Faktor-V-Leiden-Mutation, die Thrombophilie verursacht

Synonyme: 'Aktivierte Protein-C-Resistenz: Leiden-Typ" und "Faktor V:G1691A-Mutation".

Genetik

Die Faktor-V-Leiden-Mutation (FVL) (benannt nach der niederländischen Universität, an der sie entdeckt wurde) ist eine Punktmutation im Gen für den Gerinnungsfaktor V.

• Sie wird autosomal-dominant vererbt und ist die häufigste Ursache einer vererbten Thrombophilie.

• FVL ist der am weitesten verbreitete thrombotische Risikofaktor in der kaukasischen Bevölkerung (etwa 5 %).¹

• Heterozygote haben ein drei- bis fünffach erhöhtes Thromboserisiko. Homozygote sind viel seltener, haben aber ein viel höheres Thromboserisiko, das etwa achtmal höher ist.

• Sie führt zu einem hyperkoagulablen Zustand. Die heterozygote FVL-Mutation und die G20210A-Mutation im Prothrombin-Gen sind die häufigsten Gerinnungsanomalien im Zusammenhang mit venösen Thromboembolien (VTE). Die beiden Mutationen können nebeneinander bestehen.

• Eine Person kann heterozygot oder homozygot für die FVL-Mutation sein. Aufgrund der variablen Penetranz der Thromboseneigung (Interaktion mit dem übrigen Genotyp) und der Variation anderer Risikofaktoren ist es schwierig, das erhöhte Thromboserisiko bei bestimmten Personen, insbesondere Heterozygoten, abzuschätzen. Heterozygote Träger haben ein 4- bis 8-fach erhöhtes Risiko für VTE, Homozygote ein 80-fach erhöhtes Risiko.¹

• Das VTE-Risiko einer FVL-Mutation ist deutlich geringer als das eines Mangels an Protein C, Protein S oder Antithrombin III.²

NB: Die FVL-Mutation ist von einem Faktor-V-Mangel zu unterscheiden, der auch als Owren-Krankheit (oder Parahämophilie) bezeichnet wird und eine seltene, vererbte Koagulopathie darstellt.³

Pathophysiologie

Faktor V ist einer der wesentlichen Gerinnungsfaktoren in der Gerinnungskaskade. Seine aktive Form, Faktor Va, fungiert als Kofaktor, der es Faktor X ermöglicht, die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin zu stimulieren. Thrombin ist dann in der Lage, Fibrinogen in Fibrin zu spalten, und es bildet sich ein Fibringerinnsel.

Aktiviertes Protein C ist ein natürliches Antikoagulans. Es begrenzt das Ausmaß der Gerinnung, indem es den Faktor V zerstört und die weitere Thrombinbildung verringert. Die FVL-Mutation verursacht eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C und führt somit zu einem hyperkoagulablen Zustand.

Epidemiologie

• FVL ist bei etwa 5 % der Kaukasier vorhanden.⁴.

• Bei Menschen schwarzafrikanischer, ostasiatischer, australischer und amerikanischer Herkunft ist sie selten oder gar nicht vorhanden.

Präsentation

Die Erkrankung wird in der Regel nach einem Thrombophilie-Screening aufgrund einer VTE bei der Patientin oder einem nahen Verwandten diagnostiziert. Sie kann auch nach einer Untersuchung auf wiederholte Fehlgeburten festgestellt werden.

Träger der FVL-Mutation haben Berichten zufolge verschiedene vorteilhafte Phänotypen in Bezug auf Hämostase, Entzündungen und Fruchtbarkeit. Dazu gehören ein geringerer menstrueller Blutverlust, ein geringeres Risiko für intrakranielle Blutungen, eine höhere Überlebensrate bei schwerer Sepsis und eine geringere Anfälligkeit dafür, eine höhere Überlebensrate bei akutem Atemnotsyndrom und eine weniger schwere diabetische Nephropathie.⁴

Nachforschungen

• Screening-Tests auf hereditäre Thrombophilie sollten nur von Ärzten mit Fachkenntnissen durchgeführt werden, die dem Patienten die Bedeutung der Befunde erklären und die notwendige Therapie einleiten können. Das Screening auf thrombophile Störungen sollte nicht routinemäßig durchgeführt werden.⁵

• Es können Gentests durchgeführt werden. Die Polymerase-Kettenreaktion für das Vorhandensein der FVL-Mutation ist zu 99 % genau. Siehe separater Artikel Thrombophilie, in dem allgemeine Untersuchungen auf Thrombophilie beschrieben werden.

Verwaltung

Allgemein

Es gibt keine Belege dafür, dass das VTE-Risiko hoch genug ist, um eine langfristige Antikoagulation bei Trägern des Gens zu rechtfertigen, selbst im homozygoten Zustand. In den von der British Society of Haematology veröffentlichten Leitlinien heißt es, dass:⁵

• Die Einleitung und Intensität einer gerinnungshemmenden Therapie nach der Diagnose einer akuten Venenthrombose sollte bei Patienten mit und ohne erbliche Thrombophilie gleich sein.

• Ein unterschiedsloses Testen auf vererbbare Thrombophilien bei unselektierten Patienten mit einer ersten Venenthrombose ist nicht angezeigt.

• Die Entscheidung über die Dauer der Antikoagulation (lebenslang oder nicht) bei unselektierten Patienten sollte unter Berücksichtigung der Tatsache getroffen werden, ob eine erste Venenthrombose provoziert wurde oder nicht, anderer Risikofaktoren und des Risikos von Blutungen im Zusammenhang mit der Antikoagulanzientherapie, unabhängig davon, ob eine vererbbare Thrombophilie bekannt ist oder nicht.

• Eine Fallfindung bei asymptomatischen Verwandten mit Thrombophilie mit geringem Risiko wie FVL ist nicht angezeigt.

Die Entscheidung über die optimale Dauer der Antikoagulation basiert auf einer individuellen Bewertung des Risikos eines VTE-Rezidivs und von Blutungen im Zusammenhang mit Antikoagulanzien. Wenn keine Thrombose in der Vorgeschichte vorliegt, wird eine langfristige Antikoagulation bei asymptomatischen FVL-Heterozygoten nicht routinemäßig empfohlen, obwohl eine prophylaktische Antikoagulation in klinischen Hochrisikosituationen in Betracht gezogen werden kann.¹

Bei Personen, die heterozygot für die FVL-Mutation sind, ist das Risiko eines VTE-Rezidivs zwar höher, aber das Risiko für Blutungen ist anerkanntermaßen geringer. Einige Fachleute empfehlen nun, eine längerfristige Antikoagulation in Betracht zu ziehen.⁶

FVL-Mutation und die kombinierte orale Kontrazeptivapille (COCP)/Hormonersatztherapie (HRT)

• Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei Frauen, die mit dem COCP beginnen, ein Routinescreening auf die FVL-Mutation durchgeführt werden sollte.⁷.

• Das relative Risiko einer VTE ist deutlich erhöht, aber die absolute Inzidenz thromboembolischer Ereignisse ist gering und tödliche Lungenembolien sind selten.

• Das absolute VTE-Risiko steigt bei Frauen mit FVL-Mutation während der Anwendung von COCP. Dieses Risiko ist jedoch immer noch geringer als das absolute Risiko während der Schwangerschaft und im Wochenbett.

• Asymptomatische Frauen mit einer familiären Vorgeschichte von Venenthrombosen sollten getestet werden, wenn ein thromboembolisches Ereignis bei einem Verwandten ersten Grades nicht provoziert wurde oder durch eine Schwangerschaft, eine COCP-Exposition oder einen geringfügigen Risikofaktor ausgelöst wurde. Das Ergebnis ist aussagekräftiger, wenn der Verwandte ersten Grades eine bekannte Thrombophilie hat.⁵

• Die meisten Frauen mit einer früheren unprovozierten Venenthrombose oder einer schwangerschafts- oder COCP-bedingten Thrombose kommen allein aufgrund des klinischen Risikos für eine Thromboprophylaxe in Frage, so dass ein Test auf erbliche Thrombophilie nicht erforderlich ist.

• Bei Frauen mit thrombophilen Defekten wird in der Regel von COCPs abgeraten.⁸

• Es ist wichtig, dass Frauen über die Möglichkeiten der Empfängnisverhütung und die Risiken von VTE und ungewollten Schwangerschaften aufgeklärt werden, damit sie eine informierte Entscheidung für eine Verhütung treffen können.²

• The use of thrombophilia screening for women considering COCP use, who have a family history of VTE, is unclear. Women with a family history of VTE in a first-degree relative <45 years of age may indicate an increased likelihood of a hereditary thrombophilia. Screening should be considered in women with a history of previous VTE or a strong family history of VTE who wish to take the COCP.⁷

• Wenn ein Verwandter ersten Grades mit Venenthrombose nicht auf FVL getestet wurde, sollten diese Frauen ein alternatives Verhütungsmittel oder eine transdermale HRT in Betracht ziehen. Ein Test auf vererbbare Thrombophilie liefert eine unsichere Risikoabschätzung und wird nicht empfohlen.⁵

• Wenn ein Verwandter ersten Grades mit Venenthrombose getestet wurde und das Ergebnis positiv ist, sollte diese Frau auch ein alternatives Verhütungsmittel oder eine transdermale Hormonersatztherapie in Betracht ziehen, bevor sie für einen Test in Betracht gezogen wird, da ein negatives Testergebnis ein erhöhtes Risiko für Venenthrombose nicht ausschließt. Ein Test auf vererbbare Thrombophilie kann die Beratung ausgewählter Frauen unterstützen, insbesondere wenn bei einem symptomatischen Verwandten eine Hochrisiko-Thrombophilie festgestellt wurde.⁵

FVL-Mutation und Schwangerschaft

VTE

• Eine vererbte Thrombophilie liegt bei 30-50 % der Frauen mit schwangerschaftsassoziierter VTE vor, wobei die FVL die am häufigsten identifizierte Thrombophilie in der weißen Bevölkerung ist.⁹

• Es ist umstritten, ob die Verabreichung von niedermolekularem Heparin (LMWH) während der Schwangerschaft wirksam ist, um geburtshilfliche Komplikationen und schwangerschaftsbedingte VTE bei Frauen, die Trägerinnen von FVL sind, zu verhindern.¹⁰.

• Die derzeitige Meinung beruht häufig auf dem Konsens und der klinischen Beurteilung des Nutzens und der Risiken einer antithrombotischen Therapie im Einzelfall. In nicht eindeutigen Fällen sollten Hämatologe, Geburtshelfer und Patient gemeinsam über die Frage entscheiden.

• Therapeutische Entscheidungen sollten auf den klinischen Umständen und nicht auf den Ergebnissen von Thrombophilie-Tests beruhen. Bei älteren Frauen (z. B. im Alter von >35 Jahren) mit unzureichender geburtshilflicher Vorgeschichte sollte die Entscheidung für eine Behandlung mit niedrig dosiertem Heparin nicht von den Ergebnissen eines Tests auf erbliche Thrombophilie abhängen.⁵.

• Eine antithrombotische Therapie sollte nicht an schwangere Frauen verabreicht werden, die auf eine vererbbare Thrombophilie getestet wurden. Randomisierte kontrollierte Studien mit einer Nichtbehandlungs- oder Placebogruppe bei Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen in der Vorgeschichte sind im Gange.⁵

• Es hat sich gezeigt, dass eine LMWH-Prophylaxe das Risiko geburtshilflicher Komplikationen bei FVL-Trägerinnen verringert, insbesondere bei Frauen mit früheren geburtshilflichen Ereignissen. Darüber hinaus verringert die LMWH-Prophylaxe das Risiko einer schwangerschaftsbedingten VTE.¹⁰

• Die Anwendung von LMWH während der Schwangerschaft hat sich als sicher und wirksam zur Vorbeugung von VTE bei anfälligen Patientinnen mit FVL erwiesen.¹¹

• Heterozygote werden nicht routinemäßig antikoaguliert, aber eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von VTE oder andere Risikofaktoren (z. B. Fettleibigkeit) können sie zu Kandidaten für eine Heparinisierung machen.¹²

• Sobald eine Frau in den Wehen liegt oder glaubt, dass sie in den Wehen liegt, sollte sie das Heparin absetzen und bei der Aufnahme ins Krankenhaus von medizinischem Personal erneut untersucht werden. Dabei sind die örtlichen Leitlinien zu beachten.¹²

• Diejenigen, bei denen eine Antikoagulation als notwendig erachtet wird, sollten in der Regel mindestens sechs Wochen lang nach der Geburt Warfarin oder Heparin erhalten, wenn das Risiko einer VTE hoch ist. Es ist sicher, während der Einnahme von Warfarin zu stillen.

Schwangerschaftsverlust

• Trägerinnen von FVL haben im Vergleich zu Frauen ohne diese thrombophile Mutation ein doppelt so hohes Risiko für wiederkehrende Fehlgeburten.¹³

• In einer Studie wurde eindeutig eine positive Korrelation zwischen wiederholtem Schwangerschaftsverlust und FVL-Genmutationen nachgewiesen.¹⁴

• Gegenwärtig wird empfohlen, dass Frauen, die im zweiten Trimester eine Fehlgeburt erleiden, auf vererbte Thrombophilien einschließlich FVL untersucht werden sollten.¹³

• Eine neuere Studie hat jedoch gezeigt, dass sich die Häufigkeit der FVL-Mutation zwischen Patienten mit wiederholten Fehlgeburten und gesunden Frauen nicht signifikant unterscheidet.¹⁵