Juvenile Paget-Krankheit

Synonyme: chronische kongenitale idiopathische Hyperphosphatasie, familiäre idiopathische Hyperphosphatasie, familiäre Osteoektasie, hereditäre Hyperphosphatasie, Hyperostosis corticalis deformans juvenilis

Die juvenile Paget-Krankheit ist eine seltene, autosomal rezessiv vererbte Störung, die ursprünglich in den 1950er Jahren beschrieben wurde. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch einen deutlich erhöhten Knochenumsatz, Skelettdeformitäten, die an die klassische Paget-Krankheit erinnern, Knochenausdehnung, Knochenschmerzen und ein erhöhtes Risiko für pathologische Frakturen.¹

Das juvenile Paget-Syndrom wird am häufigsten durch rezessive Funktionsverlust-Mutationen im TNFRSF11B-Lokus auf Chromosom 8q24 verursacht, der für Osteoprotegerin kodiert, obwohl ein ähnlicher Phänotyp bei einem Patienten mit einer Mutation von TNFRSF11A berichtet wurde.¹ Osteoprotegerin hemmt die Osteoklastendifferenzierung und die Knochenresorption.²

Epidemiologie des juvenilen Paget-Syndroms

Dies ist ein extrem seltener Zustand.

Symptome des juvenilen Paget-Syndroms (Darstellung)¹

Die Erkrankung tritt im Säuglings- oder Kindesalter mit Skelettdeformationen, Wachstumsverzögerung und Gedeihstörung auf.

• Weitere klinische Merkmale sind eine Vergrößerung des Schädels, Unbeweglichkeit oder Schwierigkeiten beim Gehen, fortschreitende sensorineurale Taubheit, Kyphose und Hüftgelenksprotrusion.

• Der Phänotyp ist je nach Art der Mutation unterschiedlich. Bei allen, mit Ausnahme der sehr milden Fälle, nimmt die Knochendeformität im Jugendalter zu, was häufig mit einem Verlust der Beweglichkeit einhergeht.

• Frakturen treten häufiger bei Patienten mit einem milden oder intermediären Phänotyp auf, vermutlich weil sie mobiler sind.

• Außerhalb des Skeletts liegende Manifestationen können im späteren Leben auftreten.

• Die meisten entwickeln bis zum zweiten Jahrzehnt eine Retinopathie. Diese ist bei der Fundoskopie durch das Auftreten von angioiden Streifen, Blässe des Sehnervenkopfes, peripapillärer Atrophie und Anzeichen von choroidaler Neovaskularisation erkennbar.

• Ein weiteres anerkanntes Merkmal ist die Gefäßverkalkung, die mit zunehmendem Alter immer ausgeprägter wird. Es wurde auch über Aneurysmen der inneren Halsschlagader berichtet.

• Zu den weiteren Merkmalen, über die berichtet wurde, gehören Kontrakturen, die höchstwahrscheinlich auf Deformierungen, Sinusaplasien, Hormonmangel und Bluthochdruck zurückzuführen sind.

• Es wurde über Schwierigkeiten bei der Intubation aufgrund von Verkalkung des Trachealknorpels berichtet. Auch eine Verkalkung der Ohrmuschel kann auftreten.

• Es wurde auch über vorzeitigen Zahnabfall berichtet.³

Assoziierte Krankheiten

• Netzhautdegeneration (± angioide Schlieren).

• Wiederkehrende Nierenkoliken durch kalziumhaltige Steine.

• Aneurysmen der inneren Karotis (ein Fallbericht).⁴

Nachforschungen¹

Die Konzentrationen der alkalischen Phosphatase im Serum und anderer Marker des Knochenumsatzes sind bei JPD stark erhöht, was die allgemeine Zunahme der Knochenumbaugeschwindigkeit widerspiegelt. Die Knochen sind vergrößert und weisen radiologische Merkmale auf, die an die Paget-Krankheit der Knochen erinnern.

Differentialdiagnose

• Rachitis.

• Osteomalazie.

• Andere genetisch bedingte Knochenerkrankungen, z. B. familiäre expansive Osteolyse.

Behandlung und Management des juvenilen Paget-Syndroms¹

Die medikamentöse Behandlung konzentrierte sich hauptsächlich auf die Verwendung der Osteoklastenhemmer Calcitonin und Bisphosphonate, aber auch eine Ersatztherapie mit Osteoprotegerin wurde untersucht.

Calcitonin kann die Konzentration der alkalischen Phosphatase im Serum senken und Knochenschmerzen lindern. Allerdings stellt Calcitonin den normalen Knochenumsatz nicht wieder her, und es kommt schnell zu einem Rückfall, wenn die Behandlung abgesetzt wird.

Aus diesem Grund und wegen der Verfügbarkeit von Bisphosphonaten ist Calcitonin inzwischen überholt. Es wurden verschiedene Bisphosphonate verwendet, darunter Etidronat, Alendronat, Pamidronat, Ibandronat, Risedronat und Zoledronsäure. Bei allen hat sich gezeigt, dass sie die biochemischen Marker des Knochenumsatzes in unterschiedlichem Ausmaß reduzieren und die Knochenschmerzen verbessern.

Es wird vermutet, dass hochdosierte Bisphosphonate dazu beitragen könnten, das Fortschreiten der Knochendeformität zu verhindern, aber es gibt keine eindeutigen Beweise dafür, dass diese Strategie den natürlichen Verlauf des juvenilen Paget-Syndroms wirksam verändern kann.

In den letzten Jahren wurden Denosumab eingesetzt und es wurde festgestellt, dass sie Marker des Knochenumsatzes unterdrücken, doch wurde als unerwünschte Wirkung eine schwere Hypokalzämie gemeldet.

Komplikationen¹

• Schmerzen in den Knochen.

• Pathologische Frakturen.

• Kyphoskoliose.

• Protrusion des Acetabulums.

• Sensorineurale Taubheit.

• Osteoporose.

• Verspätete motorische Entwicklung.⁵

Prognose⁶

Der Schweregrad der Krankheit nimmt zu, je weiter das Kind in das Jugendalter hineinwächst. Die Morbidität ist sehr hoch, und die meisten Kinder sind bis zum Alter von 15 Jahren an den Rollstuhl gebunden, wenn sie nicht behandelt werden.

Der Schweregrad der Erkrankung ist jedoch variabel, mit unterschiedlicher Morbidität und Mortalität. Einige Patienten überleben das Alter von 50 Jahren.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung gibt es nur wenige Langzeitdaten über den klinischen Verlauf.⁷