Aplastische Anämie

Was ist aplastische Anämie?¹

Die aplastische Anämie ist eine seltene und heterogene Erkrankung. Sie ist definiert als Panzytopenie mit hypozellulärem Knochenmark ohne abnormes Infiltrat oder Knochenmarkfibrose. Um eine aplastische Anämie zu diagnostizieren, müssen mindestens zwei der folgenden Punkte erfüllt sein:

• Hämoglobinkonzentration unter 100 g/L.

• Thrombozytenzahl unter 50 x^109/L.

• Neutrophilenzahl unter 1,5 x^109/L.

Wie häufig ist aplastische Anämie? (Epidemiologie)²

• Die Inzidenz liegt in Europa bei 2 bis 3 pro Million pro Jahr, in Ostasien jedoch höher.

• Es gibt eine biphasische Verteilung mit Spitzenwerten bei 10-25 Jahren und über 60 Jahren.

• Bestimmte Spezifitäten des Histokompatibilitätslocus, insbesondere HLA DR2, werden mit einer zugrunde liegenden Prädisposition für erworbene aplastische Anämie in Verbindung gebracht.

Ursachen der aplastischen Anämie (Ätiologie)¹

Die Mehrheit (70-80 %) der Fälle ist idiopathisch. Bei den übrigen Fällen handelt es sich hauptsächlich um vererbte Syndrome des Knochenmarkversagens. Zu den umweltbedingten Auslösern gehören Medikamente, Viren und Toxine.

• Angeboren oder vererbt - z. B. Fanconi-Anämie, Diamond-Blackfan-Syndrom: Angeborene aplastische Anämie ist sehr selten, die häufigste Form ist die Fanconi-Anämie (autosomal rezessiv vererbt).

• Erworben:
  

  • Idiopathisch.

  • Infektion: 5-10 % der schweren erworbenen Fälle geht eine seronegative Hepatitis voraus.³

  • Ebstein-Barr-Virus, HIV, Parvovirus und Mykobakterien.

  • Toxische Belastung: Strahlung, Chemikalien (z. B. Benzol).

  • Medikamente - z. B. Chloramphenicol, Sulfonamide, Gold, Penicillamin, Indometacin, Diclofenac, Naproxen, Piroxicam, Phenytoin, Carbamazepin, Carbimazol, Thiouracil, Dosulepin, Phenothiazine, Chlorpropamid, Chloroquin.

  • Transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Krankheit.

  • Schwangerschaft.

  • Sichelzellenanämie: aplastische Krise im Zusammenhang mit einer Parvovirusinfektion.

  • Es wurden genetische Faktoren ermittelt, die die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarks beeinflussen.³

Symptome der aplastischen Anämie (Darstellung)⁴

• Eine Familienanamnese von Zytopenien sollte den Verdacht auf eine Erbkrankheit wecken, auch wenn keine körperlichen Anomalien vorliegen.⁵ Bei Kindern und jungen Erwachsenen deuten Kleinwuchs, Milchkaffeeflecken und Skelettanomalien auf die Möglichkeit einer angeborenen Form der aplastischen Anämie hin.⁶

• Eine vorangegangene Gelbsucht, in der Regel 2-3 Monate zuvor, kann auf eine posthepatitische aplastische Anämie hinweisen.

• Die Anamnese sollte die Drogenexposition und den Beruf (Exposition gegenüber Chemikalien oder Pestiziden) umfassen.

• Eine aplastische Anämie kann plötzlich oder schleichend über Wochen bis Monate auftreten. Die klinischen Manifestationen sind proportional zu den Zytopenien im peripheren Blut und umfassen:
  

  • Patienten mit aplastischer Anämie zeigen am häufigsten Symptome einer Anämie (Blässe, Kopfschmerzen, Herzklopfen, Dyspnoe, Müdigkeit oder Knöchelödem) und einer Thrombozytopenie (Haut- oder Schleimhautblutungen, Sehstörungen aufgrund von Netzhautblutungen, petechiale Ausschläge).

  • Infektion - eine weniger häufige Form.

  • Es gibt keine Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie (wenn keine Infektion vorliegt).

Differentialdiagnose

• Hypersplenismus.

• Hypozelluläre Myelodysplasie, akute myeloische Leukämie.

• Hypozelluläre akute lymphoblastische Leukämie.

• Haarzell-Leukämie.

• Lymphom.

• Mykobakterielle Infektionen.

• Anorexia nervosa oder längeres Hungern.

• Myelom.

• Systemischer Lupus erythematosus.

Diagnose der aplastischen Anämie (Untersuchungen)⁴⁷

• FBC, Retikulozytenzahl, Blutbild.

• HbF-Schätzung bei Kindern.

• Knochenmarkaspirat und Trepanationsbiopsie, einschließlich Zytogenetik.

• Zytogenetische Untersuchung des peripheren Blutes zum Ausschluss der Fanconi-Anämie, wenn unter 35 Jahre alt.

• Die Durchflusszytometrie hat den Ham-Test zum Ausschluss von Klonen der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) weitgehend ersetzt (50 % der Patienten mit aplastischer Anämie haben kleine PNH-Klone).

• Der Ham-Test wurde für die Diagnose von PNH verwendet. Dabei werden rote Blutkörperchen mit einer milden Säure versetzt. Der Test ist bei PNH positiv (erhöhte Fragilität der Erythrozyten). Der Test wird heute wegen seiner geringen Sensitivität und Spezifität nur noch selten verwendet.

• Hämosiderin im Urin, wenn der Ham-Test positiv ist oder ein Mangel an Phosphatidylinositol-Glykan-verankerten Proteinen vorliegt.

• Vitamin B12 und Folsäure.

• LFTs.

• Virale Untersuchungen: Hepatitis A, B und C, Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus (CMV).

• Antinukleäre Antikörper und Anti-dsDNA.

• CXR: zum Ausschluss einer Infektion.

• Ultraschalluntersuchung des Abdomens: Eine vergrößerte Milz und/oder vergrößerte Lymphknoten lassen auf eine bösartige hämatologische Erkrankung als Ursache der Panzytopenie schließen. Bei jüngeren Patienten sind abnorme oder anatomisch verschobene Nieren Merkmale einer Fanconi-Anämie.

Assoziierte Krankheiten

Es besteht eine hohe Inzidenz von gleichzeitigem myelodysplastischem Syndrom und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie.

Klassifizierung der erworbenen aplastischen Anämie⁸

• Ein breites Spektrum an Krankheitsaktivität von sehr leicht bis schwer.

• Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei aplastischer Anämie korreliert besser mit dem Schweregrad der Zytopenien als mit der Zellzahl des Knochenmarks.

• Die erworbene aplastische Anämie wird anhand des Ausmaßes der Panzytopenie des peripheren Blutes als nicht schwer, schwer oder sehr schwer eingestuft:
  

  • Nicht schwerwiegend:
    

    • Hypozelluläres Knochenmark, aber die Zytopenien erfüllen nicht die Kriterien für eine schwere Erkrankung.

  • Schwerwiegend:
    

    • Bone marrow cellularity <25%, or 25-50% with <30% residual haemopoietic cells.

    • Zwei von drei der folgenden Punkte:
      

      • Neutrophils <0.5 x 10⁹/L

      • Platelets <20 x 10⁹/L

      • Reticulocytes <20 x 10⁹/L

  • Sehr streng:
    

    • As for severe but neutrophils <0.2 x 10⁹/L.

Management der aplastischen Anämie ⁴⁹

Der Verlauf der nicht-schweren aplastischen Anämie ist unterschiedlich. Die meisten Fälle haben einen relativ indolenten und milden Verlauf, der keine Behandlung erfordert. In einer Studie wurde jedoch bei 18,8 % der Patienten mit nicht-schwerer Erkrankung ein schwerer Krankheitsverlauf festgestellt.¹⁰

Die Behandlung sollte sich nach dem Grad der Zytopenie richten, nicht nach der Zellzahl des Knochenmarks. Bei Patienten mit asymptomatischen Zytopenien ist wahrscheinlich keine Behandlung erforderlich.

• Beseitigung der zugrundeliegenden Ursache - z. B. medikamenteninduzierte aplastische Anämie.

• Indikationen für die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT):
  

  • HLA-identischer Geschwisterspender: schwere aplastische Anämie bei jungen und erwachsenen Patienten, die einen passenden Geschwisterspender haben.

  • Unverwandter Spender: schwere aplastische Anämie nach Nichtansprechen auf eine immunsuppressive Therapie.

  • Ein alternativer Spender aus Nabelschnurblut, ein haploidentischer Familienspender oder ein 9/10-gleicher nicht verwandter Spender kann neben anderen Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden, wenn eine immunsuppressive Therapie nicht anspricht und kein passender Geschwisterspender und kein passender nicht verwandter Spender zur Verfügung steht.

  • Syngener Spender (eineiiger Zwilling): In der seltenen Situation, dass ein syngener Spender zur Verfügung steht, sollte die HSZT bei allen Patienten unabhängig vom Alter in Betracht gezogen werden.

• Eine immunsuppressive Therapie wird als Erstlinientherapie empfohlen für:
  

  • Nicht-schwere aplastische Anämie, die eine Behandlung erfordert.

  • Patienten mit schwerer oder sehr schwerer aplastischer Anämie, für die kein passender Geschwisterspender zur Verfügung steht; und

  • Patienten mit schwerer oder sehr schwerer aplastischer Anämie im Alter von über 35-50 Jahren.

  
  Die immunsuppressive Therapie der ersten Wahl ist Antithymozytenglobulin (ATG) vom Pferd in Kombination mit Ciclosporin. Andere Wirkstoffe wie Alemtuzumab werden ebenfalls eingesetzt.

Unterstützende Pflege⁴¹¹

• Bluttransfusionen sollten gegeben werden, um die Lebensqualität zu verbessern. Der Schwellenwert für die Hämoglobinkonzentration sollte je nach Komorbiditäten individuell festgelegt werden. Um das Risiko einer Alloimmunisierung zu verringern, sollte phänotypisch (Rh und Kell) abgestimmtes Blut verwendet werden.

• Prophylaktische Thrombozytentransfusionen sollten Patienten mit stabiler aplastischer Anämie, die aktiv behandelt werden, verabreicht werden. Als Schwellenwert für die Thrombozytenzahl vor der Transfusion sollte ein Wert von 10 x^109/L angesetzt werden. Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Blutungen, wie z. B. Fieber oder Sepsis, wird ein höherer Schwellenwert für prophylaktische Transfusionen von 20 x^109/L empfohlen. Routinemäßige prophylaktische Thrombozytentransfusionen werden für Patienten mit stabiler aplastischer Anämie, die nicht aktiv behandelt werden, nicht empfohlen.

• Vor der Verabreichung von ATG sollte für die Dauer des ATG-Kurses ein täglicher Schwellenwert für die Thrombozytenzahl (vor der Transfusion) von 20 x^109/L angesetzt werden.

• Alle Patienten, die sich einer immunsuppressiven Therapie (ATG oder Alemtuzumab) unterziehen, sowie Patienten, die sich einer HSZT unterziehen, sollten bestrahlte Blutprodukte erhalten.

• Ob eine Eisenchelationstherapie erforderlich ist, sollte im Einzelfall entschieden werden. Bei Patienten mit Eisenüberladung nach erfolgreicher HSCT sollte eine Venenentfernung durchgeführt werden.

• Patienten mit aplastischer Anämie, die schwer neutropenisch sind, sollten prophylaktische Antibiotika und eine antimykotische Therapie gemäß den örtlichen Richtlinien erhalten.

• Patienten mit aplastischer Anämie, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, sollten auch prophylaktische antivirale Mittel erhalten, obwohl eine Routineprophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii nicht erforderlich ist.

Komplikationen der aplastischen Anämie¹²

• Zu den Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei aplastischer Anämie gehören Infektionen und Blutungen.

• Komplikationen der Knochenmarktransplantation - z. B. Graft-versus-Host-Krankheit, Transplantatversagen.

• Komplikationen der immunsuppressiven Therapie.

• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom können bei Patienten mit aplastischer Anämie auftreten.

Prognose¹²

Das Überleben bei aplastischer Anämie hängt weitgehend vom Alter, dem Schweregrad der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Ersttherapie ab. Diejenigen, die sich nach dem Absetzen von Medikamenten oder der Behandlung der Grunderkrankung erholen, haben einen stabilen klinischen Verlauf, ebenso wie diejenigen mit selbstbegrenzten Prozessen.

• Eine nicht-schwere aplastische Anämie ist selten lebensbedrohlich, und in den meisten Fällen ist keine Therapie erforderlich.

• Durch Verbesserungen bei der Knochenmarktransplantation und der Immunsuppression ist die Zahl der Langzeitüberlebenden von Patienten mit aplastischer Anämie gestiegen.

• Die Fünfjahresüberlebensrate liegt bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation von einem geeigneten Spender unterziehen, bei über 75 %. Die Mehrheit der unbehandelten Patienten stirbt innerhalb eines Jahres an krankheitsbedingten Komplikationen (z. B. Blutungen, Infektionen oder Umwandlung in lymphoproliferative Störungen).

Vorbeugung der aplastischen Anämie

Wenn ein Arzneimittel als Auslöser identifiziert werden kann, sollte dem Patienten geraten werden, das Arzneimittel nie wieder einzunehmen. Wenn ein Medikament mit der Entwicklung einer aplastischen Anämie in Verbindung gebracht wird, sollte dies über das Gelbe-Karte-System gemeldet werden. Eine elektronische Version ist auch online verfügbar (siehe unten).