Hantavirus-Infektion

Was ist Hantavirus?¹²

Hantavirus diseases are acute viral diseases in which the vascular endothelium is damaged, leading to increased vascular permeability, hypotension, haemorrhagic manifestations and shock.

Hantaviren bestehen aus tri-segmentierter, negativ-sinniger, einzelsträngiger RNA und gehören zur Familie der Bunyaviridae. Hantaviren sind weltweit verbreitet und sind wichtige zoonotische Erreger, die beim Menschen schwerwiegende negative Auswirkungen haben können. Sie werden in spezifischen Reservoirwirten natürlich erhalten, ohne eine symptomatische Infektion zu verursachen.³

Hantaviren verursachen zwei Hauptsyndrome: Hantavirus-Pulmonalsyndrom (HPS) und hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS). Diese unterscheiden sich erheblich in geografischer Verbreitung und Schweregrad:

• HPS ist eine schwere grippeähnliche Erkrankung, gefolgt von akuter Lungenentzündung, die zu Atemversagen führt, verursacht durch akutes nicht-kardiogenes Lungenödem. Sie hat eine Sterblichkeitsrate von etwa 40-50%. HPS kommt hauptsächlich in Nord- und Südamerika vor.⁴

• HFRS verursacht eine grippeähnliche Erkrankung, gefolgt von Hypotonie, Gefäßleckage und akuter Nierenschädigung. Der Verlauf der Erkrankung ist langsamer als bei HPS. Die Sterblichkeit variiert je nach Erreger und liegt bei 1-15%. HFRS kommt hauptsächlich in Asien, Ost-Russland und Teilen Europas vor. Es umfasst mehrere Krankheiten, die früher andere Namen hatten, darunter koreanisches hämorrhagisches Fieber und epidemisches hämorrhagisches Fieber. 'Nephropathia epidemica' wird manchmal noch für eine milde Form von HFRS verwendet, die durch das Puumala-Virus (PUUV) oder das Saaremaa-Virus (SAAV) verursacht wird.⁵

Der Hauptübertragungsweg für beide Krankheiten ist das Einatmen von lebenden Viren, die in den aerosolisierten Exkrementen infizierter Nagetiere vorhanden sind.

Hantavirus menschliche Krankheitserreger²

• Mehr als ein Dutzend Varianten des Hantavirus wurden entdeckt.

• Sie sind auf der ganzen Welt zu finden, jeweils mit einem bestimmten Nagetier-Reservoir verbunden.

• Die Hantaviren in Amerika umfassen das Sin-Nombre-Virus (SNV) und das Andes-Virus (ANDV). Die Laguna-Negra-, Rio-Mamore-, Oran-, Lechiguanas- und Pergamino-Viren werden als Varianten des ANDV betrachtet. Das New-York-Virus und das Monongahela-Virus sind Varianten des SNV. Alle verursachen HPS.

• Europäische Viren umfassen PUUV (das am häufigsten in Europa vorkommt und vom Rötelmaus getragen wird) sowie das Dobrava-Belgrad-Virus (DOBV) und SAAV (getragen von bestimmten Mäusen). Diese Viren verursachen alle HFRS.

• Im Jahr 2020 meldeten 28 Länder in Europa 1.647 Fälle von Hantavirus-Infektionen (0,4 Fälle pro 100.000 Einwohner), hauptsächlich verursacht durch das Puumala-Virus (98%). Im Zeitraum 2016–2020 schwankte die Gesamtmelderate zwischen 0,4 und 1,0 Fällen pro 100.000 Einwohner, ohne offensichtlichen langfristigen Trend.

• Die wichtigsten ostasiatischen Viren sind das Seoul-Virus (SEOV) und das Hantaan-Virus. Beide verursachen HFRS.

• Jedes Virus ist spezifisch für eine bestimmte Nagetierart.

• Daten von Public Health England (PHE) deuten auf das Vorhandensein einer Variante von PUUV in Nagetierpopulationen im Vereinigten Königreich hin.⁶

Wie häufig ist eine Hantavirus-Infektion? (Epidemiologie)

Hantaviren existieren in den meisten Teilen der Welt und werden von verschiedenen Nagetierarten übertragen. Weltweit gibt es über 200.000 Fälle pro Jahr - zu einem Zeitpunkt traten allein in China mehr als 100.000 Fälle pro Jahr auf, obwohl die Zahlen dort dramatisch zurückgegangen sind.⁷ In Europe most HFRS cases are registered in Russia, Finland and Sweden.⁸

HFRS

Die meisten HFRS-Patienten sind Männer im Alter von 20-50 Jahren. HFRS-Patienten leben meist in ländlichen Gebieten, wo die Nagetierwirte zahlreich sind. Das einzige Hantavirus, das in städtischen Gebieten Krankheiten verursacht, ist SEOV, da sein Wirt in Hausratten vorkommt (Rattus norvegicus und Rattus rattus).

• Starker Anstieg der Hantavirus-Infektionen in Süddeutschland, mit fast 1.000 Fällen im Winter 2011/12, im Zusammenhang mit einer Zunahme der Population der Rötelmaus.^{9 10}

• Das häufigste Hantavirus in Europa ist PUUV, das von der Rötelmaus übertragen wird. Zwei weitere wichtige sind DOBV und SAAV. DOBV hat eine hohe Sterblichkeitsrate, während PUUV und SAAV mildere Erkrankungen verursachen.

• In Skandinavien und Nordeuropa ist eine mildere Form des HFRS verbreitet, die als Nephropathia epidemica bezeichnet wird.

• Ostasiatische Hantaviren umfassen das Hantaan-Virus (HTNV), das schwere HFRS verursacht, und SEOV. SEOV ist weltweit verbreitet und wurde mit einigen Fällen von HFRS in den USA in Verbindung gebracht.

• Obwohl HFRS in den 1980er und 1990er Jahren in China stark epidemisch war, ist die Inzidenz aufgrund umfassender Präventivmaßnahmen und verbesserter Lebensbedingungen innerhalb von acht Jahren dramatisch zurückgegangen. Auch die damit verbundenen Sterblichkeitsraten sind drastisch gesunken. Dennoch bleibt es eine der neun häufigsten übertragbaren Krankheiten in China.^{7 11}

HPS

Obwohl HPS in den gesamten USA vorkommt, werden die meisten Fälle im Westen registriert und durch SNV verursacht, die vorwiegend gefundene Virusspezies.

• HPS wurde in vielen Ländern in Süd- und Mittelamerika gemeldet, darunter Argentinien, Brasilien, Chile, Bolivien, Paraguay, Uruguay und Panama.

• HPS-Ausbrüche in Nordamerika wurden mit einer erhöhten Population des Wirts, der Hirschmaus, in Verbindung gebracht.

Andere Hantaviren

Einige Hantaviren wurden noch nicht mit menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht, entweder weil sie für Menschen nicht pathogen sind oder weil ihre Nagetierwirte sie wahrscheinlich nicht auf Menschen übertragen.

• Obwohl klinische Fälle aus Afrika oder dem Nahen Osten nicht gemeldet wurden, wurden Antikörper gegen Hantaviren bei Menschen in beiden Regionen nachgewiesen, und ein Hantavirus wurde kürzlich in der Afrikanischen Waldmaus entdeckt (Hylomyscus simus).

• Derzeit gibt es keine Hinweise auf Hantavirus-assoziierte Erkrankungen in Australien. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass Hantaviren in einigen australischen Nagetieren oder Insektenfressern vorkommen.

Risikofaktoren

Eine Infektion beim Menschen erfolgt normalerweise durch das Einatmen von Viren in Aerosolen aus dem Urin, Kot oder Speichel infizierter Nagetiere. Andere Übertragungswege sind die direkte Übertragung über die Finger auf die Schleimhäute sowie der Verzehr kontaminierter Lebensmittel oder Bisse; jedoch sind all diese relativ selten.

• Die Andes-Variante wurde durch Mensch-zu-Mensch-Kontakt verbreitet.

• Das Trockenfegen oder Staubsaugen von Bereichen mit infizierten Nagetierkot birgt ein hohes Risiko, da Partikel in die Luft gelangen.

• Bauarbeiter, Versorgungs- und Schädlingsbekämpfungsmitarbeiter, die schmutzige, leerstehende Gebäude betreten, sind besonders gefährdet.

Hantavirus im Vereinigten Königreich¹²

In Großbritannien ist das Hantavirus selten, aber nicht unbekannt. PHE überwacht seit einigen Jahren das Risiko des Hantavirus in Großbritannien. Es wurde festgestellt, dass die Seroprävalenz höher ist als bisher angenommen. Mit anderen Worten, das Hantavirus ist bereits hier, verursacht jedoch möglicherweise im Allgemeinen eine milde Form von HFRS, die weitgehend 'unter dem Radar' bleibt.'⁶ Its study concluded that:

• Hantaviren sind weit verbreitet unter Nagetieren im Vereinigten Königreich.

• Über 30% der Besitzer von Haustierratten haben Antikörper gegen Hantaviren.

• Die meisten menschlichen Infektionen im Vereinigten Königreich sind wahrscheinlich mild und unspezifisch.

• Unter beruflich exponierten Personen wie Landwirten, Abwasser- und Abfallentsorgungsarbeitern, Tierärzten und Schädlingsbekämpfern, Forst- und Naturschutzarbeitern liegt die Seropositivität bei 1-3% (ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung).

• Wenn Fälle diagnostiziert werden, testen Tiere in der umliegenden Umgebung positiv.

• In den letzten Jahren mussten einige durch Haustierratten erworbene Fälle von SEOV in Nordwales, Yorkshire, Humberside und Schottland hospitalisiert werden.

• Studien an in Cheshire gefangenen Nagetieren zeigten das Vorhandensein eines neuartigen Hantavirus, das mit PUUV und dem Tula-Virus (TULV) verwandt ist.

Pathogenese

Hantavirus is named after the Hantaan River in Korea. Hantaviruses are Bunyaviruses usually classified with the viral haemorrhagic fevers (VHFs.⁸

• Hantaviren infizieren Endothelzellen.

• Bei HFRS sind die Zellen der Niere infiziert.

• Bei HCPS sind die pulmonale Mikrozirkulation sowie die Zellen der Milz und Lymphknoten infiziert, was eine massive, lungen-spezifische Immunantwort auslöst. Die Schädigung des pulmonalen Endothels erhöht die Kapillarpermeabilität und führt zu fulminantem Lungenödem.

• Häufige Symptomatik ist auf erhöhte Gefäßpermeabilität und Immunaktivierung zurückzuführen.

Symptome einer Hantavirus-Infektion (Präsentation)⁷

Hantavirus-Pulmonales Syndrom (HPS) - auch Hantavirus-Kardiopulmonales Syndrom (HCPS) genannt

• Die Inkubationszeit beträgt zwei oder drei Wochen, kann jedoch bis zu vier Wochen dauern.

• Die prodromale Phase umfasst Fieber, Schüttelfrost und Myalgie, die 3-5 Tage anhalten.

• Die kardiopulmonale Phase ist durch eine rasche Verschlechterung innerhalb von 24 Stunden gekennzeichnet.

• Es gibt ein kardiopulmonales Versagen mit Lungenödem. Patienten entwickeln Dyspnoe, einen unproduktiven Husten und einen Kreislaufkollaps. Diese Phase dauert nur 24-48 Stunden. 75% der Patienten mit Lungenödem benötigen eine mechanische Beatmung.

• Oligurisches Nierenversagen ist selten. Wenn es auftritt, liegt es an einer akuten Tubulusnekrose, im Vergleich zu den bei HFRS beobachteten Schäden an den Nierentubuluszellen.

• Diejenigen, die sich erholen, können dies schnell tun. Die Auflösung der kardiopulmonalen Phase des HPS wird durch den Beginn der signifikanten Diurese eingeleitet.

• Nachdem dies geschieht, verbessert sich der Patient recht schnell (d.h. Rekonvaleszenzphase). Die chronischen Folgen des HPS sind minimal.

• Eine frühzeitige Diagnose ist schwierig, da die Symptome vielen anderen Virusinfektionen ähneln.

Hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS)

• Die Inkubationszeit beträgt zwei oder drei Wochen.

• Die klinischen Merkmale sind Fieber, Blutungen und Niereninsuffizienz.

• Die Inkubationszeit beträgt 12-16 Tage, kann aber bis zu 42 Tage dauern.

• Subklinische Infektionen sind häufig, besonders bei Kindern.

• Die Krankheit hat fünf Stadien: febril, hypoton, oligurisch, diuretisch und rekonvaleszent. Nicht alle Patienten durchlaufen jedes Stadium.

• Die Fieberphase tritt bei allen Patienten auf und dauert 3-7 Tage, mit plötzlichem Fieberbeginn, Temperaturen im Bereich von 40°C, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Bauchschmerzen, Unwohlsein, verschwommenem Sehen und Rückenschmerzen. Eine Rötung kann beobachtet werden. Petechien können in der Achselhöhle und am weichen Gaumen auftreten. Eine subkonjunktivale Blutung ist bei einem Drittel der Fälle vorhanden. Bradykardie kann festgestellt werden. Es gibt eine Thrombozytopenie, die mit der Prognose und dem Schweregrad des Nierenversagens zusammenhängt. Proteinurie und Mikrohämataturie treten auf.

• Die hypotensive Phase tritt bei etwa 10% auf und dauert einige Stunden bis zu zwei Tage. Es gibt niedrigen Blutdruck und Tachykardie. Patienten können aufgrund eines paralytischen Ileus einen akuten Bauch haben. In den schwersten Fällen treten nach einer Zeitspanne von einigen Stunden bis zu zwei Tagen Blutungen auf. Eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie, Schock und Multiorganversagen können auftreten. Neurologische Merkmale können Meningoenzephalitis, Enzephalomyelitis, Krampfanfälle und Guillain-Barré-Syndrom umfassen. Kardiogener Schock, Perimyokarditis und Lungenödem können sich ebenfalls entwickeln.

• Das oligurische Stadium ist auf ein akutes Nierenversagen zurückzuführen, das eine Dialyse erforderlich machen kann. Es tritt bei 65% der Fälle auf und dauert etwa 3-6 Tage. Es gibt Oligurie, Bluthochdruck, Blutungsneigung, Urämie und Ödeme. Harnstoff und Serumkreatinin steigen an. Patienten können ein Lungenödem entwickeln.

• Die diuretische Phase dauert 2-3 Wochen. Tägliche Diurese von 3-6 L. Dehydration und Schock können in dieser Phase auftreten.

• Die Genesungsphase dauert 3-6 Monate.

• Die Erholung beginnt normalerweise in der Mitte der zweiten Woche. Die Konzentrationsfähigkeit der Nierentubuli erholt sich über viele Monate.

• Patienten können immer noch unter mangelnder Ausdauer leiden und häufig über Muskelschmerzen klagen. Einige können einen Intentionstremor haben.

• Sekundärinfektionen sind häufig.

• Die vollständige Wiederherstellung der Nierenfunktion ist üblich.

Diagnose einer Hantavirus-Infektion (Untersuchungen)¹³

• The diagnosis of HFRS and HCPS is based on clinical and epidemiological data and laboratory tests.

• Symptome, die auf eine mögliche Hantavirus-Infektion hindeuten, sind hohes Fieber, Kopfschmerzen, Bauch- und Rückenschmerzen sowie pathologische Laborbefunde mit Leukozytose, Thrombozytopenie, erhöhtem Serumkreatinin, Proteinurie und Hämaturie.

• Laboratory diagnosis of acute hantavirus infections is based on serology as virtually all patients have IgM and usually also IgG antibodies present in serum at the onset of symptoms.

• Die am häufigsten verwendeten serologischen Tests sind indirekte IgM- und IgG-Enzymimmunoassays (ELISA) sowie IgM-Capture-ELISAs, die eine höhere Spezifität als indirekte ELISAs aufweisen. Indirekte Immunfluoreszenztests werden ebenfalls regelmäßig für diagnostische Zwecke verwendet, haben jedoch eine geringere Spezifität.

• Die Hantavirus-Infektion kann auch durch den Nachweis des Hantavirus-Genoms in Blut- oder Serumproben mittels Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) bestätigt werden. Sowohl traditionelle als auch quantitative RT-PCR werden verwendet, um Virämie nachzuweisen.

• Obwohl das Vorhandensein von Virämie variiert, kann virale RNA normalerweise nachgewiesen werden, wenn eine akute Probe verfügbar ist. Es wurde auch vorgeschlagen, dass bei schwereren Hantavirus-Infektionen eine höhere Virämie gefunden wird, verglichen mit milderen Infektionen.

Management der Hantavirus-Infektion

• Die Behandlung besteht hauptsächlich aus unterstützender kardiovaskulärer, respiratorischer und renaler Funktionsunterstützung sowie der Aufrechterhaltung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts. Eine inotrope Unterstützung kann erforderlich sein, um den mittleren arteriellen Druck über 70 mm Hg zu halten.¹⁴

• Das antivirale Mittel Ribavirin ist nicht vorteilhaft, obwohl Antibiotika bei einer Sekundärinfektion erforderlich sein können.¹⁵

• Bei HPS kann eine Intubation und Atemunterstützung erforderlich sein. Der Einsatz von extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) bei dekompensierten Patienten hat sich ebenfalls als vorteilhaft erwiesen. ECMO unterstützt das versagende Herz und die Lungen lange genug, um eine Erholung zu ermöglichen.¹⁶

Prognose¹³

• HPS hat eine Sterblichkeitsrate von 40-50%.

• HFRS ist meist weniger schwerwiegend, kann aber auch katastrophal sein. Die klinische Präsentation von HFRS variiert von subklinisch, mild und moderat bis schwer, abhängig teilweise vom Erreger der Krankheit. Im Allgemeinen sind HFRS, die durch das Hantaan-Virus, Amur-Virus und Dobrava-Virus verursacht werden, schwerwiegender mit Sterblichkeitsraten von 5 bis 15%, während das Seoul-Virus moderate und das Puumala-Virus und Saaremaa-Virus milde Formen der Krankheit mit Sterblichkeitsraten unter 1% verursachen.

• Die meisten Todesfälle treten innerhalb von 24 Stunden nach der Krankenhausaufnahme auf.

• Das globale Ausmaß der Hantavirus-Sterblichkeit bleibt von großer Bedeutung. In China wurden zwischen 1950 und 2007 mehr als 1,5 Millionen Fälle von HFRS gemeldet, die zu mehr als 46.000 Todesfällen (etwa 3,4%) führten.^{7 17}

• Die symptomatische Erholung ist in der Regel vollständig, obwohl einige Überlebende über anhaltende Myalgie, Gewichtszunahme und anhaltende Müdigkeit berichtet haben.¹⁸ Some studies suggest that survivors of HPS have persisting renal sequelae, including chronic kidney disease.¹⁷

Vorbeugung von Hantavirus-Infektionen²¹⁹

Hantavirus ist eine Zoonose. Der Kontakt mit infizierten Nagetieren oder deren Ausscheidungen ist der Übertragungsweg.

• Hantaviren sind in der Luft stabil und können bei Raumtemperatur >10 Tage und bei 4°C und −20°C >18 Tage überleben.

• Nagetiere geben Hantaviren in ihrem Urin, Kot und Speichel ab. Menschen infizieren sich normalerweise, indem sie winzige Partikel dieser viruskontaminierten Nagetierexkremente einatmen. Europäische Hantaviren werden nicht von Mensch zu Mensch übertragen, und keine Insekten tragen die Viren.

• Die Bekämpfung von Nagetieren sollte die Entfernung von Nahrungsquellen für Nagetiere im und um das Haus umfassen, Maßnahmen zur Verhinderung des Eindringens von Nagetieren ins Haus, den Einsatz von Nagetierfallen und die Beseitigung möglicher Nistplätze rund um das Haus. Die Belüftung der Räume vor dem Betreten, die Verwendung von Gummihandschuhen und Desinfektionsmitteln sowie das Tragen von Atemschutzmasken, um das Einatmen kontaminierter Partikel beim Reinigen potenziell nagetierbefallener Bereiche und Räume zu vermeiden, sind wichtig, um das Risiko einer Exposition gegenüber Nagetierausscheidungen zu verringern.

• Das Infektionsrisiko ist für die meisten Reisenden sehr gering. Reisende können in jeder Umgebung gefährdet sein, in der Nagetiere in großer Zahl vorhanden sind. Abenteurer, Rucksacktouristen, Camper und Reisende mit beruflicher Exposition gegenüber Nagetieren in Ländern oder Gebieten mit Hantavirus-Risiko sollten Vorsichtsmaßnahmen treffen, um Nagetiere von Zelten oder anderen Unterkünften fernzuhalten und alle Lebensmittel vor Nagetierkontamination zu schützen.

Impfstoffe²⁰

• Trotz laufender Forschung hat kein von der Weltgesundheitsorganisation zugelassener Impfstoff breite Akzeptanz gefunden. Allerdings sind zwei HFRS-Impfstoffe im Fernen Osten im Einsatz.

• Jährlich werden in China etwa zwei Millionen Dosen inaktivierter HFRS-Impfstoffe, die aus Nagetiergehirnen oder Zellkulturen gewonnen werden, verabreicht.⁷ This vaccination, along with public education and rodent control measures, has coincided with a reduction in HFRS cases to less than 20,000 per year, However, China still has the highest number of HFRS cases and deaths in the world.⁷

• Ein aus Nagetiergehirnen hergestellter inaktivierter HFRS-Impfstoff wird seit den frühen 1990er Jahren auch in der Republik Korea verwendet und hat ebenfalls zu einer Verringerung der HFRS-Fälle geführt, obwohl die verliehene Immunität möglicherweise relativ kurzlebig ist.^{21 22}

• Es gibt keine HFRS-Impfstoffe, die für den Einsatz in Europa zugelassen sind. Selbst wenn die chinesischen oder koreanischen Impfstoffe den europäischen Regulierungsstandards entsprächen, legen Tierstudien nahe, dass Impfstoffe, die von HTNV oder SEOV abgeleitet sind, keinen Schutz gegen PUUV bieten würden.²⁰

Geschichte des Hantavirus

• Hantavirus ist eines der älteren VHFs.

• Eine Krankheit, die HFRS ähnelt, wurde in einem chinesischen Text aus dem Jahr 960 n. Chr. erwähnt.

• Das Englische Schweißfieber, eine mysteriöse Krankheit, die im 15. Jahrhundert England heimsuchte, stimmt mit einer Hantavirus-Infektion überein. Zwischen 1485 und 1551 gab es fünf große Epidemien. Ausbrüche traten in den Sommermonaten auf, nachdem harte Winter und lange Regenperioden vorausgegangen waren. Dies stimmt mit aktuellen Beobachtungen von Hantavirus-Epidemien überein. SEOV und sein Vektor, die schwarze Ratte (Rattus rattus), ein häufiges Nagetier in Europa, könnte der Übeltäter gewesen sein.

• Es wurde auch vermutet, dass die Hantavirus-Erkrankung der Erreger vieler Fälle von epidemischer Nephritis während des Amerikanischen Bürgerkriegs und des Ersten Weltkriegs war.

• Während des Zweiten Weltkriegs wurden Ausbrüche von Nephritis unter deutschen Truppen an der Ostfront und in Finnland, wo Hantaviren endemisch sind, als durch Nagetiere übertragen klassifiziert.

• Während des Koreakriegs (1951-1976) erkrankten 3.000 Soldaten an einer Krankheit, die durch Fieber und Nierenversagen gekennzeichnet war, mit einer Sterblichkeitsrate von 10%.²³

• In 1993 a Hantavirus named Muerto Canyon virus - later changed to sin nombre virus (SNV) - and its rodent reservoir (the deer mouse Paromyscus maniculatus) wurden identifiziert. Dies war sechs Monate nach einem Ausbruch einer unerklärlichen Lungenerkrankung im Süden der USA (Arizona, New Mexico, Colorado und Utah).

• Retrospektive serologische Untersuchungen zu ungeklärten Lungentodesfällen datieren den frühesten nachgewiesenen Fall auf das Jahr 1959, obwohl die Erkrankung in älteren medizinischen Traditionen der Navajo-Indianer als mit Mäusen assoziiert anerkannt ist.

Dr. Mary Lowth ist eine Autorin oder die ursprüngliche Autorin dieses Merkblatts.