Rhabdomyosarkom

Was ist ein Rhabdomyosarkom?¹

Rhabdomyosarkom (RMS) ist das häufigste Weichteilsarkom bei Kindern und stellt eine hochgradige Neoplasie von skelettmyoblastenähnlichen Zellen dar. Es gibt 2 Hauptuntertypen:

• Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS).

• Embryonales Rhabdomyosarkom (ERMS).

Beide Subtypen stellen erhebliche klinische Herausforderungen dar, da eine Heilung erfordert, den Primärtumor (der an einer Vielzahl anatomischer Stellen auftreten kann) durch chirurgische Resektion und/oder ionisierende Strahlung zu kontrollieren und die systemische metastatische Erkrankung durch intensive Chemotherapie zu beseitigen.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkennt auch zwei seltenere RMS-Subtypen an:

• Pleomorphes RMS ist eine morphologische Variante des RMS, die typischerweise bei Erwachsenen auftritt.

• Bei Kindern wird eine spindelzellige/sklerosierende RMS-Variante beobachtet. Tumoren, die im Kopf-/Halsbereich auftreten, scheinen eher spezifische somatische Mutationen zu tragen und haben eine schlechtere Prognose.

Andere Arten von Sarkomen sind Liposarkome, Fibrosarkome und Mesenchymome.

Rhabdomyosarkome können überall im Körper auftreten, treten jedoch häufiger in der Nähe von Muskelstrukturen auf - z. B. um die Eingeweide, um die Augenmuskeln und im Herzmuskel bei tuberöser Sklerose.² The most common locations of rhabdomyosarcomas are:

• Kopf und Nacken (35-40%).

• Blase (20%).

• Muskeln, Gliedmaßen, Brust- und Bauchwand (15-20%).

• Andere Seiten - z.B. Testseiten.

Rhabdomyosarkome sind hochgradig bösartig und wachsen schnell. Sie sind jedoch potenziell heilbar.

• Rhabdomyosarkome sind selten, aber sie sind das häufigste Weichteilsarkom bei Kindern.³

• Rhabdomyosarkome werden bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert, mit einer jährlichen Inzidenz von 4,3 Fällen pro eine Million Menschen unter 20 Jahren.⁴

• Rhabdomyosarkome können in jedem Alter auftreten, aber etwa 87% der Patienten sind jünger als 15 Jahre. Rhabdomyosarkome betreffen selten Erwachsene.⁵

Rhabdomyosarkome entstehen aus Rhabdomyoblasten - einer primitiven Muskelzelle. Es gibt vier Typen:⁶

• Embryonales Rhabdomyosarkom - the cells have a similar appearance to embryo cells aged 6-8 weeks. This is the most common type and has a predilection for the head, neck and the genitourinary tract. Sarkom botryoides is a variant of the embryonal type and presents as a grape-like lesion, particularly in the vagina or bladder.

• Alveoläres Rhabdomyosarkom - the cells have a similar appearance to embryo cells aged 10-12 weeks. This tends to affect older children and teenagers and has a more aggressive nature. It is associated with muscles of the trunk and limbs.

• Pleomorphes Rhabdomyosarkom - this entity is more common in adults and has a tendency to affect muscles of the extremities.

• Spindelzell-/sklerosierendes RMS - seen in children.

• Die meisten Fälle sind sporadischer Natur.

• Genetische Risikofaktoren: Bestimmte genetische Störungen entwickeln RMS häufiger, darunter das Li-Fraumeni-Syndrom, Neurofibromatose Typ I, Costello-Syndrom, Noonan-Syndrom, Beckwith-Wiedemann-Syndrom und DICER1-Syndrom. Es wird jedoch angenommen, dass nur etwa 5% der RMS-Patienten ko-morbide Keimbahn-Anfälligkeitssyndrome haben.

• Umweltfaktoren, die das Risiko für Rhabdomyosarkom erhöhen können, umfassen:

  • Elterlicher Konsum von Marihuana und Kokain.

  • Intrauterine Exposition gegenüber Röntgenstrahlen.⁸

  • Vaginale Blutungen während der Schwangerschaft.

  • Frühgeburt.

RMS kann in nahezu jedem anatomischen Bereich auftreten. Die häufigsten Stellen hängen vom histologischen Subtyp ab:

• ERMS tritt am häufigsten im Kopf- und Halsbereich auf, einschließlich der Augenhöhle, oder an urogenitalen Stellen.

• ARMS tritt typischerweise an den Extremitäten auf, wobei ein kleinerer Teil im Kopf- und/oder Nackenbereich oder am Rumpf entsteht.

Radiologische oder klinische Hinweise auf eine Fernmetastasierung liegen bei etwa 20 % der Kinder bei der Diagnose vor. Metastasen entstehen sowohl auf lymphatischem als auch auf hämatogenem Weg, und die Ausbreitung auf Lunge, Knochen und Knochenmark ist relativ häufig.

Anzeichen und Symptome sind typischerweise mit Weichteilmassen verbunden und werden oft als schmerzlose Massen beschrieben, die in den Extremitäten oder im Kopf- und/oder Halsbereich gefunden werden.

Sie können auch mit Anzeichen und Symptomen aufgrund von Masseeffekten auf benachbarte Organe oder neurovaskuläre Gewebe verbunden sein oder mit einer sichtbaren Masse, die aus einer Öffnung herausragt, z. B. eine „traubenartige“ Masse bei botryoidem RMS der Vagina, assoziiert sein.

Primäre Orbitalläsionen präsentieren sich typischerweise als einseitige, raumfordernde Läsion mit Proptose.

Weitere Merkmale hängen vom betroffenen Körperbereich ab. Beispiele sind:

• Nase - nasale Verstopfung und Ausfluss.

• Abdomen - Schmerzen und Veränderung der Stuhlgewohnheiten.

• Blase - Hämaturie.

Die Diagnose von RMS erfordert die direkte Analyse von Tumorgewebe aus entweder einer Inzisions- oder Exzisionsbiopsie oder einer Kernnadelbiopsie und wird einer Reihe von histologischen und molekularpathologischen Studien unterzogen. Die Diagnose von RMS basierte traditionell auf der Erkennung der Merkmale von skelettmyoblastenähnlichen Tumorzellen mittels Licht- und in einigen Fällen Elektronenmikroskopie sowie der Verwendung von immunhistochemischen (IHC) Färbungen für Skelettmuskelproteine.¹

Die Bewertung umfasst typischerweise Folgendes:⁹

• Röntgenaufnahme des Brustkorbs.

• Computertomographie (CT) des Brustkorbs.

• CT-Scan des Abdomens und Beckens (für primäre Tumoren der unteren Extremitäten oder des Urogenitaltrakts).

• Magnetresonanztomographie (MRT) der Schädelbasis und des Gehirns (bei parameningealen Primärtumoren) und der Primärstelle anderer nicht-parameningealer Primärtumoren, falls zutreffend.

• Bewertung der regionalen Lymphknoten: Querschnittsbildgebung (CT- oder MRT-Scan) der regionalen Lymphknoten; vergrößerte Lymphknoten sollten, wenn möglich, biopsiert werden. Die Sentinel-Lymphknotenbiopsie ist genauer als die zufällige Lymphknotenentnahme.

• Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit Fluor F 18-Fludeoxyglucose-Scans kann Bereiche möglicher metastatischer Erkrankungen identifizieren, die von anderen Bildgebungsverfahren nicht erkannt werden.

• Bilaterale Knochenmarkaspirate und Biopsien für ausgewählte Patienten.

• Knochenszintigraphie für ausgewählte Patienten.

Nicht abklingende Knoten bei Kindern sollten von einem Zentrum untersucht werden, das von der United Kingdom Children's Cancer Study Group anerkannt ist, da sie über bessere Fachkenntnisse in diesen seltenen Tumoren verfügen.

Weichteilsarkom-Ausschuss der Children's Oncology Group: System zur Stadieneinteilung vor der Behandlung:⁹

• Stadium 1: günstige Stellen; jede Tumorgröße; N0 oder N1 oder NX; keine Fernmetastasen.

• Stadium 2: ungünstige Stellen; Tumor kleiner oder gleich 5 cm im größten Durchmesser; N0 oder NX; keine Fernmetastasen.

• Stufe 3: Ungünstige Standorte;

  • Tumor kleiner oder gleich 5 cm im größten Durchmesser; N1; keine Fernmetastasen.

  • Tumor mehr als 5 cm im größten Durchmesser; N0 oder N1 oder NX, keine Fernmetastasen.

• Stadium 4: beliebiger Ort; beliebige Tumorgröße; N0 oder N1 oder NX; Fernmetastasen vorhanden. Das Vorhandensein positiver Zytologie in Pleuraerguss, Aszites oder Liquor und das Vorhandensein von pleuralen oder peritonealen Implantaten gelten als Nachweis für Metastasen.

Günstige Stelle: Orbit; Kopf und Hals (ohne parameningeal); Urogenitaltrakt (nicht Blase/nicht Prostata). Eine ungünstige Stelle ist jede andere Stelle als eine günstige Stelle.

• N0: Regionale Lymphknoten klinisch nicht betroffen.

• N1: Regionale Lymphknoten klinisch betroffen, definiert als mehr als 1 cm im kurzen Achsendurchmesser gemessen auf CT oder MRT.

• NX: Klinischer Status der regionalen Lymphknoten unbekannt (insbesondere Stellen, die eine Bewertung der Lymphknoten ausschließen).

Die Beseitigung des primären Tumors, die oft durch eine Kombination aus Chirurgie und/oder externer Strahlenbehandlung erreicht wird.

Das Ergebnis wird durch den Einsatz multimodaler Therapie optimiert. Alle Patienten benötigen eine Chemotherapie und mindestens 85% profitieren auch von einer Strahlentherapie, mit einem günstigen Ergebnis selbst für Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung.

Operation

Dies wird für alle Läsionen empfohlen, sofern es machbar ist, und so viel wie möglich des Tumors sollte entfernt werden. Allerdings ist die Operation oft nicht vollständig erfolgreich bei der Entfernung des Tumors, da er oft tief in das umgebende Gewebe eingebettet ist. Wenn das Rhabdomyosarkom in einer Extremität liegt, kann eine Amputation angemessen sein. Eine Operation kann auch erforderlich sein, um eine Gewebebiopsie zu erhalten.

Chemotherapie

Die aktivsten Chemotherapie-Wirkstoffe gegen Rhabdomyosarkomzellen sind Vincristin, Cyclophosphamid, Actinomycin D, Doxorubicin, Isophosphamid und Etoposid⁶ .

Strahlentherapie

Dies wird postoperativ verabreicht und gelegentlich präoperativ, um die Tumorgröße zu verkleinern, und häufig bei Tumoren im Kopf-, Hals- und Beckenbereich.

• Die Gesamtheilungsraten übersteigen 70%, wobei über 90% der Patienten mit niedrigem Risiko, 70% der Patienten mit mittlerem Risiko und weniger als 30% der Patienten mit hohem Risiko eine langfristige Überlebensrate aufweisen.¹⁰

• Zu den Hochrisikopersonen mit Rhabdomyosarkom gehören alle, die im Erwachsenenalter diagnostiziert wurden, diejenigen, die im Kindesalter mit fusion-positiven Tumoren diagnostiziert wurden (einschließlich metastatischer und nicht-metastatischer Tumoren), und diejenigen, die im Kindesalter mit metastatischer Erkrankung diagnostiziert wurden.⁴

• Der embryonale Typ ist am besten behandelbar und hat die günstigste Prognose.

• Der ARMS-Subtyp ist durch PAX3–FOXO1- und PAX7–FOXO1-Proteinfusionen gekennzeichnet:¹⁰

  • Es wurde festgestellt, dass der Fusionsstatus der wichtigste prognostische Faktor für lokalisierte und metastasierte Erkrankungen ist. Die 5-Jahres-Ereignis-freie Überlebensrate beträgt:

    • 52% für Fusions-positive, lokalisierte Erkrankung.

    • 6% für Fusions-positive, metastatische Erkrankung.

    • 78% für fusionsnegative, lokalisierte Erkrankung.

    • 46% für fusionsnegatives metastasiertes Leiden.

  • Die höheren 5-Jahres-EFS-Raten für fusion-negative aRMS deuten darauf hin, dass diese Gruppe möglicherweise unnötigerweise Therapien für Hochrisikoerkrankungen erhält, da diese Ergebnisse denen von eRMS-Fällen ähneln, die mit Therapien für mittleres Risiko behandelt wurden.

• Der Ort des Tumors beeinflusst ebenfalls die Prognose, wobei orbitale und genitourinäre Rhabdomyosarkome die günstigste Prognose haben.

• Rezidivierendes RMS hat eine sehr schlechte Prognose.