Pränatales Screening auf Down-Syndrom

Es ist wichtig zu betonen, dass die Entscheidung für eine Vorsorgeuntersuchung in Kenntnis der Sachlage getroffen werden sollte. Manche Menschen entscheiden sich gegen einen diagnostischen Test oder sogar ein Screening auf das Down-Syndrom, wenn sie die Wahl haben. Es ist wichtig, dass Test und Screening von angemessener Information, Beratung und Unterstützung begleitet werden.

Gespräch über das Down-Syndrom vor dem Screening

Frauen sollten bei ihrem ersten Arztbesuch Informationen zum Down-Syndrom-Screening erhalten.¹ Dies sollte Folgendes beinhalten:

• Ausgewogene und genaue Informationen über das Down-Syndrom.

• Die Tatsache, dass ein Screening keine eindeutige Diagnose liefert.

• Eine Erläuterung des nach dem Screening erhaltenen Risikoscores.

• Der Screening-Pfad und die nächsten Schritte für positive und negative Screening-Ergebnisse, einschließlich Informationen über die Entscheidungen, die bei jedem Schritt getroffen werden müssen, und deren Konsequenzen.

• Informationen zur Fruchtwasseruntersuchung und Chorionzottenbiopsie.

Sie erkennen zwar die Vorteile einer Diagnose vor der Geburt an, haben aber auch Bedenken, dass das Screening zu einer weniger vielfältigen Bevölkerung führt, die weniger Unterstützungsmechanismen für Menschen mit Down-Syndrom hat.²

Wahrscheinlichkeit des Down-Syndroms vor dem Screening

Das Risiko des Down-Syndroms variiert mit dem Alter der Mutter:³

• 1:1.500 nach 20 Jahren.

• 1:800 mit 30 Jahren.

• 1:270 mit 35 Jahren.

• 1:100 bei 40 Jahren.

• >1:50 bei 45 Jahren und älter.

Das Risiko steigt auch nach einer vorangegangenen betroffenen Schwangerschaft:

• Bei regelmäßiger Trisomie 21 liegt das Wiederholungsrisiko bei 0,75 % in der 12. Woche, bei 0,42 % im mittleren Trimester und bei 0,34 % zum Zeitpunkt der Geburt.⁴

• Nach einer Trisomie aufgrund einer Translokation hängt das Rezidivrisiko von der Art der Translokation und davon ab, welcher Partner die Translokation trägt.

• Menschen mit Down-Syndrom haben selten Kinder. Von den Nachkommen der Mütter hat weniger als die Hälfte das Down-Syndrom.

Screening des Down-Syndroms

• Allen Frauen, unabhängig von ihrem Alter, wird ein Screening auf das Down-Syndrom angeboten. Derzeit gibt es in England, Nordirland, Schottland und Wales gewisse Unterschiede in der Art und dem Zeitpunkt der Screening-Tests.⁵

• Ziel dieses Screening-Programms ist es, diejenigen Frauen zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko haben, ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, und ihnen eine diagnostische Untersuchung anzubieten, entweder mittels Chorionzottenbiopsie (bei einer Schwangerschaftsdauer von weniger als 13 Wochen) oder Fruchtwasseruntersuchung (bei einer Schwangerschaftsdauer von mehr als 15 Wochen). Diese Verfahren bergen das Risiko einer Fehlgeburt (0,5-1 % erhöhtes Fehlgeburtsrisiko bei der Amniozentese; 1-2 % bei der Chorionzottenbiopsie).

• Frauen, bei denen ein Baby mit Down-Syndrom festgestellt wird, erhalten fachkundige Beratung und Unterstützung, sie können einen Schwangerschaftsabbruch vornehmen lassen oder sich dafür entscheiden, die betroffene Schwangerschaft mit Unterstützung fortzusetzen.

• Die Herausforderung eines pränatalen Screening-Programms besteht darin, Frauen zu identifizieren, bei denen das Risiko eines Down-Syndroms hoch genug ist, um einen solchen invasiven Test zu rechtfertigen, und das Risiko einer Fehlgeburt bei einem gesunden Kind zu minimieren.

Screening-Methoden für das Down-Syndrom

• Für das Screening auf das Down-Syndrom gibt es zwei Methoden: das Serum-Screening und das Ultraschall-Screening (Nackentransparenz). Sie können auch in Kombination angewendet werden (kombinierter Test):⁶
  

  • Die Blutprobe kann der Mutter zwischen 10 Wochen und 14 Wochen + 1 Tag der Schwangerschaft entnommen werden.

  • Die Ultraschalluntersuchung kann zwischen 11 Wochen + 2 Tagen und 14 Wochen + 1 Tag der Schwangerschaft durchgeführt werden.

• Beim Serum-Screening werden freies humanes beta-Choriongonadotropin (beta-hCG) und das schwangerschaftsassoziierte Plasmaprotein A (PAPP-A) gemessen (siehe "Serummarker für das Down-Syndrom", unten).

• Wenn eine Frau später in der Schwangerschaft bucht (wenn die Nackentransparenz nicht so genau ist oder wenn es technisch nicht möglich ist, sie zu messen), kann der Vierfachtest zwischen 14 + 2 und 20 + 0 Schwangerschaftswochen durchgeführt werden. Dabei werden freies beta-hCG, Alpha-Fetoprotein (AFP), Inhibin-A und unkonjugiertes Östriol (uE3) gemessen (siehe 'Serummarker für das Down-Syndrom', unten). Er ist weniger genau als der kombinierte Test.

• Sobald ein Screening-Test durchgeführt wurde, wird die Wahrscheinlichkeit, dass der Fötus das Down-Syndrom hat, mit Hilfe einer Software berechnet, die mütterliche Faktoren wie Alter, Gewicht und familiäre Herkunft sowie die Schwangerschaftsdauer berücksichtigt.

• Der Screening-Test ist positiv, wenn diese Wahrscheinlichkeit gleich oder größer ist als ein national vereinbarter Cut-off-Wert.

• Der derzeitige Grenzwert in England liegt bei einer Wahrscheinlichkeit von 1 zu 150 (dass die schwangere Frau ein Kind mit Down-Syndrom trägt). Diesen Frauen wird dann ein diagnostischer Test angeboten.⁶

Serummarker für das Down-Syndrom⁷

Dazu gehören:

• PAPP-A: wird von den Synzytiotrophoblasten der Plazenta produziert; die Werte sind bei Schwangerschaften mit Down-Syndrom reduziert.

• Beta-hCG: wird von den Synzytiotrophoblasten der Plazenta produziert; erhöhte Werte bei Schwangerschaften mit Down-Syndrom.

• AFP: wird vom Dottersack und der Leber des Fötus gebildet; reduzierte Werte bei Schwangerschaften mit Down-Syndrom.

• uE3: wird von der Plazenta und den Nebennieren des Fötus produziert; reduzierte Werte bei Schwangerschaften mit Down-Syndrom.

• Inhibin-A: wird von der Plazenta produziert; erhöhte Werte bei Schwangerschaften, die vom Down-Syndrom betroffen sind.

Faktoren, die den Test beeinflussen
Die folgenden Faktoren müssen bei der Anpassung berücksichtigt werden:

• Die Serummarkerwerte sind bei schwereren Frauen tendenziell niedriger und bei leichteren Frauen höher.

• AFP, freie Beta-hCG- und hCG-Werte sowie PAPP-A-Werte sind bei afro-karibischen Frauen höher als bei weißen Frauen.

• Freie Beta-hCG- und hCG-Werte sind bei Frauen, die durch IVF schwanger geworden sind, in der Regel etwa 10 % höher und die uE3- und PAPP-A-Werte etwa 10 % niedriger als bei Frauen, die nicht durch IVF schwanger geworden sind.

• Die AFP- und uE3-Werte sind bei Frauen mit insulinabhängigem Diabetes mellitus eher niedrig.

• Die Werte für PAPP-A, freies Beta-hCG und hCG sind bei rauchenden Frauen in der Regel um etwa 20 % niedriger und die Inhibinwerte um etwa 60 % höher.

• Die Serummarkerwerte sind bei Zwillingsschwangerschaften erhöht. Das Screening bei Zwillingsschwangerschaften stellt eine Schwierigkeit dar, da die Möglichkeit besteht, dass ein Fötus betroffen ist und der andere nicht.

• Frühere betroffene Schwangerschaften: Wenn eine frühere Schwangerschaft mit Down-Syndrom oder offenem Neuralrohrdefekt gemeldet wird, wird das Ergebnis unabhängig von der Höhe der Screening-Marker als "Screening-positiv" eingestuft, so dass weitere Tests mit der Frau besprochen werden können.

• Vaginale Blutungen unmittelbar vor der Entnahme der zweiten Blutprobe können das Screening-Ergebnis durch einen Anstieg des mütterlichen AFP-Serumspiegels beeinflussen.

Wenn eine Frau in einer früheren Schwangerschaft auf das Down-Syndrom oder offene Neuralrohrdefekte untersucht wurde, können die Werte der Screening-Marker in dieser Schwangerschaft zur Anpassung der Markerwerte in der aktuellen Schwangerschaft verwendet werden. Eine Frau, die in einer Schwangerschaft ein falsch positives Ergebnis erhalten hat, wird wahrscheinlich auch in einer nachfolgenden Schwangerschaft ein falsch positives Ergebnis erhalten.

Untersuchung der Nackentransparenz⁸

• Beim Screening der fetalen Nackentransparenz (FNT) wird per Ultraschall die Größe des Nackenpolsters im Nacken des Fötus gemessen. Es sollte zwischen 11 Wochen + 2 Tagen und 14 Wochen + 1 Tag durchgeführt werden.

• Eine erhöhte Nackentransparenz spiegelt eine fetale Herzinsuffizienz wider; sie wird typischerweise bei jeder schweren Anomalie des Herzens und der großen Arterien beobachtet und ist stark mit einer Chromosomenanomalie verbunden. In einer Studie hatten 84% der karyotypisch nachgewiesenen Trisomie 21 Feten eine Nackentransparenz >3 mm in der 10-13 Schwangerschaftswoche (ebenso wie 4,5% der chromosomal normalen Feten).

• Je größer das Ausmaß der FNT ist, desto größer ist das Risiko von Missbildungen und ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen.

• Es handelt sich um einen einfachen Test, der jedoch eine Falsch-Positiv-Rate (FPR) von 20 % aufweist, wenn die Schwellenwerte so eingestellt sind, dass 85 % erkannt werden (bei alleiniger Anwendung und angepasstem mütterlichen Alter).

• Ein zusätzliches Nasenknochen-Screening während derselben Untersuchung kann die Sensitivität weiter erhöhen und die FPR senken.^{9 10} Eine Studie kam zu dem Schluss, dass ein fehlendes Nasenbein als hoch prädiktiver Marker für das Down-Syndrom angesehen werden sollte.¹¹

• Für die Messung der Nackentransparenz wurden spezielle Normen festgelegt.¹²

Die Evidenzbasis für die Screening-Tests

Eine wichtige Studie zum Down-Syndrom-Screening war die Serum Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS).^{13 14} Sie verglich die verschiedenen pränatalen Screening-Tests für das Down-Syndrom. Es handelte sich um eine prospektive Studie mit etwa 47 000 Einlingsschwangerschaften, die in 25 Entbindungsstationen durchgeführt wurde. Sie kam zu folgendem Ergebnis:

• Der integrierte Test ist die wirksamste und sicherste Screening-Methode für Frauen, die im ersten Trimester schwanger werden.

• Der Vierfachtest ist der beste Test für Frauen, die sich erst im zweiten Trimester vorstellen.

Die Früherkennungspolitik war Gegenstand mehrerer Überprüfungen, in deren Folge die Empfehlungen für das nationale Programm geändert wurden.¹² Das Screening im NHS muss kosteneffizient und einfach durchzuführen sein und die vereinbarten Ziele erreichen.

Es gibt eine Reihe von Überlegungen, um einen Screening-Test zu empfehlen, der einfach und praktisch durchführbar ist, im NHS praktikabel ist, geringere Risiken bei der Leistungserbringung birgt, von den Frauen akzeptiert wird, den vereinbarten Standard erreicht und im Vergleich zu anderen auch kosteneffektiv ist.

Bei den integrierten und Serum-integrierten Tests müssen die Frauen zwei Serumtests an verschiedenen Terminen durchführen lassen, damit das Risikoergebnis ermittelt werden kann. Wird der zweite Termin nicht wahrgenommen, ist der Test ungültig, und es liegt in der Verantwortung des medizinischen Personals (in der Regel der Hebamme), die säumigen Frauen aufzuspüren und sicherzustellen, dass sie den Screening-Zyklus abschließen. Es besteht die Gefahr, dass der Test nicht zu Ende geführt wird und die Daten nicht von einem Termin zum nächsten korreliert werden können. Es besteht auch ein größeres Risiko, dass die Ergebnisse aufgrund der unterschiedlichen Variablen nicht genau sind und dass die Nachverfolgung des Screenings und der Abschluss des Screenings bei den Frauen, die während der beiden Termine ihre Postleitzahl ändern, nicht erreicht werden kann.

Das Ergebnis des Tests wird erst zu einem späteren Zeitpunkt in der Schwangerschaft mitgeteilt, was den Zeitrahmen für die Entscheidungsfindung einschränkt. Je komplexer der Prozess ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass klinische Fehler auftreten. Die Kosten, die bei allen Strategien anfallen, wurden bewertet und es wurde nachgewiesen, dass der kombinierte Test kosteneffizienter ist und dennoch den festgelegten Standard erfüllt.

In den Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) für die Schwangerenvorsorge wurden auch alle verfügbaren Erkenntnisse zum Down-Syndrom-Screening untersucht. Das NICE stellte fest, dass:¹⁵

• Der kombinierte Test hat im Vergleich zu anderen Screening-Tests eine höhere Nachweisrate und eine niedrigere FPR.

• Sie ist kostengünstig und führt zu den wenigsten Verlusten normaler Föten nach invasiver Diagnose.

• Es gibt Bedenken hinsichtlich der praktischen Durchführbarkeit dieses Tests. Bis zu 25 % der Frauen erscheinen nicht zum zweiten Teil des Tests.

• Es gibt auch Hinweise darauf, dass Frauen einen einstufigen Test bevorzugen.

Das NICE kam daher zu dem Schluss, dass der kombinierte Test der Screening-Test sein sollte, der Frauen im ersten Trimester angeboten wird. Dieser hat eine gute diagnostische Genauigkeit für das Down-Syndrom und andere Chromosomenanomalien.

Down-Syndrom-Screening bei Mehrlingsschwangerschaften¹⁶

• Etwa 2 % der vom Down-Syndrom betroffenen Schwangerschaften sind Zwillinge.

• Bei zweieiigen Zwillingen ist das Risiko eines Down-Syndroms für jedes einzelne Kind gleich hoch wie bei einer Einlingsschwangerschaft (etwa 1 zu 800 Schwangerschaften).

• Bei eineiigen Zwillingen liegt das Risiko für beide, das Down-Syndrom zu haben, ebenfalls bei etwa 1:800.

• Die Serummarker werden durch das Vorhandensein von mehr als einem Baby beeinflusst.

• Neuere Studien haben gezeigt, dass eine Kombination aus Nackentransparenz-Scanning und Serum-Screening bei der Risikobewertung des Down-Syndroms bei Zwillingsschwangerschaften von Vorteil sein kann.^{17 18}

Die Zukunft der Früherkennung des Down-Syndroms

Die Untersuchung fetaler Zellen im mütterlichen Blutkreislauf zur pränatalen Diagnose wird derzeit evaluiert und könnte den Bedarf an invasiven Tests wie der Chorionzottenbiopsie (CVS) und der Fruchtwasseruntersuchung verringern.¹⁹