Hyperkalzämie im Kindesalter

Synonyme: WS; Williams-Beuren-Syndrom (WBS), Chromosom 7q11.23-Deletionssyndrom

1961 beschrieben Williams und Kollegen diese Störung bei vier nicht verwandten Kindern mit geistigen Defiziten, einem ungewöhnlichen Gesichtsausdruck und supravalvulärer Aortenstenose. Seitdem sind viele weitere Fälle beschrieben worden, und das Syndrom ist durch kardiovaskuläre Erkrankungen, ein ausgeprägtes Gesicht, Bindegewebsanomalien, geistige Behinderung, ein spezifisches kognitives Profil, einzigartige Persönlichkeitsmerkmale, Wachstumsanomalien und endokrine Anomalien gekennzeichnet.¹

Epidemiologie

Es handelt sich um eine seltene autosomal dominante Krankheit, die jedoch in der Mehrzahl der Fälle de novo auftritt.

• Die geschätzte Inzidenz der idiopathischen infantilen Hyperkalzämie allein ist über einen Zeitraum von 20 Jahren konstant geblieben und liegt im Vereinigten Königreich bei etwa 18 Fällen pro Jahr - etwa 2 pro 100.000 Lebendgeburten insgesamt.²

• Eine Studie aus Norwegen berichtet von einer Prävalenz von 1:7.500.³

• Es gibt keine rassische Prädilektion; allerdings kann die Prävalenz bestimmter Merkmale in den verschiedenen Bevölkerungsgruppen variieren - z. B. haben Menschen, die in Griechenland leben, eine geringere Rate an kardiovaskulären Anomalien.⁴

• Die Deletion ist bei Männern und Frauen gleichermaßen verbreitet. Die kardiovaskulären Erkrankungen sind bei Männern möglicherweise schwerer und treten früher auf.⁵

Genetik

Bei der infantilen Hyperkalzämie handelt es sich um ein zusammenhängendes Gendeletionssyndrom, das durch eine hemizygote Deletion von 1,5 bis 1,8 Mb auf Chromosom 7q11.23 verursacht wird.⁶

Der betroffene Bereich des Chromosoms ist als kritische Region des Williams-Beuren-Syndroms (WBSCR) bekannt und umfasst das Elastin-Gen (ELN). Mehr als 99 % der Personen mit der klinischen Diagnose einer infantilen Hyperkalzämie weisen diese kontinuierliche Gendeletion auf, die mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und/oder Deletions-/Duplikationstests nachgewiesen werden kann.

Präsentierende Merkmale

Klinische Manifestationen der infantilen Hyperkalzämie sind von der Geburt bis zum Erwachsenenalter zu beobachten.⁷

Der WS-Phänotyp ist variabel und es ist kein einzelnes klinisches Merkmal erforderlich, um die Diagnose zu stellen. Der Verdacht sollte bei Personen mit den folgenden Befunden geäußert werden:¹

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Elastin-Arteriopathie):

  • Die supravalvuläre Aortenstenose (SVAS) ist die häufigste und klinisch bedeutsamste Erkrankung, die bei 75 % der Menschen auftritt.

  • Die periphere Pulmonalstenose (PPS) ist im Säuglingsalter häufig, obwohl jede Arterie betroffen sein kann.

• Ausgeprägte Fazies:

  • Breite Stirn, bitemporale Verschmälerung, periorbitale Fülle.

  • Sternförmiges Irismuster, Schielen.

  • Kurze Nase mit breiter Nasenspitze.

  • Langes Philtrum, breiter Mund mit dickem Zinnober der Ober- und Unterlippe.

• Anomalien des Bindegewebes:

  • Heisere Stimme, Leisten-/Leistenbruch.

  • Darm-/Blasendivertikel, Rektumprolaps.

  • Gelenkeinschränkung oder Laxheit und weiche, schlaffe Haut.

• Geistige Behinderung:

  • Die meisten Patienten haben eine leichte bis schwere geistige Behinderung.

  • Manche Menschen haben eine normale Intelligenz.

• Spezifisches kognitives Profil:

  • Stärke - verbales Kurzzeitgedächtnis und Sprache.

  • Sehr schlechte visuell-räumliche Konstruktion.

• Einzigartige Persönlichkeit:

  • Übermäßig freundlich und einfühlsam mit übermäßiger Kontaktfreudigkeit.⁸

  • Allgemeine Angstzustände, spezifische Phobien und Aufmerksamkeitsstörungen.

• Wachstumsanomalien:

  • Pränataler Wachstumsmangel mit Gedeihstörung im Säuglingsalter.

  • Die lineare Wachstumsrate ist geringer als normal, was zu einer kurzen Statur führt.

• Endokrine Anomalien:

  • Idiopathische Hyperkalzämie und Hyperkalziurie.

  • Hypothyreose und frühe Pubertät.

Pränatale Diagnose

• Bei Schwangerschaften, bei denen ein Risiko für eine kindliche Hyperkalzämie besteht, kann mit Hilfe von FISH-Tests die Deletion von WBSCR in fetalen Zellen nachgewiesen werden, die durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese gewonnen wurden.

• Bei Schwangerschaften, bei denen kein erhöhtes Risiko für eine infantile Hyperkalzämie bekannt ist, sind pränatale Tests möglich, werden aber nur selten durchgeführt.

Diagnose

• Molekulargenetische Tests zum Nachweis einer WBSCR-Deletion sollten bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf eine infantile Hyperkalzämie besteht. Zu den Optionen gehören FISH oder eine Deletions-/Duplikationsanalyse.

• Die multiplexe ligationsabhängige Sondenamplifikation (MLPA) wurde vor kurzem als wirksame Methode zum Nachweis der Deletion von WBSCR beschrieben.⁹

• Darüber hinaus sollten eine routinemäßige Chromosomenanalyse und ein Microarray durchgeführt werden.

Verwaltung

Sobald die Diagnose einer infantilen Hyperkalzämie gestellt wurde, sollte eine umfassende Untersuchung durchgeführt werden, um die betroffenen Systeme zu bestimmen und eine gezielte medizinische Behandlung zu ermöglichen.¹Dies beinhaltet:

• • Körperliche und neurologische Untersuchung mit Entwicklungsbeurteilung.

  • Kardiologische Untersuchung einschließlich EKG und Echokardiogramm.

  • Untersuchung der Harnwege einschließlich Ultraschall von Blase und Nieren und Nierenfunktionstests.

  • Kalzium im Serum und Kalzium/Kreatinin-Verhältnis im Urin.

  • TFTs.

  • Ophthalmologische und audiologische Untersuchung.

Idealerweise sollte ein multidisziplinäres Team beteiligt sein.

Allgemeine Maßnahmen

• Dazu gehören Frühförderprogramme, Bildungsprogramme und Berufsausbildung. Auch der Zugang zu Sprach-/Sprach-, Physio-, Beschäftigungs- und sensorischen Integrationstherapien ist von Vorteil.

• Säuglinge profitieren häufig von einer Ernährungstherapie.

• Eine psychologische und psychiatrische Bewertung sollte die Therapie für den Einzelnen leiten.

• Für die Behandlung von Nephrokalzinose und anhaltender Hyperkalzämie und/oder Hyperkalziurie ist eine Überweisung an einen Nephrologen erforderlich.

Pharmakologische

• Zur Bewältigung von Verhaltensproblemen, insbesondere von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen und Angstzuständen, werden häufig Verhaltensberatung und psychotrope Medikamente eingesetzt.

• Die Behandlung der Hyperkalzämie kann eine Ernährungsumstellung, orale Kortikosteroide und/oder intravenöses Pamidronat umfassen.¹⁰

• Kinder sollten keine Multivitaminpräparate erhalten, da alle pädiatrischen Multivitaminpräparate Vitamin D enthalten.

Chirurgische

• Bei einer supravalvulären Aortenstenose kann bei 20-30 % der Patienten eine Operation erforderlich sein.¹¹

• Eine chirurgische Behandlung der Mitralklappeninsuffizienz oder der Nierenarterienstenose kann erforderlich sein.

Laufende Verwaltung

• Die Überwachung umfasst eine jährliche ärztliche Untersuchung, ein Sehscreening, eine Blutdruckmessung, die Berechnung des Kalzium-Kreatin-Verhältnisses in einem Stichprobenurintest und eine Urinuntersuchung.¹

• Weitere regelmäßige Untersuchungen im Kindesalter umfassen: Serumkonzentration von Kalzium, Schilddrüsenfunktion, Gehör und Ultraschalluntersuchung der Nieren und der Blase.

• Zu den regelmäßigen Untersuchungen im Erwachsenenalter gehören: Glukosetoleranz, kardiologische Untersuchung auf Mitralklappenprolaps, Aorteninsuffizienz und arterielle Stenose sowie ophthalmologische Untersuchung auf Katarakte.

Prognose¹²

• Patienten mit infantiler Hyperkalzämie benötigen lebenslange medizinische Betreuung.

• Im Säuglingsalter treten Koliken, Schlafprobleme, wiederkehrende Ohrentzündungen und Schielen viel häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung, was zu 10 zusätzlichen Arztbesuchen im ersten Lebensjahr führt.

• Vorzeitiges Ergrauen der Haare, Divertikulose, Diabetes mellitus und Schallempfindungsschwerhörigkeit treten häufig in der Jugend oder im jungen Erwachsenenalter auf.

• Die meisten Erwachsenen mit infantiler Hyperkalzämie benötigen eine ständige Überwachung sowohl zu Hause als auch am Arbeitsplatz.

• Es wurde festgestellt, dass das Bildungs- und Beschäftigungsniveau im Allgemeinen niedrig und die Selbsthilfefähigkeiten relativ gering sind.¹³

• Kardiovaskuläre Komplikationen sind die Haupttodesursache bei Hyperkalzämie im Kindesalter.

• Die Aortenstenose kann zu einer schweren Obstruktion des linksventrikulären Ausflusses führen, die mit Linksherzversagen und gelegentlich mit plötzlichem Tod einhergeht.

Genetische Beratung

• Die infantile Hyperkalzämie wird autosomal dominant vererbt. Die meisten Fälle treten de novo auf; gelegentlich wird jedoch auch eine Übertragung von Eltern auf Kinder beobachtet.

• Wenn bei den Eltern kein klinischer Befund einer kindlichen Hyperkalzämie vorliegt, ist ein FISH-Test bei den Eltern nicht gerechtfertigt.

• Wenn die Eltern klinisch nicht betroffen sind, ist das Risiko, ein weiteres Geschwisterkind mit infantiler Hyperkalzämie zu haben, gering, während das Risiko bei einem betroffenen Elternteil bei 50 % liegt.