Thrombophilie

Was ist Thrombophilie?

Thrombophilie bezeichnet eine Veranlagung zu Thromboembolien. In der Praxis wird der Begriff zur Beschreibung von Patienten verwendet, die ein deutlich erhöhtes Langzeitrisiko für venöse Thromboembolien (VTE) haben. Die heritable Thrombophilie ist eine vererbte Neigung zu Venenthrombosen.¹

Wie häufig ist Thrombophilie? (Epidemiologie)²

• Die Faktor-V-Leiden-Thrombophilie ist die am häufigsten vererbte Form der Thrombophilie. Die Prävalenz in der US-amerikanischen und europäischen Allgemeinbevölkerung liegt bei 3-8 % für eine Kopie der Faktor-V-Leiden-Mutation, und etwa 1:5000 Menschen haben zwei Kopien der Mutation.

• Ein mäßiger Protein-S-Mangel betrifft schätzungsweise 1:500 Personen. Schwerer Mangel ist selten und seine Prävalenz ist unbekannt.

• Ein mäßiger Protein-C-Mangel betrifft etwa 1:500 Personen. Schwerer Mangel tritt bei etwa 1:4000000 Neugeborenen auf.

• Die Prothrombin-bedingte Thrombophilie ist die zweithäufigste genetisch bedingte Form der Thrombophilie und tritt bei etwa 1,7-3 % der europäischen und US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung auf.

• Der hereditäre Antithrombin-III-Mangel tritt in der Allgemeinbevölkerung mit einer Prävalenz von 1:500-5000 auf.

Was sind die Ursachen für Thrombophilie?¹

Thrombophilie kann vererbbar, erworben oder gemischt sein.

Vererbbare Ursachen³

• Vererbbare Thrombophilien können bei 30-50 % der VTE festgestellt werden. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210G>A und ein Mangel an Antithrombin, Protein C und Protein S erhöhen das Risiko einer ersten VTE.

• Das individuelle Risiko wird jedoch durch eine Kombination von genetischen, erworbenen und zufälligen Risikofaktoren bestimmt.

• Mindestens 50 % der VTE-Ereignisse bei thrombophilen Personen werden durch prädisponierende Faktoren wie Immobilität, Operationen, Traumata, Krebs, Hormontherapie und Schwangerschaft ausgelöst.

• Nicht modifizierbare Risikofaktoren wie fortschreitendes Alter und familiäre Vorbelastung erhöhen ebenfalls das Thromboserisiko.

• Faktor-V-Leiden ist die häufigste vererbbare Thrombophilie in weißen Bevölkerungsgruppen. Bei Menschen schwarzafrikanischer, ostasiatischer, australischer und amerikanischer Herkunft ist sie selten oder gar nicht vorhanden.⁴

• Menschen können mehr als einen vererbten Thrombophilie-Genotyp haben, insbesondere in Populationen, in denen die Faktor-V-Leiden- und Prothrombin-20210A-Allele häufig vorkommen. Kombinierte Thrombophilien können das VTE-Risiko vervielfachen.

Erworbene Ursachen⁵

• Antiphospholipid-Syndrom:
  

  • Assoziiert mit venösen und arteriellen Thrombosen.

  • Kann primär (venöse oder arterielle Thrombose oder wiederholte Fehlgeburten im ersten Trimester) oder sekundär (in Verbindung mit anderen Erkrankungen - z. B. systemischer Lupus erythematodes, Kollagenose) sein.

• Erworbener Antithrombinmangel:
  

  • Aufgrund einer Lebererkrankung, eines nephrotischen Syndroms, einer disseminierten intravaskulären Gerinnung oder einer Schwangerschaft.

• Myeloproliferative Störungen, Thrombozytose oder Polyzythämie.

• Krebs.

• Bestimmte entzündliche Erkrankungen - z. B. entzündliche Darmerkrankungen.

• Hämolytische Anämien, einschließlich paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie.⁶

• Die Behçet-Krankheit.

• Nephrotisches Syndrom.

• Herzinsuffizienz, kürzlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall.

• Möglicherweise eine HIV-Infektion.⁷

• Das Vorhandensein eines Zentralkatheters ist der wichtigste Risikofaktor für Thrombosen bei Kindern.⁸

Gemischte oder ungewisse Ursachen^{5 9}

• Hyperhomocysteinämie:
  

  • Kann vererbt oder erworben sein (ein Mangel an Folsäure, Vitamin B12 und B6 kann dazu beitragen).

  • ist ein Risikofaktor für VTE.

  • Eine leichte Hyperhomocysteinämie ist in der Allgemeinbevölkerung häufig, die schwere Form ist selten.

  • Die häufigste genetisch bedingte Hyperhomocysteinämie betrifft das Gen für Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR). Homocystinurie ist eine seltene genetische Ursache.

• Gerinnungsfaktor-Spiegel:
  

  • Ein erhöhter Faktor VIIIc ist inzwischen als Risikofaktor für VTE anerkannt.

  • Andere Gerinnungsfaktoren können von Bedeutung sein - z. B. erhöhte Werte der Faktoren VII, IX und XI oder ein Mangel an Faktor XII. Ihre Rolle ist jedoch ungewiss.

• Andere Faktoren, die möglicherweise an der Thrombophilie beteiligt sind, sind Plasminogenmangel, Plasminogenaktivator, Plasminogenaktivator-Inhibitor, Heparin-Cofaktor-II-Mangel und histidinreiches Glykoprotein.

Thrombophilie-Symptome (Darstellung)

Mögliche Symptome einer Thrombophilie sind:

• Eine ausgeprägte familiäre Vorbelastung mit VTE.

• VTE, die spontan oder mit minimalen provozierenden Faktoren auftritt.

• VTE in jungen Jahren.

• Thrombose an einer ungewöhnlichen Stelle (z. B. Mesenterial-, Pfortader- oder Sagittalsinusthrombose) oder an mehreren Stellen.

• Wiederkehrende VTE.

• Wiederholte Fehlgeburten.

• Neonatale Thrombose (z. B. neonatale Purpura fulminans - selten).

• Warfarin-induzierte Hautnekrosen (selten).

Bewertung und Screening

• Führen Sie eine sorgfältige persönliche und familiäre Anamnese durch, einschließlich VTE-Ereignissen und der Frage, ob es irgendwelche auslösenden Faktoren für das VTE-Ereignis gab, wie Immobilität, Operationen, Östrogene usw.

• Ein selektives Screening auf der Grundlage der VTE-Vorgeschichte ist kosteneffektiver als ein universelles Screening.¹⁰

• Derzeit gibt es keine stichhaltigen Beweise für den Nutzen von Thrombophilie-Tests zur Bestimmung des Risikos einer erneuten VTE:^{11 12}
  

  • Eine Übersichtsarbeit ergab, dass ein allgemeines Screening von Frauen vor der Verschreibung einer Hormonersatztherapie (HRT) die kosteneffektivste Strategie darstellte, während ein allgemeines Screening von Frauen vor der Verschreibung kombinierter oraler Kontrazeptiva die am wenigsten kosteneffektive Strategie war. Ein selektives Thrombophilie-Screening auf der Grundlage einer früheren persönlichen und/oder familiären VTE-Anamnese war in allen untersuchten Patientengruppen kosteneffektiver als ein allgemeines Screening.¹³

  • Es wurde empfohlen, dass Thrombophilie-Tests in den meisten Situationen nicht durchgeführt werden sollten und dass sie, wenn sie durchgeführt werden, nur sehr selektiv und nur unter Umständen eingesetzt werden sollten, unter denen die erhaltenen Informationen eine für den Patienten wichtige Entscheidung beeinflussen und die potenziellen Risiken des Tests überwiegen.

  • Die Tests sollten nicht während einer akuten Thrombose oder während der ersten (dreimonatigen) Phase der Antikoagulation durchgeführt werden.

Wer sollte auf vererbbare Thrombophilie untersucht werden?¹

Es ist wichtig, dass die Patienten vor der Entscheidung, ob sie sich testen lassen wollen oder nicht, beraten werden. Dabei sollte auch über die Ziele der Tests und die möglichen Auswirkungen auf die Behandlungsentscheidungen gesprochen werden.

Identifizierung eines vererbbaren thrombophilen Merkmals bei einem Patienten, der ein venöses thrombotisches Ereignis erlitten hat:

• Die Untersuchung auf vererbbare thrombophile Merkmale nach einem venösen thrombotischen Ereignis wird nicht als Routine empfohlen, um Entscheidungen über die Behandlung zu treffen.

• Die routinemäßige Durchführung von Thrombophilie-Tests bei Verwandten ersten Grades von Personen mit einer VTE in der Vergangenheit wird nicht empfohlen.

• Selektive Tests bei asymptomatischen Verwandten ersten Grades von Probanden mit Protein-C-, Protein-S- und Antithrombin-Mangel können in Betracht gezogen werden, wenn dies die Behandlung und die Lebensentscheidungen je nach den persönlichen Umständen beeinflussen kann.

• Genetische Tests auf Varianten in Genen (z. B. MTHFR, SERPINE1-Varianten (PAI-1-Plasmaspiegel)) ohne klinisch signifikanten Zusammenhang mit Thrombose werden nicht empfohlen.

Thrombose an ungewöhnlichen Stellen:

• Ein Test auf vererbbare Thrombophilie bei Patienten mit Thrombose wird nicht empfohlen, wenn die einzige Indikation eine Thrombose an einer ungewöhnlichen Stelle ist, da die Assoziation schwach ist und die Behandlung durch das Vorhandensein dieser Thrombophilie nicht verändert würde.

• Bei Patienten mit Thrombose an ungewöhnlichen Stellen und mit Anomalien im Blutbild, die auf ein myeloproliferatives Neoplasma hindeuten, werden Tests empfohlen.

• Ein genetischer Test auf eine JAK2-Mutation wird bei Patienten mit Splanchnikusvenenthrombose oder Sinus-cavernosus-Thrombose empfohlen, wenn keine eindeutigen provozierenden Faktoren vorliegen und das Blutbild normal ist.

• Eine Untersuchung auf Antiphospholipid-Antikörper bei Patienten mit Thrombose an ungewöhnlichen Stellen ohne eindeutige auslösende Faktoren wird empfohlen, da die Art und Dauer der Antikoagulation durch das Vorhandensein dieser Antikörper beeinflusst wird.

• Eine Untersuchung auf paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie wird bei Patienten mit Thrombose an ungewöhnlichen Stellen und abnormen hämatologischen Parametern (Zytopenie und abnorme Erythrozytenindizes) oder Anzeichen einer Hämolyse (erhöhte Laktatdehydrogenase, Bilirubin und Retikulozytenzahl) empfohlen.

• Ein Test auf Antiphospholipid-Antikörper kann bei Patienten mit retinalem Venenverschluss (RVO) in Betracht gezogen werden, wenn keine anderen Risikofaktoren vorliegen, die mit RVO in Verbindung gebracht werden.

Arterielle Thrombose außer Schlaganfall:

• Ein Test auf vererbbare Thrombophilie wird bei Patienten mit arterieller Thrombose nicht empfohlen, da der Zusammenhang zwischen vererbbarer Thrombophilie und arterieller Thrombose bei Erwachsenen nur schwach ausgeprägt ist und keine Auswirkungen auf die Behandlung hat.

• Eine Untersuchung auf Antiphospholipid-Antikörper wird bei Patienten mit arterieller Thrombose empfohlen, wenn keine anderen vaskulären Risikofaktoren vorliegen.

Ischämischer Schlaganfall - alle Arten außer Hirnvenensinusthrombose:

• Ein Test auf vererbbare Thrombophilie wird bei Patienten mit Schlaganfall, unabhängig vom Alter, nicht empfohlen.

• Ein Test auf Antiphospholipid-Antikörper sollte bei jungen Patienten (unter 50 Jahren) in Betracht gezogen werden, wenn keine Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen erkennbar sind, da dies die Behandlung einschließlich der Wahl der antithrombotischen Therapie verändern kann.

• Bei Patienten mit Schlaganfall sollte bei einem abnormen Vollblutbild eine Untersuchung auf myeloproliferative Neoplasmen und auf paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie in Betracht gezogen werden.

• Das Vorhandensein eines offenen Foramen ovale bei Patienten mit einem Schlaganfall ist keine Indikation für einen Thrombophilietest.

Pädiatrische Thrombose, neonatale Thrombose, Purpura fulminans und Schlaganfall bei Kindern:

• Neugeborene und Kinder mit Purpura fulminans sollten dringend auf Protein C- und S-Mangel getestet werden.

• Ein Thrombophilie-Screening wird bei neugeborenen Schlaganfällen nicht routinemäßig empfohlen.

• Bei Neugeborenen mit multiplen ungeklärten Thrombosen, insbesondere bei klinischen Anzeichen, die auf ein katastrophales Antiphospholipid-Syndrom hindeuten, sollte ein Test auf Antiphospholipid-Antikörper und vererbbare Thrombophilie in Betracht gezogen werden.

Thrombophilietests im Zusammenhang mit der Schwangerschaft:

• Ein Test auf Antithrombinmangel kann bei schwangeren Frauen in Erwägung gezogen werden, bei denen ein solcher Mangel in der Familie bekannt ist oder bei denen eine Heparinresistenz nachgewiesen wurde.

• Bei Frauen mit einer unprovozierten VTE in der Vorgeschichte sollte der Test auf Antiphospholipid-Antikörper außerhalb der Schwangerschaft durchgeführt werden. Ein Antiphospholipid-Antikörpertest sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, da die Ergebnisse möglicherweise nicht zuverlässig sind.

Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen:

• Ein Screening auf heritable Thrombophilie bei Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen, wie wiederholten Fehlgeburten oder ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen, wird nicht empfohlen.

• Bei Frauen mit wiederholtem oder spätem Schwangerschaftsverlust kann ein Screening auf Antiphospholipid-Antikörper in Betracht gezogen werden, da die Ergebnisse die Risikostratifizierung und die Behandlungsentscheidungen erleichtern.

Nachforschungen¹

Wichtige Punkte

• Testen Sie zum Zeitpunkt einer akuten VTE nicht auf vererbbare Thrombophilie - da die Ergebnisse keinen Einfluss auf die Erstbehandlung haben, muss der Nutzen des Tests überdacht werden und der Patient muss beraten werden.

• Keine einzige Testmethode kann alle thrombophilen Defekte aufdecken.

• Die Interpretation der Testergebnisse ist komplex; falsch positive und falsch negative Ergebnisse sind häufig.

• Die Tests erfordern die Überwachung durch erfahrenes Laborpersonal. Die Ergebnisse müssen von einem erfahrenen Kliniker interpretiert werden, der alle relevanten Faktoren des Einzelfalls kennt.

• Es wird empfohlen, den Patienten vor dem Test zu beraten und einen Arzt mit Fachkenntnissen hinzuzuziehen.

Die ersten Tests

• FBC und Film - Suche nach myeloproliferativen Störungen, paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, Thrombozytose, Polyzythämie.

• Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPPT).

• Tests für Antiphospholipid-Antikörper, Faktor V Leiden, Prothrombin G20210A, Protein C, Protein S und Antithrombin. Einzelheiten zu den zu verwendenden Tests finden sich in den veröffentlichten Leitlinien.¹⁴

Andere mögliche Untersuchungen

• ESR, CRP, antinukleäre Antikörper - bei Bindegewebserkrankungen oder Entzündungen.

• Gerinnungsscreening - erhöhtes Fibrinogen, erhöhtes Prothrombin, erhöhter Faktor VIII, Plasminogen, Faktor XII.

• Homocysteinspiegel.

• Gegebenenfalls Untersuchungen auf Herzerkrankungen, Lebererkrankungen, nephrotisches Syndrom oder andere Ursachen einer erworbenen Thrombophilie.

• Ziehen Sie ein okkultes Malignom in Betracht und führen Sie entsprechende Untersuchungen durch.

• Erwägen Sie Tests auf Dysfibrinogenämie:
  

  • Das ist sehr selten.

  • Sie sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine schwere familiäre Thromboseneigung vorliegt, ohne dass die anderen oben genannten vererbbaren Thrombophilien vorliegen.

Behandlung und Management der Thrombophilie

Siehe auch den Abschnitt "Schwangerschaft und postnatale Phase", unten.

Behandlung der akuten VTE

Siehe separate Artikel über tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und venöse Thromboembolie in der Schwangerschaft.

Minimierung des VTE-Risikos

Siehe auch den separaten Artikel Prävention von venösen Thromboembolien.

• Die Patienten sollten über ihren Zustand informiert sein und wissen, wie sie die Symptome einer VTE erkennen können.

• Sorgen Sie für Mobilität und ausreichende Flüssigkeitszufuhr.

• Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen und eine kurzfristige Thromboseprophylaxe können bei erhöhtem Risiko erforderlich sein, z. B. bei Operationen, Immobilität, Schwangerschaft und nach der Geburt.

• Vermeiden Sie östrogenhaltige Verhütungsmittel und HRT:
  

  • Diese erhöhen das VTE-Risiko (das Ausmaß des Risikos hängt von der Art der Thrombophilie ab) und sollten generell vermieden werden.

  • Empfängnisverhütungsmittel, die nur ein Gestagen enthalten, können verwendet werden.

• Beratung vor der Schwangerschaft.¹⁵

Thromboseprophylaxe erwägen

Die Anwendung einer kurz- oder langfristigen Antikoagulation sollte erwogen werden, wobei die Verringerung des VTE-Risikos gegen das Risiko schwerer Blutungen abzuwägen ist. Dies hängt von der individuellen Diagnose und anderen medizinischen Bedingungen ab. In den Leitlinien wird als allgemeine Regel empfohlen:

• Alle Patienten mit bekannter Thrombophilie oder früherer VTE - bei erhöhtem VTE-Risiko kurzfristige Thromboprophylaxe erwägen.

• Patienten mit einem ersten VTE-Ereignis - eine langfristige Antikoagulation ist nicht angezeigt (die Risiken überwiegen den Nutzen).

• Patienten mit ≥2 spontanen VTEs - unbestimmte Antikoagulation erwägen.

• Patienten mit rezidivierenden VTEs, die auf einen auslösenden Faktor zurückzuführen sind (z. B. Operation, Schwangerschaft, Östrogenkonsum), benötigen möglicherweise keine langfristige Antikoagulation, wohl aber eine Prophylaxe in allen weiteren Risikosituationen.

• Asymptomatische Familienmitglieder, bei denen ein thrombophiler Genotyp festgestellt wurde - das Risiko einer langfristigen Antikoagulation überwiegt den Nutzen. Erwägen Sie eine kurzfristige Prophylaxe, um Zeiten mit hohem VTE-Risiko abzudecken.

Schwangerschaft und postnatale Phase¹⁵

Hintergrund

• Schwangerschaft und Wochenbett bergen ein erhöhtes Risiko für VTE.

• Die Lungenembolie ist eine der häufigsten und oft vermeidbaren Ursachen für die Müttersterblichkeit im Vereinigten Königreich (obwohl das absolute Risiko gering ist).

• Das Risiko beginnt im ersten Trimester und ist nach der Geburt größer als vor der Geburt, insbesondere in der ersten postnatalen Woche.

• Frauen mit Thrombophilie haben ein noch höheres Risiko (das Ausmaß des erhöhten Risikos hängt von der jeweiligen Diagnose ab).

Die Green-Top-Leitlinien des Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) enthalten detaillierte Hinweise zur Verringerung des VTE-Risikos bei allen schwangeren und postnatalen Frauen, einschließlich derjenigen mit bekannter oder vermuteter Thrombophilie oder einer VTE in der Vergangenheit oder in der Familie.¹⁵ Siehe den Abschnitt "Prävention: Prophylaxe" im separaten Artikel Venöse Thromboembolie in der Schwangerschaft.

Mögliche Komplikationen bei Thrombophilie

• Komplikationen einer VTE.

• Komplikationen der Antikoagulation, falls verwendet.

• Komplikationen bei der Schwangerschaft:
  

  • Das Antiphospholipid-Syndrom ist mit einem Schwangerschaftsverlust verbunden.

  • Die heritable Thrombophilie kann mit Schwangerschaftskomplikationen in Verbindung gebracht werden, einschließlich eines erhöhten Risikos eines späten fetalen Verlusts, einer Präeklampsie und einer intrauterinen Wachstumsrestriktion. Dies ist jedoch nach wie vor umstritten.^{16 17}

• Möglicher Zusammenhang mit arterieller Thrombose:
  

  • Möglicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen Thrombophilie und arterieller Thrombose, auch wenn die Nachweise begrenzt sind.¹⁸ Die Thrombophilie trägt weniger zur Entstehung von Arterienerkrankungen bei als die bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren.¹

• Ängste aufgrund von Thrombophilie-Tests und deren Ergebnissen.¹⁹

Prognose⁴

VTE ist eine multifaktorielle Erkrankung. Das VTE-Risiko hängt nicht nur von der spezifischen Thrombophilie ab, sondern auch von anderen Faktoren wie:

• Familienanamnese und Vorgeschichte von VTE.

• Das Vorhandensein einer zusätzlichen Thrombophilie (erblich oder erworben).

• Andere VTE-Risikofaktoren (Alter, Immobilität, Operationen, Fettleibigkeit, Hormoneinnahme und Schwangerschaft/Postpartum).

Die VTE-Risiken vervielfachen sich; so liegt das relative VTE-Risiko für Frauen, die heterozygot für Faktor-V-Leiden sind, bei 3-8; es steigt jedoch auf 35-50, wenn sie östrogenhaltige Verhütungsmittel einnehmen, und dann auf mehrere hundert, wenn homozygote Faktor-V-Leiden-Frauen solche Verhütungsmittel einnehmen.

Bei Thrombophilie-Tests sind die Interpretation der Ergebnisse und die Vorhersage der Prognose schwierig, denn:

• Die Inzidenz von Thrombosen bei Menschen mit vererbbarer Thrombophilie ist unterschiedlich - von keiner bis zu wiederkehrenden VTE in jungen Jahren.

• Bei vielen Personen mit vererbbarer Thrombophilie, die nur durch Laboruntersuchungen diagnostiziert werden, kommt es nicht zu einem thrombotischen Ereignis.

• Wird bei einer Laboruntersuchung kein thrombophiler Defekt festgestellt, bedeutet dies nicht, dass keine Thrombophilie vorliegt.

• Kliniker überschätzen möglicherweise das Thromboserisiko und unterschätzen die Risiken der Antikoagulation.