Juvenile Paget-Krankheit

SSynonyme: chronische angeborene idiopathische Hyperphosphatasämie, familiäre idiopathische Hyperphosphatasie, familiäre Osteoektasie, erblich bedingte Hyperphosphatasie, Hyperostosis corticalis deformans juvenilis

Juvenile Paget’s disease is a rare, autosomal recessive disorder which was originally described in the 1950’s. The disease is characterised by markedly increased bone turnover; skeletal deformities reminiscent of classical Paget-Krankheit des Knochens, Knochenvergrößerung, Knochenschmerzen und ein erhöhtes Risiko für pathologische Frakturen.¹

Juvenile Paget-Krankheit wird am häufigsten durch rezessive Verlust-of-Funktion-Mutationen im TNFRSF11B-Lokus auf Chromosom 8q24 verursacht, der Osteoprotegerin codiert, obwohl bei einem Patienten mit einer Mutation von TNFRSF11A ein ähnliches Phänotyp berichtet wurde.¹ Osteoprotegerin inhibits osteoclast differentiation and bone resorption.²

Jugendliche Paget-Krankheit Epidemiologie

Dies ist eine äußerst seltene Erkrankung.

Die Erscheinungsform tritt im Säuglings- oder Kindesalter mit Skelettdeformitäten, Wachstumsverzögerung und Entwicklungsstörungen auf.

• Weitere klinische Merkmale sind Vergrößerung des Schädels, Bewegungsunfähigkeit oder Gehschwierigkeiten, fortschreitender sensorineuraler Hörverlust, Kyphose und Aketabulumprotrusion.

• Das Phänotyp ist variabel und hängt vom Mutations-Typ ab. Bei allen außer den leichtesten Formen nimmt die Knochendeformation während der Jugend zu, was häufig mit einem Verlust der Beweglichkeit einhergeht.

• Frakturen treten häufiger bei Patienten mit einem milden oder intermediären Phänotyp auf, vermutlich weil sie mobiler sind.

• Extraskelettale Manifestationen können im späteren Leben hervortreten.

• Die meisten entwickeln im zweiten Jahrzehnt eine Retinopathie. Diese ist bei der Fundoskopie durch das Auftreten von Angioid-Streifen, Blässe des Sehnervenkopfes, peripapilläre Atrophie und Hinweise auf choroidale Neovaskularisation erkennbar.

• Gefäßverkalkung ist ein weiteres anerkanntes Merkmal, das mit zunehmendem Alter ausgeprägter wird. Auch Aneurysmen der inneren Halsschlagader wurden berichtet.

• Andere berichtete Merkmale umfassen Kontrakturen, die wahrscheinlich sekundär zur Deformität sind, Sinusaplasie, Hormonmangel und Bluthochdruck.

• Schwierigkeiten bei der Intubation wurden aufgrund von Verkalkungen des Luftröhrenschlauchs berichtet. Auch eine Verkalkung des Ohres kann auftreten.

• Frühes Ausfallen der Zähne wurde ebenfalls berichtet.³

• Netzhautdegeneration (± Angioid-Streifen).

• Wiederkehrende Nierenkolik durch calciumhaltige Steine.

• Intrakranielle Karotisaneurysmen (ein Fallbericht).⁴

Die Konzentrationen von alkalischer Phosphatase im Serum und anderen Markern des Knochenumbaus sind bei JPD deutlich erhöht, was die allgemeine Zunahme der Knochenumbaurate widerspiegelt. Die Knochen sind vergrößert und weisen radiologische Merkmale auf, die an die Paget-Krankheit des Knochens erinnern.

• Rachitis.

• Osteomalazie.

• Andere genetische Knochenerkrankungen, z. B. familiäre expandierende Osteolyse.

Die medizinische Behandlung hat sich hauptsächlich auf die Verwendung der Osteoklasten-Hemmer Calcitonin und Bisphosphonate konzentriert, aber auch die Ersatztherapie mit Osteoprotegerin wurde untersucht.

Calcitonin kann die Konzentration des alkalischen Phosphatase im Serum senken und Knochenschmerzen lindern. Allerdings stellt Calcitonin die normalen Werte des Knochenumbaus nicht wieder her, und es tritt ein schneller Rückfall auf, wenn die Behandlung abgesetzt wird.

Aus diesem Grund und aufgrund der Verfügbarkeit von Bisphosphonaten wurde Calcitonin inzwischen abgelöst. Verschiedene Bisphosphonate wurden eingesetzt, darunter Etidronat, Alendronat, Pamidronat, Ibandronat, Risedronat und Zoledronsäure. Alle haben gezeigt, dass sie die biochemischen Marker des Knochenumbaus in unterschiedlichem Maße senken und die Knochenschmerzen verbessern.

Es wird angenommen, dass hochdosierte Bisphosphonate dazu beitragen könnten, das Fortschreiten von Knochenverformungen zu verhindern, aber es gibt keine eindeutigen Beweise dafür, dass diese Strategie die natürliche Entwicklung der juvenile Paget-Krankheit beeinflusst.

In den letzten Jahren wurde Denosumab verwendet und es wurde festgestellt, dass es Marker des Knochenumbaus unterdrückt, aber schwere Hypokalzämie wurde als Nebenwirkung berichtet.

• Knochenschmerzen.

• Pathologische Frakturen.

• Kyphoskoliose.

• Protrusion des Acetabulums.

• Sensorineurale Schwerhörigkeit.

• Osteoporose.

• Verzögerte motorische Entwicklung.⁵

Der Schweregrad der Krankheit nimmt zu, wenn das Kind in die Jugendphase eintritt. Die Erkrankung ist sehr schwerwiegend, und die Mehrheit der Kinder wird bis zum Alter von 15 Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen, wenn keine Behandlung erfolgt.

Die Schwere der Krankheit ist jedoch unterschiedlich, mit variabler Morbidität und Mortalität. Einige Patienten werden das Alter von 50 Jahren überleben.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sind nur wenige Langzeitdaten zum Krankheitsverlauf verfügbar.⁷