Von-Hippel-Lindau-Krankheit

Die Von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) ist eine Erbkrankheit, die zu zahlreichen gut- und bösartigen Tumoren im zentralen Nervensystem (ZNS) und in den Eingeweiden führt. Die häufigsten Tumoren sind Hämangioblastome der Netzhaut und des ZNS, Nierenzellkarzinome (RCC), Nierenzysten und Phäochromozytome.¹²

Auch in der Bauchspeicheldrüse, den Nebenhoden oder dem breiten Band der Gebärmutter und im Innenohr (Endolymphsack) treten Tumore auf. Das Alter, in dem die Tumoren auftreten, reicht von der frühen Kindheit bis zum siebten Lebensjahrzehnt. Eine frühzeitige Diagnose, ein Screening von Familienmitgliedern und eine lebenslange Überwachung von VHL-Patienten auf Tumore werden empfohlen.

Epidemiologie³

• Die Inzidenz liegt bei etwa 1:36.000 Lebendgeburten.

• Der Erbgang ist autosomal dominant mit hoher Penetranz.⁴

• Etwa 20 % der Fälle sind neue Mutationen.

Ätiologie⁵⁶

Die VHL-Krankheit wird durch Mutationen des VHL-Tumorsuppressorgens (3p25-26) verursacht. Die daraus resultierenden Tumore sind stark vaskulär.

Klassifizierung⁵

• Typ-1-Familien - das Risiko eines Phäochromozytoms ist gering, aber alle anderen von-Hippel-Lindau-Tumorarten können sich entwickeln.

• Typ-2-Familien - haben Phäochromozytome mit:
  

  • Typ 2A - geringes Risiko für RCC.

  • Typ 2B - hohes Risiko für RCC.

  • Typ 2C - nur Phäochromozytom, keine anderen Neoplasmen.

Diagnose⁷

Diagnostische Kriterien für die klinische Diagnose

• Familienanamnese der VHL-Krankheit PLUS eines Tumors (ZNS/retinales Hämangioblastom oder klarzelliges RCC); ODER

• Wenn keine Familienanamnese, ≥2 ZNS/Retinale Hämangioblastome plus viszeraler Tumor (RCC, Phäochromozytom oder Pankreastumor).

Genetische Tests

• In betroffenen Familien können durch Gentests fast alle Fälle der VHL-Krankheit nachgewiesen werden.

• Bei neuen Mutationen (das erste betroffene Mitglied einer Familie) ist die Gendiagnose komplexer. Dies liegt an der Möglichkeit des Mosaizismus (nicht alle Gewebe tragen die Mutation), bei dem die VHL-Mutation in den Blutleukozyten fehlen kann und der Gentest fälschlicherweise negativ ausfallen kann.

• Ein vorgeburtlicher Test ist möglich, wenn bei einem Familienmitglied eine VHL-Mutation festgestellt wurde.⁸

Präsentation

• Die Diagnose kann aufgrund der Familiengeschichte und genetischer Tests gestellt werden.

• Kann mit Symptomen der verschiedenen Tumoren auftreten (siehe "Tumoren - Darstellung und Behandlung", unten).

• Die hormonellen und hämodynamischen Auswirkungen der Schwangerschaft beschleunigen das Wachstum von Hämangioblastomen beim VHL-Syndrom, was zu verstärkten Symptomen und Risiken für Mutter und Fötus führt.⁹

Ermittlungen und Überwachung

Dies ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung der VHL-Krankheit und beinhaltet:¹⁰

• Regelmäßige und lebenslange Überwachung auf Tumore anhand eines Screening-Protokolls (siehe unten).

• Genetische Beratung/Testung von Familienmitgliedern - wegen der Notwendigkeit einer lebenslangen Tumorüberwachung.

• Wenn ein Gentest die VHL-Krankheit nicht ausschließen kann, sollten die Familienmitglieder regelmäßig auf VHL-Tumore untersucht werden.

• Ein multidisziplinärer Ansatz für das Screening. Das Team kann von einem Genetiker geleitet werden und umfasst Fachärzte für Urologie, Gastroenterologie, Neurologie, Augenheilkunde und Radiologie.¹¹

• Neue Symptome sollten sofort untersucht werden.

• Bei Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen müssen, ist ein Screening auf Phäochromozytome unerlässlich (wegen des Risikos einer hypertensiven Krise).¹²

Tumore - Darstellung und Behandlung⁴¹³

60-80 % der Patienten mit VHL-Krankheit haben Hämangioblastome, und 10-15 % entwickeln Endolymphsacktumore.¹⁴

ZNS-Hämangioblastome

• Der häufigste Tumor bei der VHL-Krankheit; betrifft etwa 70 % der Patienten; tritt im Durchschnitt im Alter von 33 Jahren auf.

• Normalerweise im Kleinhirn, Rückenmark oder Hirnstamm; kann auch in lumbosakralen Nervenwurzeln oder im supratentoriellen Bereich auftreten.

• Ein gutartiger Tumor, der jedoch eine erhebliche Morbidität und Mortalität verursachen kann.

• Erscheinungsbild - hängt von der Lokalisation des Tumors ab - z. B. Kopfschmerzen, Ataxie, Koordinationsstörungen, Übelkeit/Erbrechen, Sensibilitätsverlust, Schwäche, Hyperreflexie.

• Verwaltung:
  

  • Die chirurgische Entfernung ist kurativ; die meisten Tumore können sicher entfernt werden.

  • Unnötige Operationen sollten vermieden werden, da es sich um mehrere Tumore handeln kann und ihre Wachstumsgeschwindigkeit unvorhersehbar ist. Daher kann die Operation je nach Symptomen aufgeschoben werden.

Hämangioblastome der Netzhaut

• Common in VHL disease - found in 60% of patients. Can occur in children aged <10 years; the average age at presentation is 25 years.

• In der Regel asymptomatisch, bis Komplikationen auftreten (Exsudate, subretinales Ödem, Netzhautablösung oder Glaukom), die zum Verlust des Sehvermögens führen.

• Verwaltung:
  

  • Bei peripheren Netzhauttumoren - Laser-Photokoagulation oder Kryotherapie.

  • Läsionen des Sehnervenkopfes sollten überwacht werden, sind aber schwer zu behandeln (eine Therapie mit dem Anti-VEGF-Faktor kann eine Option sein).

Phäochromozytome

• Kann adrenal oder extra-adrenal sein (z. B. Paragangliome in Karotiskörper und extra-aortalem Gewebe).

• Die meisten sind gutartig, 5 % sind bösartig.

• Symptome/Anzeichen - Kopfschmerzen, Herzklopfen, episodisches Schwitzen, Blässe und Übelkeit; intermittierender oder anhaltender Bluthochdruck; kann auch ohne Symptome auftreten.

• Verwaltung:
  

  • Chirurgische Entfernung - vorzugsweise durch einen frühen chirurgischen Eingriff, bei dem die Nebennierenrinde geschont wird.

  • Die präoperative Untersuchung und Behandlung ist wichtig, um eine hypertensive Krise zu verhindern.

RCC und Nierenzysten

• Häufig bei VHL-Krankheit - RCC oder Nierenzysten treten bei 60 % der Patienten auf.

• Nierenzysten sind in der Regel asymptomatisch und müssen nur selten behandelt werden; komplexe Zysten müssen überwacht werden, da sie RCC enthalten können.

• Serienbildgebung hilft bei der Erkennung von RCC.

• Bei RCC ist eine Operation erforderlich. Bei kleineren Tumoren kann durch eine nephronschonende Operation Nierengewebe erhalten werden, um eine Nephrektomie zu vermeiden oder zu verzögern.

Tumore der Bauchspeicheldrüse¹²

• Das Durchschnittsalter liegt bei 35 Jahren.

• Die meisten sind asymptomatisch und werden durch Bildgebung diagnostiziert.

• Es gibt 2 Arten:
  

  • Pankreaszysten und seröse Zystadenome:
    

    • Gutartig.

    • Tritt bei 20-50 % der Patienten auf.

    • Sie müssen nur selten behandelt werden, es sei denn, sie beeinträchtigen andere Organe.

  • Neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse:
    

    • Metastasierungspotenzial haben.

    • Treten bei 15 % der Patienten auf.

    • Sie werden durch chirurgische Resektion behandelt, je nach Größe und Lage des Tumors.

Endolymphatische Sacktumoren

• Dabei handelt es sich um Tumore des Innenohrs, die in der Allgemeinbevölkerung selten sind.

• Sie sind nicht bösartig, können aber den umliegenden Knochen abtragen.

• Sie treten im Durchschnitt im Alter von 22 Jahren auf.

• Hörverlust, Tinnitus, Schwindel oder Schwäche im Gesicht.

• Eine Operation ist heilbar, kann den Schwindel lindern und ein Fortschreiten des Hörverlusts verhindern. Ein einmal eingetretener Hörverlust ist jedoch in der Regel irreversibel.

Epididymale Zystadenome

• Häufig bei Männern mit VHL-Krankheit (bei 25-60 %).

• In der Regel asymptomatisch; kann beim Abtasten festgestellt werden.

• Die Diagnose/Überwachung erfolgt durch Ultraschall. In der Regel ist keine Behandlung erforderlich.

Breite Ligamentzystadenome

• Die Prävalenz ist nicht bekannt; in der Regel sind sie asymptomatisch und werden bei der Bildgebung entdeckt.

• Eine Behandlung ist selten erforderlich, es sei denn, es treten Symptome auf.

Prognose⁴

Früher lag die durchschnittliche Lebenserwartung von Patienten mit von-VHL-Krankheit bei 50 Jahren; die Haupttodesursachen waren RCC oder ZNS-Hämangioblastome. Die heutigen Screening-Protokolle und Behandlungen haben diese Prognose verbessert.

Historisches¹⁵

Das Syndrom ist nach Eugene von Hippel benannt, der die Netzhauttumoren (1904) beschrieb, und nach Arvid Lindau, der ihre Verbindung mit anderen Tumoren beschrieb (1926).