieser Krankheit ansammeln.

• Unter normalen Umständen reabsorbieren die Nierentubuli mehr als 93% der aus dem Plasma gefilterten Aminosäuren, beeinflusst durch die glomeruläre Filtrationsrate. Wenn die gefilterte Menge an Aminosäuren erhöht wird, steigt sowohl die Menge der reabsorbierten als auch der ausgeschiedenen Aminosäuren. Die Fähigkeit der Nierentubuli, auf eine erhöhte gefilterte Menge an Aminosäuren zu reagieren, ist jedoch so groß, dass beim Menschen keine maximale Reabsorptionsrate gefunden wurde.

• In einigen Fällen ist die Aminoazidurie generalisiert; es gibt eine erhöhte Ausscheidung aller Aminosäuren, die im Plasma vorkommen. In anderen Fällen ist die Aminoazidurie spezifischer, da es erhöhte Mengen einiger Aminosäuren im Urin gibt, während alle anderen in normalen Mengen ausgeschieden werden.

• Sekundäre oder 'Überlauf'-Aminosäureurie kann auch bei Zuständen beobachtet werden, bei denen eine Hyperaminoazidämie vorliegt.

Some important aminoacidurias are described below but Phenylketonurie, Homocystinurie, Ahornsirupkrankheit and other angeborene Stoffwechselstörungen are mentioned in detail in separate articles.

Fanconi-Syndrom is the most frequently studied inherited aminoaciduria. The syndrome is characterised by a generalised aminoaciduria and by other renal tubular defects affecting reabsorption of phosphate and glucose. Frequently, the renal handling of potassium and water, as well as the secretion of hydrogen ions and the manufacture of ammonia, are also affected. The aminoaciduria itself, although generalised, is minimal and of no metabolic consequence.

In diesem Zustand kann der Glomerulus Cystin, Ornithin, Lysin und Arginin nicht in das Tubulus zurückresorbieren, und sie werden mit dem Urin ausgeschieden.

There are three types of cystinuria, distinguished by the mode of inheritance and by the pattern of the tubular amino-acid transport.³ Cystinuria is an autosomal recessive disorder which affects approximately 1 in 7,000 people.⁴ The rBAT gene which controls cystine excretion was isolated in 1992.⁵⁶

Präsentation

Es tritt normalerweise mit der Bildung von Cystinsteinen in den Nieren auf; ein Viertel der Patienten erlebt Symptome im ersten Lebensjahrzehnt. Es kann zu Schmerzen, Hämaturie, Nierenobstruktion und Infektionen kommen. Nierenversagen kann manchmal auftreten.⁷

Diagnose

Konkremente sind häufig mehrfach und beidseitig und bilden oft Geweihsteine. Der Verdacht auf die Diagnose besteht, wenn die Steinanalyse einen Cystinstein aufdeckt. Cystinsteine sind blassgelb. Die Diagnose kann durch ein Aminosäure-Chromatogramm und die Quantifizierung der Cystinausscheidung bestätigt werden. Dies ist auch dann sinnvoll, wenn der Stein hauptsächlich aus Kalzium besteht, was bei Cystinurie aufgrund einer prädisponierenden Infektion vorkommen kann.

Behandlung

Für einen Patienten mit Cystinurie, der keinen Stein hat, ist die Erstlinientherapie in den meisten Fällen ein konservativer Ansatz. Dies umfasst:

• Großvolumige Flüssigkeitsaufnahme (mindestens 3 Liter/Tag bei Erwachsenen) - dies muss 500 ml vor dem Schlafengehen umfassen, mit einem nächtlichen Aufstehen, um Wasser zu lassen und weitere 500 ml zu trinken.⁶ Keeping the urine dilute over the 24-hour period is the difficult part, but may be sufficient treatment for those without stones.

• Regelmäßige Überwachung des Urin-pH-Werts (Urin-pH-Wert von 7,5 und <8).

• Diätbeschränkungen - eine reduzierte Proteinzufuhr verringert die Cystinausscheidung, wird jedoch nicht oft in der Behandlung eingesetzt.

• Alkalisierung des Urins mit Kaliumcitrat - Cystin ist bei alkalischem pH-Wert (>7,5) viel löslicher. Die Verwendung von Natriumbicarbonat ist durch die großen Dosen (6 g/Tag oder mehr) begrenzt, die erforderlich sind, um den Urin-pH-Wert signifikant zu erhöhen. Diese sind bei Bluthochdruck oder Nierenversagen kontraindiziert. Darüber hinaus kann alkalischer Urin zur Ausfällung von Calciumsalzen führen.

Wenn diese Standardtherapie nicht die Harnzystinkonzentration von 300 mg/L erreicht, muss eine medikamentöse Therapie mit D-Penicillamin, Alpha-Mercaptopropionylglycin (Alpha-MPG) oder Captopril hinzugefügt werden.

Alternatives include sulphydryl compounds, eg mercaptopropionylglycine, which have been used in some countries, but are not available in the UK. Captopril is a sulphydryl compound which forms a disulphide with cystine. Reports of decreased cystine excretion related to treatment with captopril have not been confirmed and no therapeutic use has yet been established.

Patients with stone disease should be treated according to the location and size of the stone. Cystine stones are not easily broken by lithotripsy.

Percutaneous removal may have its place for smaller stones, particularly in those who cannot take penicillamine and who are unable to regulate their drinking adequately. Keeping patients free from stones, using minimally invasive techniques, helps to reduce the incidence of stone recurrence.⁸

Dies ist eine seltene autosomal-rezessive neutrale Aminoazidurie.² It is a clinically benign disorder where the defective protein has not yet been identified. There is no defect in reabsorption of other amino acids. The renal tubular defect produces renal oxalate stones.⁹

Glycinuria has been described more often in the Ashkenazi Jewish population.

Glycine shares its renal tubular reabsorption mechanism with the imino acids (proline and hydroxyproline). Iminoglycinuria is also a benign inborn error of amino acid transport and a normal finding in neonates and infants under 6 months of age.

Die Hartnup-Krankheit (H) ist eine seltene autosomal-rezessive Stoffwechselstörung (1 von 14.000 in den USA¹⁰) wo der renale Tubulustransport defekt ist und eine ausgeprägte Aminoazidurie verursacht. Tryptophan und andere neutrale Aminosäuren werden im Dünndarm nicht absorbiert und von Darmbakterien in indolische Verbindungen umgewandelt, die für das ZNS toxisch sind.¹¹ The renal loss of amino acids plus poor absorption from the gut cause protein malnutrition. Abnormal tryptophan transport leads to niacin deficiency, or pellagra.

Genetik

Das mutierte Gen (SLC6A19) befindet sich auf dem Chromosomenlokus 5p.15.33 und ist dafür bekannt, einen abnormalen neutralen Aminosäuretransporter zu kodieren.¹⁰¹² Other mutations have been described and this may explain, at least in part, the clinical heterogenicity.¹³ Heterozygotes have no abnormality. Differing mutations may be associated with different phenotypic expression.¹⁴

Präsentation

Es gibt ein breites klinisches Spektrum, aber die meisten Patienten sind asymptomatisch.¹⁵ Symptoms are often intermittent with exacerbations provoked by:

• Jahreszeitenwechsel - Frühling/Sommer auf der Nordhalbkugel mit zunehmendem Sonnenlicht.

• Fieberhafte Erkrankung.

• Schlechte Ernährung.

• Erhöhte körperliche Aktivität.

• Sulfonamide.

Symptome treten in der Regel im Alter von 3-9 Jahren auf, manchmal jedoch auch im Säuglingsalter. Gelegentlich tritt es bei Erwachsenen auf.¹⁶ Episodes of neurological and dermatological problems progress for several days and last from a week to a month before spontaneous remission. Skin problems usually precede neurological features. Psychiatric symptoms including anxiety, emotional instability and changes of mood are common. Psychosis and delirium are rare.

Photosensitivity occurs and the skin becomes red after exposure to sunlight. Continuing exposure leads to dry, scaly, well-delineated eruptions, sometimes resembling chronic eczema. These eruptions tend to affect the forehead, cheeks, periorbital regions, the dorsum of the hands, and other light-exposed areas. Lesions on the face may be similar to the butterfly rash of systemic lupus erythematosus. Skin changes cause permanent hypopigmentation and/or hyperpigmentation, made worse by further exposure to sunlight.

Mental development is usually normal, but mild learning difficulties (IQ 50-70) are described in a few patients. Neurological symptoms may vary and are fully reversible. They include:

• Intermittierende zerebelläre Ataxie.

• Breitbasiger Gang.

• Spastizität.

• Verzögerte motorische Entwicklung.

• Tremor.

• Kopfschmerzen.

• Hypotonie.

Okuläre Manifestationen umfassen Diplopie, Nystagmus, Photophobie und Strabismus. Gingivitis, Stomatitis und Glossitis deuten auf einen Niacinmangel hin. Durchfall geht gelegentlich den Anfällen der Krankheit voraus oder folgt ihnen. Kleinwuchs wurde beschrieben, ist aber nicht ausgeprägt.

Untersuchungen

Die Urinchromatographie zeigt erhöhte Werte neutraler Aminosäuren. Nach einer oralen Tryptophan-Belastung kann 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin nachgewiesen werden. Die Ausscheidung von Prolin, Hydroxyprolin und Arginin im Urin ist normal.¹⁷ Skin biopsy may, rarely, be required.

Behandlung

Allgemeine Maßnahmen umfassen eine proteinreiche Ernährung, die Vermeidung von Sonnenlicht, die Verwendung von Sonnenschutzmitteln sowie neurologische und psychiatrische Behandlungen bei Beteiligung des ZNS.
Nikotinsäure oder Nikotinamid in einer Dosierung von 50 mg bis 300 mg täglich kann sowohl die Haut- als auch die neurologischen Manifestationen lindern. Die Hartnup-Krankheit der Mutter hat keine nachteiligen Auswirkungen auf den Fötus.¹⁸

Komplikationen

Schwere ZNS-Beteiligung kann selten in den ersten Lebensjahren tödlich sein. Psychotische Episoden und Delirium treten bei einigen Patienten auf. Leichte geistige Behinderung ist selten. Permanente Hypopigmentierung und/oder Hyperpigmentierung der Haut treten bei wiederholter Sonneneinstrahlung auf.

Prognose

Mangelernährung und eine proteinarme Ernährung erhöhen die Morbidität. Mit zunehmendem Alter werden die Anfälle seltener.

Dies ist eine relativ seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die einen Defekt im Transport von Diaminosäuren verursacht.¹⁹ There have been approximately 100 reported cases, mainly in Finland.²⁰²¹ There is defective ornithine, lysine and arginine transport affecting the renal tubule and intestine with only minor defects of cystine transport. It is characterised chemically by renal hyperdibasic aminoaciduria and by impaired formation of urea with hyperammonaemia after protein ingestion.²² Approximately 50 different mutations have been identified in the SLC7A7 gene but no genotype-phenotype correlation has been established.²³

Präsentation

Patienten gedeihen während des Stillens, aber der Verzehr von Kuhmilch verursacht Durchfall und Erbrechen. Gedeihstörungen und Appetitlosigkeit sind häufig mit schlechtem Wachstum verbunden. Steine bilden sich nicht. Gelegentlich tritt eine intermittierende hyperammonämische Enzephalopathie auf. Osteoporose ist ein wichtiger Bestandteil des klinischen Bildes, mit Wirbelkollaps.²⁴

Diagnosis depends upon the demonstration of a failure to increase plasma lysine levels after oral lysine loads or the ingestion of lysyl peptides.

Behandlung

Allgemeine Maßnahmen umfassen die Empfehlung an den Patienten, eine vollständige Proteinenthaltung länger als 24-48 Stunden zu vermeiden. Eine Varizellen-Impfung wird bei Personen ohne vorherige Windpocken- oder Varizella-Zoster-Erkrankung empfohlen, und exponierte Personen sollten als immungeschwächt behandelt werden.

Long-term management includes dietary protein restriction, oral supplementation with citrulline and nitrogen scavenger drugs, low-dose lysine and carnitine:

• Symptome können weitgehend durch eine eiweißarme Ernährung verhindert werden. Allerdings ist eine ausreichende Kalorienzufuhr im Säuglingsalter schwer aufrechtzuerhalten und der Appetit bleibt oft gering.

• Proteinrestriktion korrigiert keinen Lysinmangel. Langfristige orale Lysin-Supplementierung in niedriger Dosis hat sich als vorteilhaft und gut verträglich erwiesen.²⁵

• Orales Citrullin (2,5 bis 8,5 g/Tag), das über ein anderes Transportsystem aufgenommen wird, korrigiert Ornithin- und Argininmangel und senkt das Plasmaammoniak, indem es den Harnstoffzyklus anregt.²⁶ Citrulline treatment should be maintained but intravenous citrulline is not readily available.

Während akuter hyperammonämischer Krisen:²⁷

• Argininchlorid und Stickstofffänger-Medikamente (Natriumbenzoat, Natriumphenylacetat), um die Ammoniakproduktion zu blockieren.

• Reduzierung von überschüssigem Stickstoff in der Ernährung.

• Bereitstellung von Energie in Form von Kohlenhydraten zur Reduzierung des Katabolismus.

Komplikationen