Niemann-Pick disease

Synonyme: Dazu gehören Sphingomyelinspeicherkrankheit, Sphingomyelinase-Mangel

Die Niemann-Pick-Krankheit (NP-Krankheit) ist eine Gruppe genetischer Erkrankungen, die autosomal-rezessiv vererbt werden. Sie führt zur Anreicherung von Sphingolipiden in Zellen im ganzen Körper, insbesondere in 'retikuloendothelialen' Zellen (das mononukleäre Phagozytensystem). Die NP-Krankheit ist Teil einer Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, die als lysosomale Speicherkrankheiten klassifiziert werden¹ .Andere lysosomale Speicherkrankheiten sind Gaucher-Krankheit, Tay-Sachs-Krankheit und Beta-Hex-Defizienz (Sandhoff-Krankheit).

Klassifikation¹

Die Klassifikation basiert auf klinischen und pathologischen Merkmalen. Die NP-Erkrankung kann auch in solche mit Mangel an saurer Sphingomyelinase-Aktivität (Typen A und B) und solche mit fehlerhafter intrazellulärer Verarbeitung und Transport von LDL-Cholesterin (Typ C) eingeteilt werden.

Acid sphingomyelinase deficiency is a rare autosomal recessive inborn error of metabolism that leads to the accumulation of sphingomyelin in cells and tissues. Two distinct subtypes have been described on the basis of their phenotypes (NP types A and B - NPA and NPB). However it now seems that there is a disease spectrum related to the amount of enzyme activity, where some patients may be described as having A/B variant, falling in the middle of the spectrum and exhibiting neurological problems which may become more apparent over time. The enzyme deficiency for both NPA and NPB arises from mutations in a gene on chromosome 11.

Typ C der NP-Krankheit (NPC) ist eine sehr seltene genetische Erkrankung, die durch die neuronale Anreicherung von Glycosphingolipiden verursacht wird und strukturelle sowie funktionelle Schäden in Zellen und Geweben verursacht. Es gibt zwei Untertypen, NPC1 und NPC2, die phänotypisch ähnlich sind.

• NPA hat eine aschkenasische jüdische Präferenz, mit einer geschätzten Inzidenz von 1:40.000. Es ist in der Allgemeinbevölkerung äußerst selten mit einer geschätzten Inzidenz von etwa 1:10 Millionen.

• Eine Ansammlung von Sphingomyelin tritt in Leber, Milz, Lunge und Gehirn auf und führt zu schweren neurodegenerativen Erkrankungen im Säuglingsalter.

• Der Beginn tritt in der Regel in den ersten Lebensmonaten auf. Zu den Symptomen gehören fortschreitender Rückgang der frühen motorischen Fähigkeiten, Entwicklungsverzögerung, Hepatosplenomegalie, kirschrote Stelle auf der Makula, Fütterungsprobleme und verlängertes Gelbsucht.

• Es kommt zu einem fortschreitenden Verlust der frühen motorischen Fähigkeiten, gefolgt von einem meist sehr schnellen Rückgang, der zum Tod im Alter von 2 bis 5 Jahren führt.

• Bei NPA wird der Gehalt an saurer Sphingomyelinase in weißen Blutkörperchen gemessen, und die Diagnose wird in der Regel durch DNA-Sequenzierung bestätigt, um Mutationen zu identifizieren.

• Eine Ansammlung von Sphingomyelin tritt hauptsächlich in der Leber, Milz und Lunge auf.

• Die Inzidenz von NPB wird auf 1:250.000 in der Allgemeinbevölkerung geschätzt.

• NPB ist gekennzeichnet durch Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, interstitielle Lungenerkrankung und Dyslipidämie, wobei die meisten Patienten nur geringe oder keine neurologischen Beteiligungen aufweisen.

• Es tritt normalerweise mit Splenomegalie auf, die erstmals im Kindesalter festgestellt wird.

• Weitere Merkmale sind Hepatosplenomegalie, Knochen- und hämatologische Beteiligung, Gliedmaßen- und Gelenkschmerzen, Wachstumsverzögerung in der Jugend, Thrombozytopenie und Blutungen, respiratorische oder kardiovaskuläre Komplikationen sowie ein abnormaler Lipidspiegel, einschließlich erhöhter LDL-, VLDL- und Triglyzeride.

• Es können radiologische Merkmale einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten³.

• Fortschreitende neurologische Erkrankungen treten in weniger als 10 % der Fälle auf.

• NPB wird diagnostiziert, indem der Gehalt an saurer Sphingomyelinase in den weißen Blutkörperchen gemessen wird, und wird in der Regel durch DNA-Sequenzierung bestätigt, um Mutationen zu identifizieren.

Einige Patienten mit Säure-Sphingomyelinase-Mangel können als A/B-Variante beschrieben werden, die in der Mitte des Spektrums liegt und neurologische Probleme aufweist, die im Laufe der Zeit deutlicher werden können. Patienten mit A/B-Variante können Krankheitszeichen von NPA/NPB zeigen, die von schwer bis mäßig reichen, einschließlich neurologischer Schwierigkeiten, kognitiver Beeinträchtigung und Ataxie.

• NPC ist eine lysosomale Speicherkrankheit, bei der eine gestörte intrazelluläre Lipidtransport zu einer übermäßigen Ablagerung von Cholesterin und Glycosphingolipiden im Gehirn und anderen Geweben führt.

• Autosomal recessive inheritance. NPC1 and NPC2 are caused by different gene mutations. Approximately 95% are NPC1 (gene located on chromosome 18) and 5% are NPC2 (gene located on chromosome 14).

• Die Inzidenz wird auf 1:120.000 geschätzt. Allerdings könnte NPC häufiger sein als bisher angenommen, da das Bewusstsein und die Diagnosen in den letzten Jahren zugenommen haben. Besonders bei erwachsenen Beginn könnte NPC unterdiagnostiziert werden.

• Symptome und Schweregrad von NPC können stark variieren und hängen meist vom Alter des Patienten bei Beginn ab:

  • NPC1:

    • Neugeborene und Säuglinge: fetale Aszites, Leberschäden mit Gelbsucht, Hepatosplenomegalie, Hypotonie und verzögerte Entwicklungsschritte.

    • Kinder: vertikale supranukleäre Blickparese, progressive Ataxie, Dysarthrie, Dystonie, Anfälle, Kataplexie, Vergrößerung von Leber oder Milz und kognitive Beeinträchtigung.

    • Jugendliche und Erwachsene: Psychische Erkrankungen (Depression oder schizophrenieähnliche Erkrankung), Demenz und fortschreitende neurologische Verschlechterung. Vertikale supranukleäre Blickparese kann vorhanden sein.

  • NPC2: ausgedehnte Lungeninfiltration mit Schaumzellen, verzögerte psychomotorische Entwicklung und Atemversagen, mit Tod im frühen Kindesalter.

• NPC kann im Mutterleib mit Splenomegalie, Hepatomegalie, Aszites oder anderen Anomalien auftreten⁶.

• Diagnose⁷:

  • Plasmaproteine (z. B. Cholestane-3β,5α,6β-Triol, Lysosphingomyelin-Formen und Gallensäuremetabolite) scheinen schnelle, kostengünstige und effiziente Tests für die erste Untersuchung zu sein.

  • Die Spezifität der Biomarker wird derzeit noch untersucht, und es hat sich gezeigt, dass auch andere Zustände zu erhöhten Werten dieser Biomarker führen können.

  • Das Identifizieren von zwei Allelen mit krankheitsverursachenden Mutationen in NPC1 oder NPC2 bestätigt die Diagnose NPC. Die Sequenzierung der genomischen DNA ist einfacher, schneller und günstiger geworden. Allerdings hat die molekulargenetische Untersuchung auch ihre Grenzen, insbesondere bei unbekannten Mutationen und der Klassifizierung neuer Varianten.

  • Die pränatale Diagnose von NPC erfolgt derzeit durch Mutationsanalyse.

  • Der Filipintest wurde umfangreich eingesetzt und galt bis vor Kurzem als Goldstandard. Filipin ist ein fluoreszierendes Polyen-Antibiotikum, das
    bindet spezifisch an Cholesterin, nicht jedoch an esterifizierte Sterine. Der Test verwendet kultivierte Hautfibroblasten für Filipin-Färbung und Fluoreszenz
    In der Regel sterben Patienten mit NPC vorzeitig. Die Prognose variiert jedoch zwischen den Einzelnen. Die Prognose hängt vom Alter beim Auftreten neurologischer Anzeichen ab – Patienten mit frühem Beginn neigen zu einem schnelleren Fortschreiten..

• In der Regel sterben Patienten mit NPC vorzeitig. Die Prognose variiert jedoch zwischen den Einzelnen. Die Prognose hängt vom Alter bei Beginn der neurologischen Anzeichen ab – Patienten mit frühem Beginn neigen zu einem schnelleren Fortschreiten⁸.

• NPC verursacht in der Regel eine fortschreitende neurologische und psychische Verschlechterung. Das Alter beim Tod variiert zwischen der Kindheit und dem sechsten Lebensjahrzehnt⁹.

• Einige Fälle von NPC ohne neurologische Beteiligung wurden beschrieben¹⁰¹¹.

• Other lipid storage diseases, including Tay-Sachs-Krankheit.

• Erwachsene NPC können Demenz und psychische Erkrankungen nachahmen, was die Diagnose verzögert⁵.

• Es gibt keine spezifische Behandlung für NPA oder NPB.

• Es wurde gezeigt, dass Miglustat den neurologischen Rückgang bei Menschen mit NPC verlangsamt. Miglustat ist ein kleines Iminosugar, das einen frühen Schritt in der Glykosphingolipid-Synthese hemmt; es überquert die Blut-Hirn-Schranke und ist daher für die Anwendung bei neurologischen Erkrankungen geeignet¹².

• Eine Kombination aus lipidsenkenden Medikamenten (Statin, Cholestyramin und Nicotinsäure) hat sich als die wirksamste Behandlung von Lipidstörungen erwiesen¹³.

• Andere Behandlung ist symptomatisch und richtet sich nach den Symptomen – zum Beispiel (nach Ausschluss einer anderen zugrunde liegenden Ursache für die vorliegenden Symptome):

• Kataplexie – trizyklische Antidepressiva oder ZNS-Stimulanzien.

• Anfälle – Antikonvulsiva Medikamente.

• Dystonie und Tremor – Anticholinergika; Botulinumtoxin in ausgewählten Fällen.

• Schlaflosigkeit – Melatonin; Überweisung an einen Schlafspezialisten.

• Schluckstörung – Anpassung der Ernährung, Überwachung auf Aspirationrisiko, Gastrostomiesonde. Patienten mit NPC werden im Verlauf der Schluckstörung unterernährt.

• Speichelfluss - kleine Dosen orales Atropin oder Injektionen von Botulinumtoxin in die Parotis- und Submandibularglandeln.

• Gastrointestinale Probleme – symptomatisch behandeln – z.B. Abführmittel, Loperamid.

• Verhaltensprobleme – Multidisziplinäre Behandlung.

• Familien kann genetische Beratung angeboten werden.

• Pränatale Diagnostik ist in vielen Fällen möglich. Dies ist im Allgemeinen bei den Typen A und B genau, bei Typ C jedoch schwieriger.

• Trägertests sind in der Regel nur möglich, wenn eine betroffene Person in der Familie vorhanden ist, bei der die Genmutation identifiziert werden kann. Ausnahmen sind die bekannten Mutationen des NPA-Gens in bestimmten Gemeinschaften – z. B. aschkenasische Juden. Das Bewusstsein für NPA ist für diese Bevölkerungsgruppen relevant.