Zerebrale autosomal dominante Arteriopathie

Synonyme: C erebral A utosomal D ominant A rteriopathie mit S ubkortikal I nfarkten und L eukoenzephalopathie (CADASIL), familiäre vaskuläre Leukoenzephalopathie

Epidemiologie

Es handelt sich um eine seltene familiäre Form der Multi-Infarkt-Demenz und anderer neurologischer Probleme, die auf einen Defekt des NOTCH3-Gens auf Chromosom 19 zurückzuführen ist.¹² Wahrscheinlich gibt es mehrere leicht unterschiedliche, aber nahe beieinander liegende Mutationen.
Sie wird autosomal-dominant vererbt, und es gibt familiäre Häufungen. Die Mutation befindet sich in dem NOTCH3-Gen. Es gibt keinen Unterschied in der Häufigkeit zwischen den Geschlechtern. Weltweit wurden etwa 400 betroffene Familien gemeldet.

Die tatsächliche Prävalenz von CADASIL ist nicht bekannt, aber eine schottische Studie deutet darauf hin, dass die Prävalenz von CADASIL in dieser Bevölkerung bei etwa 2 von 100.000 Erwachsenen liegt.³⁴

Risikofaktoren

In der Regel ist ein Elternteil betroffen. Neue Mutationen sind selten und die Penetranz ist hoch. Kinder betroffener Eltern haben eine 50 %ige Chance, die Krankheit zu erben.

Schwere Erbkrankheiten sind selten autosomal dominant, da sie dazu neigen, selbstzerstörerisch zu sein, indem sie die betroffene Person töten, bevor sie sich fortpflanzen kann. Bei CADASIL (wie auch bei der Chorea Huntington) bricht die Krankheit jedoch in der Regel erst aus, nachdem der Betroffene eine Familie gegründet hat. Eine genetische Beratung ist sehr wichtig, wenn möglich unterstützt durch prädiktive Tests.

Präsentation

Es gibt keine allgemein anerkannten Diagnosekriterien, aber es gibt Merkmale, die auf die Krankheit hindeuten können:⁵

• Schlaganfallähnliche Episoden vor dem Alter von 60 Jahren

• Kognitive Störung (dysexekutives Syndrom)

• Verhaltensanomalien

• Migräne mit Aura

• Eine Familienanamnese, die auf einen autosomal dominanten Erbgang hindeutet, ist üblich, aber nicht unbedingt erforderlich.

Nicht jeder weist alle Merkmale auf, aber die folgenden Angaben geben einen Hinweis auf das Auftreten und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens, obwohl die Zahlen auf unterschiedlichen Serien beruhen. Die Befunde variieren von Familie zu Familie, und es kann weitere genetische Modifikatoren geben:⁶⁷

• CADASIL beginnt bei 30 bis 40 % der Patienten mit einer Migräne mit Aura während des dritten Jahrzehnts. Danach kommt es zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr zu ischämischen Ereignissen, die zu Demenz und Tod führen.

• Der Tod tritt häufig im 6. Jahrzehnt ein. Bei den meisten wiederkehrenden Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) handelt es sich um klassische Lakunärinfarkte (LACI). Sie stehen nicht im Zusammenhang mit Bluthochdruck oder anderen vaskulären Risikofaktoren.

• Subkortikale ischämische Ereignisse treten in 84 % auf, mit progressiver oder schrittweiser subkortikaler Demenz und pseudobulbärer Lähmung in 31 %.⁸

• Migräne mit Aura tritt bei 22 % auf, Stimmungsstörungen mit schweren depressiven Episoden bei 20 %.

• In einer Serie traten eine fortschreitende Demenz, Gangstörungen und in einigen Fällen Symptome auf, die auf die Parkinson-Krankheit hindeuten.⁹

• In einer anderen Serie¹⁰ wurden am häufigsten ischämische Episoden festgestellt, in der Regel klassische TIAs oder lakunäre Schlaganfälle, gelegentlich aber auch schleichende Defizite, die sich über mehrere Tage entwickelten. Kognitive Defizite traten in 59 % auf, Migräne in 38 %, psychiatrische Symptome in 30 % und Epilepsie in 10 %.

• Eine Demenz kann bereits im Alter von 35 Jahren beginnen, und bis zum Alter von 45 Jahren weisen über 50 % der Betroffenen Merkmale einer Demenz auf.¹¹

Klinischer Verdacht

Die Krankheit ist wahrscheinlich unterdiagnostiziert. Die Diagnose sollte nicht nur bei Patienten mit rezidivierenden kleinen subkortikalen Infarkten, die zu Demenz führen, in Betracht gezogen werden, sondern auch bei Patienten mit TIAs, Migräne mit Aura und Stimmungsstörungen, wenn die MRT-Untersuchung auffällige Signalanomalien in der subkortikalen weißen Substanz und den Basalganglien zeigt.

Differentialdiagnose

• Multiple Sklerose - MRT-Scans sind wichtig für die Unterscheidung¹²

• Binswanger-Krankheit (subkortikale vaskuläre Demenz)¹³

• Primäre Angiitis des Nervensystems

• Vaskuläre Demenz (andere Formen)

Nachforschungen

• MRT-Scans zeigen Infarkte in der tiefen weißen Substanz. Sie werden mit hoher Spezifität und Sensitivität im vorderen Temporallappen gefunden. Die äußere Kapsel ist weniger häufig betroffen.

• CADASIL kann auf der Grundlage von charakteristischen Hyperintensitäten in T2-gewichteten MRTs diagnostiziert werden.¹⁴ Multiple LACI, die vor allem in den Basalganglien und der frontalen weißen Substanz lokalisiert sind, führen zu einem kognitiven Abbau und schließlich zur Demenz. Subtile MRT-Veränderungen können bereits im Alter von 21 Jahren und vor den klinischen Symptomen auftreten.

• Die diagnostische Pathologie von CADASIL ist eine nicht-amyloide, nicht-atherosklerotische Mikroangiopathie. Sie betrifft die leptomeningealen und perforierenden Arterien des Gehirns - die Medien dieser Gefäße sind durch eosinophile periodische Säure-Schiff-positive granuläre Ablagerungen verdickt. Elektronenmikroskopisch entspricht dieses Material osmiophilen immunglobulinähnlichen Ablagerungen, die sich in unmittelbarer Nähe der glatten Gefäßmuskulatur befinden. Die klinischen Merkmale sind neurologisch, aber die Arteriopathie ist generalisiert, so dass Hirnbiopsien nicht erforderlich sind. Tests können an Hautbiopsien durchgeführt werden.¹⁴

Molekulargenetische Tests können eingesetzt werden für:

• Bestätigung der Diagnose

• Prädiktive Tests bei einem potenziellen Träger, der noch keine Krankheitsmerkmale entwickelt hat

• Pränatale Diagnose

Die Mutationsentdeckungsrate soll bei über 95 % liegen.

Assoziierte Krankheiten

Eine niederländische Studie ergab, dass fast 25 % einen Herzinfarkt in der Vergangenheit hatten.¹⁵

Verwaltung

Die Behandlung ist rein unterstützend, da es keine wirksame Therapie gibt. Der mögliche Nutzen von niedrig dosiertem Aspirin ist nicht bewiesen. Acetylcholinesterase-Hemmer (z. B. Donepezil) haben keine signifikante Wirkung auf die kognitiven Funktionen, obwohl sie einen gewissen Nutzen für die exekutiven Funktionen haben können.¹⁶ Weitere Forschung ist erforderlich.

Prognose

Das durchschnittliche Sterbealter lag bei den Männern bei 53,2 ±10,9 Jahren und bei den Frauen bei 59,3 ± 8,8 Jahren.¹⁰

Prävention

Pränatale Tests sind möglich. Die Ethik der Untersuchung junger Menschen auf eine Krankheit, die normalerweise erst im späteren Leben auftritt, legt nahe, dass sie am besten bis zum Alter von 18 Jahren aufgeschoben wird. Fötale Tests mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie sind möglich.