Kryoglobulinämie

Cryoglobuline sind Immunkomplexe, die bei Temperaturen unter 37°C ausfallen und sich auf dem vaskulären Endothel ablagern, was zu Vaskulitis in Organen wie Haut, Nieren, peripheren Nerven und Speicheldrüsen führt. Cryoglobuline verursachen Organschäden durch zwei Hauptwege – vaskuläres Trübung (Hyperviskositätssyndrom, hauptsächlich bei Typ-I-Cryoglobulinämie) und immunvermittelte Mechanismen (vor allem Vaskulitis bei gemischter Cryoglobulinämie).¹Die Erscheinungsformen variieren je nach Typ und Ausmaß, aber die klassische Trias (Meltzers Trias) sind Purpura, Schwäche und Arthralgien.

Klassifikation

Die Klassifikation nach Brouet lautet:²

• Typ I oder einfache Kryoglobulinämie: verursacht durch monoklonale Antikörper – meist IgM.

• Typ II und Typ III Kryoglobulinämie: bezeichnet als gemischte Kryoglobulinämie (MC). Sie machen 75 % der Kryoglobulinämien aus. Sie enthalten den Rheumafaktor (RF), der meist IgM ist. Der RF ist monoklonal bei Typ II und polyklonal bei Typ III Kryoglobulinämie.

• Typ II macht 50-60 % der Kryoglobulinämien aus, und Typ III macht etwa 40-50 % der Kryoglobulinämien aus.

• MC tritt bei etwa 1 von 100.000 Menschen auf.³

• Es ist in Südeuropa häufiger und tritt in der Regel zwischen etwa 40 und 60 Jahren auf, mit einer weiblichen Überlegenheit im Verhältnis 3:1.

• Since the identification of Hepatitis-C-Virus (HCV), es wurde als Ursache für mehr als 90 % der MC anerkannt.⁴

Typ I Kryoglobulinämie tritt auf mit:

• Akrozyanose

• Retinale Blutung

• Schweres Raynaud-Phänomen

• Arterielle Thrombose

Typen II und III Kryoglobulinämie verursachen:

• Arthralgien und Arthritis in den proximalen Interphalangealgelenken (PIP), Metakarpophalangealgelenken (MCP), Knien und Sprunggelenken.

• Immune-Komplex-Glomerulonephritis.

• Vaskuläre purpuraartige Läsionen.

• Die dermatologischen Erscheinungen können von einfachen tastbaren purpura bis hin zu komplexen konfluierenden Läsionen reichen, einschließlich Hautulzerationen.

Die präsentierten Merkmale erscheinen in der folgenden Liste in absteigender Häufigkeit:

• Hautsymptome wie Purpura, distale Nekrose, Kälteurtikaria und Ulzerationen.

• Gelenkerkrankung.

• Nierenerkrankung.

• Raynaud-Phänomen.

• Neurologische Symptome, einschließlich Parästhesien und peripherer Neuropathie.

• Bauchschmerzen.

• Sicca.

• Akrozyanose.

• Blutung.

• Arterielle Thrombose.

• Gesichtsschwellung.

• Kryoglobulinämie ist mit vielen Krankheiten verbunden, die grob in Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Malignome eingeteilt werden können; die häufigste Ursache ist eine Infektion mit HCV.⁵

• Mehr als 90 % der Fälle von Kryoglobulinämie haben eine bekannte zugrunde liegende Ursache.

• MC ist die häufigste dermatologische extrahepatische Manifestation der Hepatitis C.⁴

• MC wurde als negativer Prognosefaktor für die virologische Reaktion auf eine Hepatitis-C-Infektion gezeigt.⁶

• Hepatitis E infection scheint ebenfalls stark mit MC verbunden zu sein.⁷

• Antiphospholipid-Syndrom

• Chronische lymphatische Leukämie

• Leberzirrhose

• Glomerulonephritis

• Goodpasture-Syndrom

• Hämolytisch-urämisches Syndrom

• Hepatitis A, Hepatitis B oder Hepatitis C

• Nicht-Hodgkin-Lymphom

• Multiples Myelom

• Polyarteriitis nodosa

• Sarkoidose

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Makroglobulinämie nach Waldenström

• Der Test auf Kryoglobuline ist aufgrund fehlender Referenzwerte, Standards und der Sorgfalt bei der Einhaltung der Temperaturbedingungen bei der Testdurchführung kompliziert.

• Die Blutprobe des Patienten sollte zunächst bei 37°C aufbewahrt werden, um eine vorzeitige Fällung der Kryoglobuline zu vermeiden. Nach einer warmen Zentrifugation oder warmen Zellfällung wird bei 4°C das klare Serum auf die Bildung eines Kryo-Prezipitats untersucht. Das Kryo-Prezipitat wird anschließend in kaltem Puffer gewaschen, und das resultierende Präzipitat wird auf 37°C erwärmt und einer weiteren Analyse mittels Immunodiffusion und Immunfixation unterzogen.⁸

• Niedrige C4-Werte.

• RF: ist bei den Typen II und III positiv.

• Leukocytoklastische Vaskulitis erkannt durch Hautbiopsie aktueller vaskulitischer Läsionen.

• Blutbild: Leukzytose kann bei Infektion oder Leukämie auftreten. Es kann Anämie vorhanden sein.

• Die Urinuntersuchung kann Hinweise auf Nierenerkrankungen liefern.

• U&Es: bei Nierenerkrankungen.

• LFTs: Bei Verdacht auf Hepatitis die Serologie überprüfen.

• Antinukleäre Antikörper: bei Verdacht auf systemischen Lupus erythematodes (SLE).

• Der BSG-Wert wird bei Rouleaux-Formationen erhöht sein.

• Elektrophorese von Serum und Urin bei Verdacht auf eine zugrunde liegende Gammopathie.

• 90 % der Patienten mit MC werden Anti-Hepatitis-C-Antikörper aufweisen.

• Das gemischte Kryoglobulinämische Syndrom (MCS) wird diagnostiziert, wenn ein Patient typische Organbeteiligung (hauptsächlich Haut, Niere oder peripheres Nervensystem) und zirkulierende Kryoglobuline aufweist.⁵

Weitere Tests – falls andere Krankheiten vermutet werden.

Die Behandlung konzentriert sich in der Regel auf die Ursache der assoziierten Erkrankung und nicht nur auf die symptomatische Linderung. Das Management umfasst oft den Umgang mit sehr unterschiedlichen klinischen Mustern, Aktivitätsgraden und Schweregraden, mit dem Ziel, irreversible Organschäden zu verhindern, Schmerzen zu lindern und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern.⁹

Allgemeine Ratschläge

Patienten sollten kalte Umgebungen meiden.

Pharmakologisch

• Das Ziel ist es, die Ablagerung von Kryoglobulin und die daraus resultierende Entzündung zu begrenzen.

• Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs) können bei Arthralgie und Müdigkeit hilfreich sein.

• Immunsuppressive Mittel wie Kortikosteroide und/oder Cyclophosphamid oder Azathioprin können eingesetzt werden, wenn Hinweise auf Organbeteiligung vorliegen, wie Vaskulitis, Nierenerkrankungen, fortschreitende neurologische Symptome oder schwere Hauterkrankungen.

• Es besteht jedoch die Sorge, dass immunsuppressive Therapien mit Glukokortikoiden und Zytostatika mögliche negative Auswirkungen auf eine zugrunde liegende chronische Virusinfektion haben könnten.¹⁰

• Studien deuten darauf hin, dass sowohl kombinierte oder sequenzielle antivirale Therapien als auch zielgerichtete biologische Behandlungen möglicherweise wirksamer sind als Monotherapie.⁵

• MC aufgrund von HCV (HCV-MC) wird häufig mit Standard-Anti-HCV-Therapie plus Ribavirin behandelt.

• Immunsuppressive Mittel werden in der Regel für HCV-MC-Patienten mit schweren Krankheitsmanifestationen reserviert, wie membranoproliferative Glomerulonephritis, schwere Neuropathie und lebensbedrohliche Komplikationen.¹⁰

• Schwere Erkrankungen können eine immunsuppressive Behandlung oder Plasmaaustausch erfordern.⁹

• Rituximab (monoklonaler Antikörper gegen CD20-exprimierende B-Zellen) wurde bei refraktärem MCS mit oder ohne multisystemische Beteiligung eingesetzt.¹¹

• Der Verlauf ist sehr unterschiedlich, und die Prognose wird sowohl durch cryoglobulinbedingte Schäden an lebenswichtigen Organen als auch durch Begleiterkrankungen im Zusammenhang mit den zugrunde liegenden Krankheiten beeinflusst.⁵

• Die Sterblichkeit ist bei systemischer Beteiligung höher, insbesondere bei pulmonischer Blutung, gastrointestinaler Ischämie oder Beteiligung des Herzens oder des zentralen Nervensystems.¹²

• Bei HCV-positiven Patienten gehören schlechte prognostische Faktoren zu Beginn die Anwesenheit von schwerer Leberfibrose sowie Beteiligung des Zentralnervensystems, der Nieren und des Herzens.¹³