Morquio-Syndrom

Synonyme: Mukopolysaccharidose Typ IVA (Galaktosamin-6-Sulfatase-Mangel); Mukopolysaccharidose Typ IVB (Beta-Galaktosidase-Mangel)

Was ist das Morquio-Syndrom?¹

Das Morquio-Syndrom ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel entweder des Enzyms N-Acetyl-Galactosamin-6-Sulfat-Sulfatase (Morquio A) oder des Enzyms Beta-Galactosidase (Morquio B) verursacht wird.

Sie wurde erstmals 1929 von Luis Morquio, einem Kinderarzt aus Uruguay, und James Brailsford, einem Radiologen aus dem Vereinigten Königreich, beschrieben. Die Unterteilung in Typ A und Typ B erfolgte 1976, als mildere Fälle, die durch einen anderen Enzymmangel verursacht werden, anerkannt wurden.

Zuvor wurden alle Fälle einfach als Morquio-Syndrom bezeichnet und umfassten wahrscheinlich beide Typen. Obwohl es zu klinischen Überschneidungen kommen kann, ist inzwischen anerkannt, dass sich die klinischen Merkmale von Typ A und Typ B wesentlich unterscheiden.

Betroffene Kinder haben eine normale Intelligenz und überleben in der Regel bis ins Erwachsenenalter. Aufgrund des Enzymmangels werden zwei Formen unterschieden:

• Typ A: Mangel an dem Enzym Galactosamin-6-Sulfatase, der zu einem fehlerhaften Abbau von Glykosaminoglykanen (GAG), Keratansulfat (KS) und Chondroitinsulfat (CS) führt, die sich in verschiedenen Körpergeweben anreichern. KS wird in großen Mengen mit dem Urin ausgeschieden.²

• Typ B: Mangel an dem Enzym Beta-Galaktosidase mit Anhäufung von KS in verschiedenen Körpergeweben. Der Phänotyp ist milder als bei Typ A.³

Beim Morquio-Syndrom Typ IVA wurde ein Gendefekt in der N-Acetyl-Galactosamin-6-Sulfat-Sulfatase (GALNS-Gen) und beim Morquio-Syndrom Typ IVB in der Beta-Galactosidase (GLB1-Gen) festgestellt.

Es gibt eine bemerkenswerte genetische Heterogenität mit 180 Mutationen, die für das GALNS-Gen beschrieben wurden und für eine unterschiedlich starke Verringerung der Enzymproduktion verantwortlich sind. Auch für das GLB1-Gen sind mehrere Mutationen beschrieben worden.

Der Großteil der Glykosaminoglykane wie KS wird im Knorpel produziert und reichert sich daher dort an, was sich direkt auf die Knorpel- und Knochenentwicklung auswirkt. Dies ist für das klinische Erscheinungsbild verantwortlich.

Wie häufig ist das Morquio-Syndrom?(Epidemiologie)

• Die Inzidenz ist nicht bekannt, aber die Schätzungen reichen von 1 Fall pro 75.000 Menschen in Nordirland bis zu 1 Fall pro 200.000 Menschen in British Columbia.³

• Die Vererbung erfolgt autosomal rezessiv.

Symptome des Morquio-Syndroms (Darstellung)^{4 5}

Die klinischen Merkmale ergeben sich aus der Ablagerung von GAGs in verschiedenen Geweben und spiegeln das Muster der Ablagerung wider. Das Skelettsystem ist daher am stärksten betroffen, aber auch das visuelle System, das auditorische System, das Herz-Kreislauf-System und das Atmungssystem sind betroffen.

Die klinischen Manifestationen des Morquio-Syndroms Typ A reichen von einer schweren Form, die durch eine schwere systemische Knochendysplasie bei der Geburt gekennzeichnet ist, bis zu einer weniger schweren Form mit einer weniger ausgeprägten Knochenbeteiligung, die im Erwachsenenalter diagnostiziert wird.

Bei schwer betroffenen Patienten treten die Krankheitssymptome häufig vor dem ersten Lebensjahr auf, und diese Fälle werden in der Regel vor dem fünften Lebensjahr diagnostiziert.

Sie weisen häufig eine Wirbelsäulendeformität auf, sind im zweiten oder dritten Lebensjahr in ihrem Wachstum eingeschränkt oder weisen einen Genu valgus auf. Zu den klinischen Manifestationen gehören:

• Kleinwuchs (flache Wirbel verursachen einen kurzen Rumpf), kurzer Hals, mäßige Kyphose oder Skoliose und leichter Pectus carinatum (Taubenbrust). Die Auswirkungen auf die Körpergröße scheinen in direktem Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung zu stehen, wobei die endgültige Körpergröße in schweren Fällen weniger als 120 cm beträgt. Sehr leichte Fälle können eine nahezu normale Körpergröße aufweisen.

• Halswirbelsäule: Odontoidhypoplasie, atlanto-axiale Instabilität; kann mit Myelopathie mit allmählichem Verlust der Gehfähigkeit einhergehen.

• Laxe Gelenke, leichte Dysostose multiplex, dysplastische Hüften, große instabile Knie, große Ellenbogen und Handgelenke sowie Plattfüße.

• Die kombinierten Anomalien führen in der Regel zu einem duck-watschelnden Gang.

• Mittelgesichtshypoplasie und Vorwölbung des Unterkiefers.

• Dünner Zahnschmelz.

• Hornhauttrübungen, die das Sehvermögen beeinträchtigen.

• Wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege und Hörprobleme.

• Leichte Hepatosplenomegalie.

Das internationale Register für Morquio A ist eine hervorragende Quelle für Informationen über klinische Manifestationen und Ergebnisse von Patienten mit Morquio-Syndrom Typ A.⁶

Die klinischen Manifestationen des Typs B unterscheiden sich von denen des Typs A mit normaler oder nahezu normaler Statur, mit normaler Entwicklung des Halses und ohne Hörverlust und Hepatomegalie. Zu den klinischen Manifestationen gehören:

• Platyspondylie der Wirbelsäule.

• Dysplasie der Röhrenknochen.

• Atlanto-occipitale Instabilität.

• Genu valgum.

• Anomalien des Gangbildes.

• Hornhauttrübungen.

Differentialdiagnose

• Multiple epiphysäre Dysplasie.

• Andere Mukopolysaccharidosen.

Nachforschungen⁷

• Sobald ein klinischer Verdacht auf die Diagnose besteht, ist eine biochemische Untersuchung angezeigt

• Der herkömmliche Ansatz besteht darin, den Gesamturin auf GAGs zu testen und bei positivem Ergebnis die GALNS-Enzymaktivität zu messen. Urintests sind jedoch Screening-Tests und können falsch-negativ sein; derzeit wird empfohlen, enzymatische oder molekulare Tests durchzuführen, um die Diagnose des Morquio-Syndroms zu bestätigen oder auszuschließen.

• Die quantitative Messung der GAGs im Urin zeigt eine Erhöhung der GAGs im Urin an und kann zum Screening auf Mukopolysaccharidosen verwendet werden. Die qualitative Messung identifiziert eine Erhöhung spezifischer GAGs und hilft bei der Differenzialdiagnose verschiedener Mukopolysaccharidosen. Der positive Nachweis von KS ist im Allgemeinen spezifisch für das Morquio-Syndrom.

• Für die Diagnose des Morquio-Syndroms ist ein Enzymaktivitätstest unerlässlich. Leukozyten oder kultivierte dermale Fibroblasten werden für Enzymaktivitätstests zur Bestätigung der Screening-Ergebnisse dringend empfohlen.

• Bei vielen Patienten kann die Diagnose auch durch molekulare Tests bestätigt werden. Allerdings können nicht in allen Fällen des Morquio-Syndroms zwei bekannte oder wahrscheinliche ursächliche Mutationen identifiziert werden.

• Bei allen Verdachtsfällen des Morquio-Syndroms sollte im Rahmen des diagnostischen Prozesses eine radiologische Untersuchung durchgeführt werden. Da die radiologischen Befunde variabel sein können, wird empfohlen, eine Skelettuntersuchung durchzuführen, die eine Beurteilung verschiedener Körperteile wie Schädel, Wirbelsäule, Hüften und Gliedmaßen ermöglicht.

• Zu den radiologischen Befunden des Morquio-Syndroms gehören Odontoidhypoplasie, atlanto-axiale Subluxation, aufgeweitete Rippen, kurzer Brustkorb, abgeflachte Oberschenkelkapitale, Coxa valga, universelle Platyspondylie, anteriorer Schnabel der Wirbel und kurze Ulna.

• Eine CT- oder MRT-Untersuchung des Hirnstamms und der Halswirbelsäule ist nützlich für die Beurteilung einer Odontoidhypoplasie und die frühzeitige Erkennung einer Rückenmarkskompression (SCC).

• Pränatale Diagnose: Die Enzymaktivität kann in Amniozyten oder Chorionzotten gemessen werden.

• Die Bestimmung des Trägerstatus durch eine Enzymanalyse ist nicht immer möglich, da sich die Enzymaktivitäten von Trägern und der normalen Bevölkerung überschneiden.

• Der Nachweis von Genmutationen kann bei Trägertests verwendet werden, obwohl die Tests nicht immer genau sind.

Behandlung und Management des Morquio-Syndroms⁸

• Patienten mit Morquio-Syndrom und ihre Familien benötigen ein individuelles, multidisziplinäres Management. Dazu gehören genetische Beratung, unterstützende Therapien, Physiotherapie und orthopädische Eingriffe.

• Orthopädische chirurgische Eingriffe, die von einem gut ausgebildeten Team durchgeführt werden, verbessern die Lebensqualität, verhindern Komplikationen und können das Überleben verbessern. Dazu gehören:

  • Dekompression und Fusion der oberen Halswirbelsäule - erforderlich zur Behandlung von Instabilität und Rückenmarkskompression.

  • Hüftgelenksprobleme führen zu fortschreitenden Schwierigkeiten beim Gehen, so dass viele Kinder im Teenageralter an den Rollstuhl gebunden sind. Bei diesen Patienten ist häufig ein chirurgischer Eingriff (z. B. eine Femurosteotomie) erforderlich, um das Hüftgelenk zu erhalten. Bei Erwachsenen mit schwerer Arthritis und Schmerzen kann eine Gelenkersatzoperation erforderlich sein.

• Für Patienten mit MPS IVA stehen eine Enzymersatztherapie und eine hämatopoetische Stammzelltransplantation zur Verfügung, aber beide haben keinen ausreichenden Einfluss auf Knochen- und Knorpelläsionen.⁹

Komplikationen⁴

• Atlanto-axiale Instabilität.

• Eine Vollnarkose kann angesichts der schwierigen Atemwege sowie möglicher Lungen- und Herzfunktionsstörungen besonders gefährlich sein.

• Skelettanomalien können Probleme mit der Beweglichkeit und Schmerzen verursachen.

• Rückenmarkskompression und zervikale Myelopathie.

• Obstruktive Schlafapnoe.

• Beeinträchtigung der Lungenfunktion (Skelettdeformationen) und Anfälligkeit für Brustkorbinfektionen (Immobilität).

• Herzklappen (Aorten- und Mitralklappenverdickung) und koronare Herzkrankheit.

• Defizite im Hörvermögen.

• Sehbehinderung: Hornhauttrübung.

• Zahnkaries (Zahnschmelzanomalien).

Prognose⁶

• Das Alter bei der Diagnose, das natürliche Fortschreiten der Krankheit und die Schwere der Symptome werden durch die Schwere der Krankheit bestimmt, die mit bestimmten genetischen Mutationen verbunden sein kann.

• Die geistige Entwicklung ist in der Regel normal, da das zentrale Nervensystem meist verschont bleibt.

• Patienten mit einer schweren Form der Krankheit überleben aufgrund der Instabilität der Halswirbelsäule und der Beeinträchtigung der Lungenfunktion oft nicht länger als das zweite oder dritte Lebensjahrzehnt.

• Das Überleben bis ins Erwachsenenalter ist üblich, und bei Patienten mit weniger schweren Symptomen kann die Lebenserwartung normal sein.

• Weniger stark betroffene Frauen haben Kinder zur Welt gebracht, die jedoch immer per Kaiserschnitt entbunden wurden.