Beta-Hexosaminidase-Mangel

Synonyme: Sandhoff-Krankheit, Typ II G_M2 gangliosidosis, hexosaminidase A and B deficiency

Beschreibung¹

Die G_M2 gangliosidoses are a group of lipid storage diseases caused by a mutation in at least one of three recessive genes: HEXA, HEXB or GM2A. The products of all 3 genes are required for normal catabolism of the G_M2 ganglioside substrate. Abnormal catabolism of this substrate results in accumulation of the substrate inside neuronal lysosomes, leading to cell death, most significantly in the brain and spinal cord.

The products of the 3 genes HEXA, HEXB and GM2A are respectively:

• Alpha subunits of b-hexosaminidase A: absence or defects of these results in Tay-Sachs-Krankheit (TSD) and its variants.

• Beta-Untereinheiten von Hex A: Ihr Fehlen oder ihre Defekte führen zur Sandhoff-Krankheit (SD) und ihren Varianten.

• G_M2 activator protein.

Verschiedene Mutationen führen zu unterschiedlichen klinischen Phänotypen. TSD ist die häufigste Form der G_M2 gangliosides. Where there are abnormal beta chains both hexosaminidase A and B will be affected. With combined enzyme deficiency, there is more extensive extraneural involvement.

This article is about the latter group of patients, where there is a mutation of the HEXB gene leading to a deficiency of the beta subunit of Hex A and the subunits of Hex B leading to a spectrum of disorders including SD. Patients with these diseases tend to present with developmental delay and progressive neurodegenerative disorders.

Epidemiologie²

• Dies ist eine seltene Gruppe von Erkrankungen, die etwa 3,22 von einer Million nichtjüdischen Neugeborenen betrifft (im Vergleich zu einem von einer Million jüdischen Neugeborenen – ein Unterschied zu TSD, bei dem die Prävalenz in der aschkenasischen jüdischen Gemeinschaft erhöht ist).

• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

• In Argentinien und Portugal kam es zu Häufungen betroffener Kinder,³ Cyprus (the Maronite community has been highlighted as being at particular risk).¹² and the Lebanon. In the USA, those with an Italian ancestry have been found to be at higher risk of being a carrier for Sandhoff's disease (SD).⁴

• Diese Gruppe von Erkrankungen wird autosomal-rezessiv durch einzelne Gene vererbt; eine Verwandtenehe erhöht das Risiko.

Präsentation²⁵

Das Syndrom tritt meist im Säuglingsalter (typischerweise im Alter von etwa 6 Monaten) oder in der frühen Kindheit mit folgenden Anzeichen auf:

• Entwicklungsverzögerung and neuromuscular problems: schlaffes Baby, Dystonie, Ataxie, Muskelschwund, Myoklonien, Anfällen.

• Ophthalmological problems: cherry red spots seen at the macula, early Blindheit.

• Möglicherweise haben sie ein „puppenhaftes“ Gesicht.

• Extraneural involvement: frequent Atemwegsinfektionen, leichte Viszeromegalie, gelegentlich schaumige Histiozyten oder vakuolisierte Lymphozyten im peripheren Blut.

Es gibt juvenile und adulte Formen, die sich verzögert manifestieren (im Alter zwischen 2 und 10 Jahren bzw. im Erwachsenenalter),¹ slower progress and longer survival.⁶

Differentialdiagnose

• Andere Lipidspeicherkrankheiten wie die Tay-Sachs-Krankheit.

• Morbus Gaucher.

• Störung der motorischen Fähigkeiten.

• Die Mukopolysaccharidosen.

• Hurler-Syndrom.

• Friedreich-Ataxie.

• Niemann-Pick disease.

Untersuchungen

• Der Beta-Hex-Enzymtest kann in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Die Hexosaminidase-Aktivität kann in Serum, Leukozyten, Tränen und kultivierten Fibroblasten gemessen werden.

• Die DNA-Typisierung bestätigt die Diagnose.

• Die Periodic-Acid-Schiff-Färbung (PAS) systemischer Gewebe unterscheidet die Sandhoff-Krankheit von den anderen G_M2 gangliosidoses.

Behandlung

• Derzeit gibt es keine spezifische Behandlung für Patienten mit diesen Erkrankungen.

• Treatment is supportive (eg concentration on nutrition, hydration, airway support) and symptomatic (eg Antikonvulsiva where fitting, treatment of respiratory infections).

Komplikationen

Häufige Atemwegsinfektionen sind eine häufige Komplikation.

Prognose

In general terms, the earlier the presentation, the worse the prognosis. The prognosis for all forms of beta Hex deficiency is poor, with most sufferers dying in childhood. Neonates appear normal but increasing motor weakness is usually evident by about age 6 months. Loss of the swallowing reflex will make the child more vulnerable to aspiration and Brustinfektionen. Häufig tritt der Tod etwa im Alter von 4 Jahren ein.

Prävention

Genetische Beratung - prenatal diagnosis and carrier status can be determined where mutations are known.