Biotinidase-Mangel

Einführung

Synonyme: spät einsetzender multipler Carboxylasemangel

Biotinidase (BTD) ist ein Enzym, das vor allem in Niere, Leber und Serum vorkommt und am Recycling von Biotin beteiligt ist. Biotin ist ein essenzieller wasserlöslicher Vitamin-Cofaktor, manchmal auch Vitamin H genannt, der von den vier menschlichen Carboxylase-Enzymen im Fett-, Kohlenhydrat- und Eiweißstoffwechsel verwendet wird.

Der multiple Carboxylasemangel wurde 1971 beschrieben und verursacht Probleme in der Neugeborenenperiode. BTD-Mangel tritt im Säuglingsalter auf.¹

Pathogenese¹²

Biotin wird bei der Synthese der Carboxylase-Enzyme Pyruvat-Carboxylase, Propionyl-Coenzym A (CoA)-Carboxylase, Beta-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase und Acetyl-CoA-Carboxylase verwendet. Um zu funktionieren, müssen diese Enzyme mit Biotin gebunden werden, das anschließend von BTD abgespalten wird. Ein Mangel an BTD verhindert diese Abspaltung und führt zu Biotinmangel.

Ein schwerer oder teilweiser Mangel an BTD wird als spät auftretender multipler Carboxylasemangel bezeichnet: Genau genommen handelt es sich dabei um eine eigenständige biochemische Entität, da man davon ausgeht, dass die bei Neugeborenen auftretende Form auf einen Mangel eines anderen Enzyms zurückzuführen ist, einer anderen biochemischen Anomalie, die auf Biotin reagiert, dem Holocarboxylase-Synthetase-Mangel . Sie verursacht ein breites Spektrum von Störungen, die jedoch bei frühzeitiger Erkennung durch orale Nahrungsergänzung vermieden werden können.

Mutationen im BTD-Gen verursachen einen BTD-Mangel. Es wurden zahlreiche Mutationen identifiziert, die dazu führen, dass das Enzym nicht oder nur in extrem geringen Mengen gebildet wird. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Das Gen, das für BTD kodiert, ist auf 3p25 lokalisiert.

Epidemiologie

Die Inzidenz liegt bei weniger als 1 von 60.000 Säuglingen - nicht mehr als 12 Fälle pro Jahr.³ Die Häufigkeit der Trägerschaft in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 1 zu 120.⁴

Präsentation¹²

Die Erkrankung tritt in der Regel im Alter von 1 Woche bis 2 Jahren auf (ein früher einsetzender Carboxylase-Mangel wird eher durch einen Holocarboxylase-Synthetase-Mangel verursacht). Etwa die Hälfte der Fälle ist nur geringfügig betroffen.⁵

Unbehandelte Kinder mit partiellem Biotinidase-Mangel (BTD) zeigen keine Symptome, es sei denn, sie sind gestresst, z. B. durch eine langwierige Infektion.⁶

• Gastroenterologisch:
  

  • Schwierigkeiten bei der Fütterung

  • Erbrechen

  • Diarrhöe

  • Hepatomegalie

  • Splenomegalie

• Atmung:
  

  • Laryngealer Stridor

  • Tachypnoe

  • Apnoe

• Neurologisch:
  

  • Optikusatrophie (Sehkraftverlust)

  • Hypotonie

  • Krampfanfälle⁷

  • Ataxie

  • Entwicklungsverzögerung

  • Neuropathie

  • Sensorineurale Taubheit

  • Bulbäre Lähmungen

  • Spastische Paraparese (selten)

• Dermatologie:
  

  • Alopezie

  • Periorale oder perianale Dermatitis

  • Wiederkehrende und chronische Pilzinfektionen

Differentialdiagnose¹⁴

• Hirnhautentzündung.

• Sepsis.

• Isolierter Carboxylase-Mangel.

• Holocarboxylase-Synthetase-Mangel.

• Andere Ursachen für Ataxie.

• Andere Ursachen für sensorineuralen Hörverlust.

Nachforschungen¹⁴

• FBC, U&E, Kreatinin, LFTs, ± Blutgase, Urinanalyse (für organische Säuren und Ketone).

• Biotinidase (BTD),⁸ Carnitin- und Acylcarnitinspiegel.

• MRT (zeigt zerebrales Ödem, zerebrale Atrophie, geringe Attenuierung der weißen Substanz).

• Eine CT-Untersuchung kann erforderlich sein, wenn die MRT nicht eindeutig ist.

• Ophthalmologische und audiologische Beurteilung ± auditorisch evozierte Potenziale.

• Das EEG kann vor der Behandlung charakteristische Veränderungen aufweisen, nach der Behandlung jedoch normal sein.

Verwaltung¹⁹

• Alle Patienten mit weniger als 10 % Biotinidaseaktivität (BTD) sollten Biotinpräparate erhalten. Die British National Formulary for Children (BNFC) empfiehlt folgende Dosen:¹⁰

  • Neugeborene: 5 mg einmal täglich, übliche Erhaltungsdosis 10-50 mg täglich, höhere Dosen können erforderlich sein.

  • 1 Monat-18 Jahre: 10 mg einmal täglich, übliche Erhaltungsdosis 10-50 mg täglich, es können aber auch bis zu 100 mg täglich erforderlich sein.

• Behandlungen können auch für Entwicklungsverzögerungen, Spastizität und Bulbärfunktionsstörungen erforderlich sein. Es wurde über neuere Behandlungen für Spastizität und Dystonie im Zusammenhang mit angeborenen Stoffwechselstörungen berichtet, darunter intrathekales Baclofen und Neurotoxine.

Prognose¹

Wird die Krankheit umgehend behandelt, treten möglicherweise keine Symptome auf. Eine verzögerte Behandlung kann zu neurologischen Komplikationen wie geistiger Retardierung, Krampfanfällen und Koma führen. Ein ausgeprägter Biotinidase-Mangel (BTD) kann unbehandelt zum Tod führen, und die Erkrankung sollte bei plötzlichem Kindstod in Betracht gezogen werden; man vermutet, dass ein Krampfanfall oder eine Hirnstammfunktionsstörung die Ursache ist.

Screening⁵

Ein Neugeborenen-Screening per Blutprobe wäre einfach durchzuführen, ist aber mit erheblichen Kosten verbunden. Der nationale Screening-Ausschuss des Vereinigten Königreichs entschied 2009, dass die Inzidenz zu gering sei, um ein nationales Screening zu empfehlen. Diese Entscheidung soll demnächst überprüft werden.⁵ Die Autoren einer walisischen Studie wiesen jedoch darauf hin, dass bei weniger als einem Patienten pro Jahr ein Biotinidase-Mangel (BTD) diagnostiziert wird. Selbst wenn man die Patientenpopulation auf diejenigen einschränkt, die an einer Entwicklungsverzögerung leiden, ist ein Screening nicht gerechtfertigt.¹¹