Chronische granulomatöse Erkrankung

Die chronische granulomatöse Erkrankung (CGD) ist eine primäre Immundefizienzstörung der Phagozyten (Neutrophile, Monozyten, Makrophagen und Eosinophile), die zu einer gestörten Abtötung von Bakterien und Pilzen führt¹.

Epidemiologie

CGD ist selten (Prävalenz etwa 1 zu 250.000)². CGD wird durch pathogene Varianten in einem von fünf Genen verursacht, die für die Untereinheiten der Phagozyten-NADPH-Oxidase kodieren: biallelische pathogene Varianten in CYBA, NCF1, NCF2 und NCF4 verursachen autosomal rezessive CGD (AR-CGD), und eine Mutation von CYBB verursacht X-chromosomale CGD¹.

• Die häufigste ist eine X-chromosomale Erkrankung mit Mutation am Xp21.1-Lokus³.

• Autosomal rezessive Cytochrom b-positive CGD Typ I. Es liegt eine Mutation am Genlocus 7q11.23 vor⁴.

• Der Typ II hat eine Mutation am Genlocus 1q25⁵.

• Es gibt auch eine autosomal rezessive Cytochrom b-negative CGD, die durch eine Anomalie am Genlocus 16q24⁶.

• Die seltenste Form ist die autosomal-dominante zytochrom-b-positive Form der CGD im Kindesalter, über die viel weniger bekannt ist als über die anderen⁷.

Präsentation¹⁸

CGD kann vom Säuglings- bis zum späten Erwachsenenalter auftreten, aber die überwiegende Mehrheit der Betroffenen wird vor dem fünften Lebensjahr diagnostiziert.

CGD ist gekennzeichnet durch schwere wiederkehrende bakterielle und Pilzinfektionen und eine dysregulierte Entzündungsreaktion, die zur Bildung von Granulomen und anderen entzündlichen Erkrankungen wie Kolitis führt.

Zu den typischen Infektionen gehören Pneumonie, Lymphadenitis, Leberabszess, Osteomyelitis und Hautabszesse oder Zellulitis. Granulome betreffen typischerweise die Blase und den Magen-Darm-Trakt (häufig zunächst den Pylorus und später die Speiseröhre, das Jejunum, das Ileum, das Caecum, das Rektum und den perirektalen Bereich).

Die ersten Symptome betreffen oft die Haut - z. B. rezidivierende Eiterbeulen, die perianale, axilläre oder Kopfhautabszesse verursachen. Weitere Merkmale sind Fieber, Durchfall, Osteomyelitis, Lungenabszesse und Granulome, Milzabszesse, Leberabszesse, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie.

Infizierende Bakterien sind in der Regel Katalase-positiv. Katalase baut körpereigenes Wasserstoffperoxid ab, das normalerweise von Phagozyten produziert wird. Unter normalen Umständen werden diese Bakterien durch andere Sauerstoffradikale abgetötet, die bei CGD nicht vorhanden sind. Pseudomonas aeruginosa kann durch einen nicht-oxidativen Mechanismus abgetötet werden, obwohl Burkholderia cepacia (früher bekannt als Pseudomonas cepacia) eher ein Problem darstellt⁹.

Gefäßschäden in der Leber können zu einer nicht zirrhotischen portalen Hypertonie führen¹⁰.

Weibliche Träger der Krankheit können einen diskoiden Lupus erythematodes oder ein lymphozytäres Infiltrat nach Jessner haben.

Untersuchung

• CGD wird durch Tests diagnostiziert, die die Superoxidproduktion der Neutrophilen über den NADPH-Oxidase-Komplex messen. Der Dihydrorhodamin-Test (DHR) hat den Nitroblau-Tetrazolium-Test (NBT) weitgehend ersetzt¹.

• Aufgrund der hohen Inzidenz neuer Mutationen und der Schwierigkeit, bei einem betroffenen Mann ohne aussagekräftigen Stammbaum zwischen einem X-chromosomalen und einem autosomal rezessiven Erbgang zu unterscheiden, sind Gentests erforderlich. Derzeit können Mutationen bei fast allen Patienten und bei etwa 90 % der Mütter betroffener Kinder identifiziert werden. Pränatales Screening mit direkter genetischer Sequenzierung von Material, das durch Chorionzottenentnahme gewonnen wurde, ist jetzt möglich¹¹.

• CXR- und CT-Bildgebung sind sehr wertvoll für die Diagnose und Behandlung von Lungen- und Hepatospleninfektionen.

Verwaltung¹

Der Einsatz von antimikrobieller Prophylaxe und Therapie hat das Gesamtüberleben erheblich verbessert. Die Behandlung umfasst eine aggressive und lang anhaltende Verabreichung von Antibiotika und Prednison.

Behandlung von Manifestationen

Eine eindeutige mikrobiologische Diagnose ist unerlässlich. Für eine adäquate Behandlung ist häufig eine langwierige Behandlung mit antimikrobiellen Mitteln erforderlich. Abszesse können eine perkutane Drainage oder eine chirurgische Entfernung erfordern. Die gleichzeitige Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln und Kortikosteroiden kann dazu beitragen, die damit verbundene verstärkte Entzündungsreaktion, einschließlich der Kolitis, zu heilen.

Prävention von Primärmanifestationen

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist die einzige bekannte Heilmethode für CGD. Die Indikationen und der Zeitpunkt für eine HSZT sind jedoch noch nicht geklärt.

Die antibakterielle und antimykotische Prophylaxe ist derzeit die wichtigste Präventionsmethode. Eine immunmodulatorische Therapie mit Interferon-Gamma (IFN-Gamma) ist in vielen Zentren Teil der prophylaktischen Behandlung.

Zu den Mitteln und Umständen, die zu vermeiden sind, gehören verrottetes organisches Material (z. B. Mulchen, Gartenarbeit, Laubharken, Hausabbruch, da das Einatmen von Pilzsporen zu einer fulminanten Pneumonitis führen kann), BCG-Impfung und Bluttransfusionen, die Kell-Antigen-positiv sind.

Überwachung

Regelmäßige Nachuntersuchungen können zur frühzeitigen Erkennung und Behandlung von asymptomatischen oder minimal symptomatischen Infektionen und nicht-infektiösen Komplikationen wie Kolitis, Lungengranulomen und Lungenfibrose beitragen.

Bewertung von gefährdeten Angehörigen

Eine frühzeitige Diagnose gefährdeter Angehöriger ermöglicht die sofortige Einleitung einer antimikrobiellen Prophylaxe und anderer Behandlungen.

Genetische Tests

Molekulargenetische Trägertests und pränatale Tests für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko sind möglich, wenn die pathogene(n) Variante(n) in einer Familie bekannt sind. Wenn die pathogene(n) Variante(n) in der Familie nicht bekannt sind, können auch andere Träger- und pränatale Tests in Frage kommen.

Prävention

• Eine pränatale Diagnose ist möglich. Der NBT-Test kann zur Identifizierung von Genträgern verwendet werden.

• Familienscreening kann zu Frühintervention, Prophylaxe und angemessener genetischer Beratung führen¹².

Prognose

• Der Schweregrad dieser Krankheit ist unterschiedlich, aber die Prognose hat sich in den letzten Jahrzehnten sicherlich verbessert.

• Als die Krankheit in den 1950er Jahren zum ersten Mal beschrieben wurde, war der Tod vor dem Alter von 10 Jahren die Regel. Die Sterblichkeitsrate ist im Säuglingsalter immer noch am höchsten, aber die mittlere Überlebenszeit beträgt heute 20 bis 25 Jahre bei einer Sterblichkeitsrate von 2-3 % pro Jahr.

• Es wurde festgestellt, dass die X-chromosomal vererbte Form der CGD im Vergleich zu den autosomal rezessiven Varianten eine schlechtere Prognose hat. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der Ausgang der CGD unabhängig von der Art der Vererbung durch die Menge der verbleibenden NADPH-Oxidase-Aktivität bestimmt wird¹³.

• Pilzinfektionen sind ein schlechter prognostischer Faktor¹⁴.

• Die Entwicklung einer portalen Hypertension ist ebenfalls ein prognostisch ungünstiges Zeichen¹⁰.

• Eine britische Studie ergab eine geschätzte Überlebensrate von 88 % nach 10 Jahren und 55 % im Alter von 30 Jahren.¹⁵.

• Eine Studie ergab, dass die häufigsten Todesursachen Lungenentzündung und Lungenabszess (18/84 Fälle), Septikämie (16/84 Fälle) und Gehirnabszess (4/84 Fälle) waren¹⁶.