Von-Gierke-Glykogen-Speicher-Krankheit

Synonyme: von-Gierke-Syndrom, Glykogenspeicherkrankheit Typ I

Was ist die von-Gierke-Krankheit?¹

Die von Gierke-Krankheit (von Gierke 1929 beschrieben) stellt die größte Gruppe der Glykogenspeicherkrankheiten (GSD) dar.

Die Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia (auch bekannt als von-Gierke-Krankheit) ist eine angeborene Störung des Kohlenhydratstoffwechsels, die durch Varianten im Glukose-6-Phosphatase-Gen verursacht wird und für 80 % der Fälle der Glykogenspeicherkrankheit Typ I verantwortlich ist.

Ursache der von-Gierke-Krankheit¹

Glukose-6-Phosphatase (G6Pase) wird selektiv in Leber, Niere und Dünndarm exprimiert, wo sie Glukose-6-Phosphat (G6P) in freie Glukose umwandelt, den letzten gemeinsamen Schritt der Glukoneogenese und Glykogenolyse. Glukose-6-Phosphat kann nicht in freie Glukose umgewandelt werden, sondern wird zu Milchsäure metabolisiert oder in Glykogen eingebaut. Große Mengen an Glykogen werden gebildet und in Hepatozyten, Nieren- und Darmschleimhautzellen gespeichert. Die Leber und die Nieren werden vergrößert.

Der Verlust der G6Pase-Funktion beeinträchtigt die Kohlenhydrat-Homöostase während des Kurzzeitfastens und birgt die Gefahr schwerer, lebensbedrohlicher Hypoglykämien.

Anomalien der Lipide können zur Bildung von Xanthomen führen. Die Harnsäure ist häufig erhöht und kann zu klinischer Gicht führen. Galaktose, Fruktose und Glycerin werden zu Laktat umgewandelt. Die erhöhten Laktatwerte im Blut verursachen eine metabolische Azidose.

Klassifizierung der von-Gierke-Krankheit

Die GSD vom Typ I wurde in Untergruppen unterteilt:

• Glukose-6-Phosphatase-Mangel ist die Ursache für Typ Ia und sollte nicht mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel verwechselt werden.

• Beim Typ Ib liegt ein spezifischer Translocase-Mangel vor. Personen mit Typ Ib haben auch eine veränderte Neutrophilenfunktion, die sie für grampositive bakterielle Infektionen prädisponiert.

• Es wurden zwei weitere Translocase-Mängel beschrieben, die zu den Typen Ic und Id führen.

Für praktische Zwecke werden zwei Hauptformen unterschieden. Beim Typ Ia ist die Glukose-6-Phosphatase in der Leber mangelhaft, beim Typ Ib ist die Aktivität normal. Die Anomalie wurde für Typ Ia auf dem Genlocus 17q21 und für Typ Ib auf 11q23 lokalisiert. Typ Ic wurde auf 11q23-q24.2 und Typ Id auf 11q23-q24 kartiert.²

Epidemiologie der von-Gierke-Krankheit^{1 3}

• Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt.

• Die Prävalenz ist unbekannt. Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 1/100.000 Geburten.

• Der GSD-Typ Ia ist der häufigere Typ und macht etwa 80 % der GSD-Patienten vom Typ I aus.

Darstellung der von-Gierke-Krankheit¹

Klinische Symptome treten typischerweise im mittleren Alter von 6 Monaten auf (Spanne 1 Tag bis 12 Jahre).

• Kurz nach der Geburt verursachen Hypoglykämie und Laktatazidose häufig Krämpfe.

• Eine mittelschwere Hypoglykämie kann Reizbarkeit, Blässe, Zyanose, Hypotonie, Zittern, Bewusstlosigkeit und Atemstillstand verursachen.

• Manche Kinder haben Durchfall aufgrund einer Pseudokolitis.

• Das charakteristische runde "Puppengesicht" entsteht durch die Ablagerung von Fett.

• In den ersten Lebenswochen ist die Leber normal groß, aber sie vergrößert sich, manchmal so stark, dass sie den Bauch stark aufbläht.

• Das Wachstum ist verzögert und die Körpergröße liegt in der Regel unter der dritten Perzentile. Die Pubertät ist verzögert, aber die geistige Entwicklung ist normal.

• Es können sich Mundgeschwüre entwickeln.

• Haut und Schleimhäute können eruptive Xanthome oder Gichttophi an den Streckseiten der Extremitäten aufweisen. Es kann sich eine Harnsäure-Arthropathie entwickeln.

• Eine veränderte Thrombozytenfunktion kann Blutungen, insbesondere Epistaxis, verursachen, was zu einer Eisenmangelanämie führen kann.

• Der GSD Typ Ib hat die gleiche Schwere der Hypoglykämie wie der GSD Typ Ia, jedoch mit einer damit einhergehenden Störung des Immunsystems. Infektionen verursachen beim GSD Typ Ib eine hohe Sterblichkeit.⁴

Nachforschungen

• Blutzucker und pH-Wert sind in der Regel niedrig, Laktat, Harnsäure, Triglyceride und Cholesterin sind erhöht.

• Nierenfunktionstests: Kreatinin und Harnstoff können bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein.

• Blutbild: Anämie; Patienten mit GSD Typ Ib können aufgrund häufiger bakterieller Infektionen eine Neutropenie aufweisen.

• Eine Laktatazidose kann einfach durch eine hohe Anionenlücke bei der Messung der Elektrolyte angezeigt werden.

• Ältere Patienten können Anämie, Neutropenie und Proteinurie oder zumindest Mikroalbuminurie aufweisen.

Spezielle Tests

• Die Größe von Leber und Nieren sollte mit Hilfe von Ultraschall beurteilt und überwacht werden, um mögliche Leberadenome und Nephrokalzinose zu erkennen.

• Glucagon führt nicht zu einem Anstieg des Glukosespiegels, aber es erhöht den Milchsäurespiegel.

• Galaktose und Fruktose zum Einnehmen führen nicht zu einem Anstieg des Glukosespiegels, aber der Milchsäuregehalt im Plasma steigt an.

• Beim Glukosetoleranztest wird der Milchsäuregehalt über mehrere Stunden hinweg schrittweise gesenkt.

• Es wird dringend empfohlen, die Knochendichte so früh wie möglich im Kindesalter zu testen.

Gewebediagnose

• Zur endgültigen Diagnose gehört die Bestimmung der Glukose-6-Phosphatase-Aktivität in frischen und gefrorenen Lebergewebeproben.

• Die Histologie zeigt erhöhte Mengen an normalem Glykogen sowie eine fettige Infiltration der Leber.

• In den Nieren können glomeruläre Hypertrophie und Glomerulosklerose auftreten.

Behandlung der von-Gierke-Krankheit^{1 3}

Die Behandlung richtet sich nach den individuellen Bedürfnissen. Der Eckpfeiler ist eine ärztlich verordnete diätetische Behandlung. Es gibt keine zugelassenen pharmakologischen Therapien, die die zugrundeliegende Ursache der Krankheit angehen oder korrigieren.

Die orale Glukoseersatztherapie wird zusätzlich zu den regelmäßigen Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten eingesetzt, um den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren.

Zusätzliche Therapien können erforderlich sein, um Hyperurikämie, Hyperfiltration, Albuminurie, Hyperlipidämie, Hypocitraturie, arterielle Hypertonie und Osteoporose zu behandeln oder um Langzeitkomplikationen wie hepatozelluläre Adenome, hepatozelluläres Karzinom, chronische Nierenerkrankungen und Nierenversagen zu verhindern sowie das Wachstum zu normalisieren.

Ernährung und Lebensstil

• Das Hauptziel der Behandlung besteht darin, die Hypoglykämie zu korrigieren und die Normoglykämie zu erhalten:
  

  • Junge Säuglinge müssen kontinuierlich über eine nasogastrische Sonde ernährt werden.

  • Älteren Säuglingen und Kindern wird empfohlen, Maismehl in ihre Ernährung aufzunehmen, um eine langsame Glukosefreisetzung am Tag zu erreichen, aber eine nasogastrale Ernährung in der Nacht ist immer noch oft erforderlich, um Hypoglykämie und damit verbundene Stoffwechselprobleme zu vermeiden.

  • Es wird davon ausgegangen, dass die Vermeidung von Unterzuckerungen, die vor allem nachts ein Problem darstellen, zu weniger Komplikationen führt.

• Die Aufnahme von Fruktose und Galaktose sollte eingeschränkt werden, da sie den Glukosespiegel nicht erhöhen, aber die Milchsäure steigern.

• Eine Einschränkung der Fettverbrennung wird empfohlen, aber Statine werden nicht eingesetzt.

• Körperliche Aktivitäten müssen nicht eingeschränkt werden, aber grobe Spiele und Kontaktsportarten sollten wegen der Blutungsneigung und der Gefahr einer Ruptur einer vergrößerten Leber vermieden werden.

Medikamente und Chirurgie

• Bei einer Eisenmangelanämie kann die Einnahme von Eisen erforderlich sein.

• Erhöhte Harnsäurewerte können Allopurinol erforderlich machen. Die Behandlung von Hyperurikämie und Pyelonephritis schützt die Nierenfunktion.

• Lebertransplantation bei primärer Erkrankung oder bei hepatozellulärem Karzinom:

  • Lebertransplantation verbessert Stoffwechselkontrolle.⁵

  • Scheint wirksam zu sein, obwohl die Immunsuppression zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann.⁶

• Die Transplantation von Hepatozyten scheint nur einen vorübergehenden Nutzen zu haben.⁷

Komplikationen

• Eine akute Hypoglykämie kann tödlich sein oder Hirnschäden verursachen.

• Länger andauernde Hypoglykämie und metabolische Azidose können ein Hirnödem verursachen.

• Erhöhte Harnsäure verursacht eine Verschlechterung der glomerulären Funktion mit Proteinurie, Hämaturie, Bluthochdruck und chronischen Nierenerkrankungen. Eine unvollständige distale tubuläre Azidose führt manchmal zu Hypercalciurie, Nephrocalcinose und Nierensteinen.

• Chronische metabolische Laktatazidose und Veränderungen in den proximalen Nierentubuluszellen können Osteopenie und Rachitis mit schweren Skelettdeformationen oder Knochenbrüchen verursachen.

• Patienten mit GSD Typ Ib sind anfällig für bakterielle Infektionen, auch für solche des ZNS. Häufige Infektionen bei GSD Typ Ib erfordern intravenöse Antibiotika zur Kontrolle der Infektionen.

• Kleinwüchsig.

• Hyperlipidämie.

• Hepatische Adenome entwickeln sich in der Regel im späten Teenageralter und erfordern eine sorgfältige Nachsorge im Falle einer Umwandlung in ein hepatozelluläres Karzinom, obwohl einige Tumore embryonale Hepatoblastome sind. Bei älteren Kindern und jungen Erwachsenen ist mindestens einmal im Jahr eine Ultraschalluntersuchung der Leber erforderlich. Trotz der erheblichen Morbidität kann eine partielle Hepatektomie ein wirksamer Zwischenschritt sein, um ein hepatozelluläres Karzinom zu verhindern, bis eine endgültige Behandlung mit Lebertransplantation möglich ist.⁸

• Eine Lebertransplantation ist der letzte Ausweg, wenn konservative Maßnahmen versagt haben oder bei bösartigen Veränderungen von Leberadenomen. Sie kann die Lebensqualität durch Stoffwechselkontrolle verbessern und ein "Aufholen" des Wachstums ermöglichen, verhindert aber keine Nierenerkrankung.⁹ Die langfristige Nachbeobachtung nach einer Lebertransplantation zeigt ein ausgezeichnetes Überleben des Transplantats und der Patienten.¹⁰

Prognose

• Das Überleben bis zum Erwachsenenalter war früher selten, ist aber heute recht häufig. Den meisten betroffenen Kindern geht es heute gut, und die Symptome verbessern sich in der Regel, wenn die Kinder erwachsen werden.

• Erwachsene mit GSD Typ Ib, Frauen und solche mit Nierenkomplikationen haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, eine schlechtere Lebensqualität zu erfahren.¹¹

• Der frühe Tod wird in der Regel durch akute metabolische Komplikationen wie Hypoglykämie oder Azidose, Blutungen und - bei Patienten mit GSD Typ Ib - durch Infektionen verursacht. Durch die Verbesserung der Pflege und Behandlung konnte die Frühsterblichkeit gesenkt werden.

• Chronische Nierenerkrankungen, Bluthochdruck oder bösartige Veränderungen von Leberadenomen können bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen zu Todesfällen führen.