Akute myeloische Leukämie

Synonyme: akute myeloische Leukämie, akute myeloblastische Leukämie

Siehe auch den separaten Artikel Leukämien im Kindesalter.

Was ist eine akute myeloische Leukämie?

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks, bei der die Vorläufer der Blutzellen in einem frühen Entwicklungsstadium gestoppt werden. Die meisten Subtypen der akuten myeloischen Leukämie weisen mehr als 30 % Blasten einer myeloischen Linie im Blut, im Knochenmark oder in beiden auf. In den ersten Entwicklungsstadien kommt es zu einem Reifungsstopp der Knochenmarkzellen. Der Mechanismus beinhaltet die Aktivierung abnormaler Gene durch chromosomale Translokationen und andere genetische Anomalien. Dadurch verringert sich die Zahl der normalen Blutzellen. Darüber hinaus führt das Versagen der Apoptose zu einer Anhäufung in verschiedenen Organen, insbesondere in der Leber und der Milz.

Die Fortschritte in der Genomik haben gezeigt, dass die akute myeloische Leukämie eine genetisch heterogene Krankheit ist; viele Patienten können nun auf der Grundlage der ihnen zugrunde liegenden molekularen Gendefekte in klinisch-pathologische Untergruppen eingeteilt werden.¹

Klassifizierung

Obwohl die Klassifizierung von myeloischen Neoplasien, einschließlich AML, in der Vergangenheit nach den weitgehend deskriptiven französisch-amerikanisch-britischen (FAB) Kriterien erfolgte, werden sie heute nach der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aus dem Jahr 2001, zuletzt überarbeitet im Jahr 2016, eingestuft.^{2 3}

WHO-Klassifikation der myeloischen Neoplasmen und der akuten Leukämie

Das französisch-amerikanisch-britische (FAB) Klassifikationssystem unterteilt die akute myeloische Leukämie in acht Subtypen:

• M0: akute myeloblastische Leukämie, geringfügig differenziert.

• M1: akute myeloblastische Leukämie, ohne Reifung.

• M2: akute myeloblastische Leukämie, mit granulozytärer Reifung.

• M3: Promyelozytäre oder akute promyelozytäre Leukämie.

• M4: akute myelomonozytäre Leukämie.

• M4eo: myelomonozytär zusammen mit Eosinophilie im Knochenmark.

• M5a: akute monoblastische Leukämie.

• M5b: akute monozytäre Leukämie.

• M6a: akute erythroide Leukämien, einschließlich Erythroleukämie.

• M6b: reine erythroide Leukämie.

• M7: akute megakaryoblastische Leukämie.

Epidemiologie der akuten myeloischen Leukämie

• Die AML ist die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen. Die Inzidenz der AML im Vereinigten Königreich liegt bei 4,05/100.000. Dies ist die höchste in Europa.⁴

• Akute myeloische Leukämie kann in jedem Alter auftreten, die Häufigkeit nimmt jedoch mit dem Alter zu, und das Durchschnittsalter für den Ausbruch liegt bei 67 Jahren.⁵

• Ihre Bedeutung hat mit der alternden Bevölkerung zugenommen. 42 % aller neuen Fälle von akuter myeloischer Leukämie im Vereinigten Königreich werden bei Menschen über 75 Jahren diagnostiziert.⁶

Risikofaktoren für akute myeloische Leukämie

Es wurde eine Reihe von prädisponierenden Faktoren postuliert, doch die meisten Fälle treten ohne erkennbare Ursache auf.

• Zu den vorhergehenden hämatologischen Erkrankungen gehören MDS.⁷ Zu den weiteren Erkrankungen, die Patienten für AML prädisponieren, gehören:
  

  • Aplastische Anämie.

  • Myelofibrose.

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.

  • Polyzythämie vera.

• Die meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie - einer myeloproliferativen Störung - entwickeln schließlich eine Blastenphase, die von AML nicht zu unterscheiden ist.

• Strahlung ist sicherlich ein Risikofaktor für chronische lymphatische Leukämie, aber andere Studien, die Leukämie mit Strahlung in Verbindung bringen, liefern widersprüchliche Ergebnisse, und manchmal ist die Methodik mangelhaft. Überlebende der japanischen Atombomben erkrankten mit größerer Wahrscheinlichkeit an Leukämie, ebenso wie Wissenschaftler, die einer übermäßigen Strahlung ausgesetzt waren.⁸ Bei Personen mit Spondylitis ankylosans, die eine Strahlentherapie erhalten haben, ist die Wahrscheinlichkeit, an Leukämie zu erkranken, ebenfalls höher.

• Einige angeborene Störungen prädisponieren für die Krankheit, meist in der Kindheit, gelegentlich aber auch im frühen Erwachsenenalter. Dazu gehören:
  

  • Bloom'sches Syndrom.

  • Down-Syndrom.

  • Kongenitale Neutropenie.

  • Fanconi-Anämie.

  • Neurofibromatose.

• Es wurden seltene Familien beschrieben, in denen die akute myeloische Leukämie eine genetische Komponente zu haben scheint, die autosomal dominant vererbt wird.⁹ Sie treten in der Regel im sechsten oder siebten Lebensjahrzehnt auf.

• Die Exposition gegenüber Benzol kann zu aplastischer Anämie und Panzytopenie führen. Dies kann zu AML fortschreiten, in der Regel in der Variante M6.

• Patienten, die eine Krebs-Chemotherapie überlebt haben, sind gefährdet.¹⁰ Patienten, die alkylierende Substanzen mit oder ohne Bestrahlung erhalten haben, weisen häufig eine myelodysplastische Phase auf, die sich zu einer AML mit spezifischen zytogenetischen Anomalien entwickeln kann. Patienten, die Topoisomerase-II-Inhibitoren erhalten haben, haben keine myelodysplastische Phase vor der Entwicklung einer AML, weisen aber ebenfalls zytogenetische Anomalien auf. Bei Alkylierungsmitteln liegen in der Regel zwei bis fünf Jahre zwischen der Exposition und der Entwicklung einer Leukämie, bei Topoisomerase-II-Hemmern beträgt die Latenzzeit jedoch nur drei bis sechs Monate.

Akute myeloische Leukämie Symptome

Geschichte

Die Symptome der akuten myeloischen Leukämie können auf ein Versagen des Knochenmarks (mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie) oder auf eine Organinfiltration zurückzuführen sein.¹¹

• Bei Kindern oder jungen Erwachsenen können sich die akuten Symptome über einen Zeitraum von einigen Tagen bis zu einigen Wochen zeigen.

• Bei älteren Menschen kann sich die Müdigkeit über Wochen oder Monate hinziehen.

• Schwindel und Kurzatmigkeit bei Anstrengung können bei älteren Menschen auftreten, und wenn eine koronare Herzkrankheit vorliegt, kann es zu Angina pectoris oder einem Herzinfarkt kommen.

• Obwohl die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) sehr hoch ist, sind die neutrophilen Granulozyten niedrig und Fieber ist ein häufiges Symptom. Das Ansprechen auf Antibiotika kann ausbleiben.

• Blutungen können durch Thrombozytopenie, Koagulopathie infolge disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) oder durch beides verursacht werden.

• Blutungen in der Lunge, im Magen-Darm-Trakt und im zentralen Nervensystem können lebensbedrohlich sein.

• Eine Splenomegalie kann ein Völlegefühl im linken oberen Quadranten und ein frühes Sättigungsgefühl verursachen.

• Wenn die Anzahl der Blutkörperchen extrem hoch ist (>100 x^109/L), kann dies zu einer Leukostase mit Atemnot und verändertem Geisteszustand führen. Die Leukostase ist ein medizinischer Notfall, der sofortiges Eingreifen erfordert.

• Es kann auch zu Knochenschmerzen kommen.

Prüfung

• Die häufigsten Infiltrationsstellen sind Leber, Milz und Zahnfleisch.

• Die Blässe kann offensichtlich sein.

• Die Anzeichen einer Infektion können unspezifisch sein. Fieber oder Lungenentzündung können auftreten.

• Eine Thrombozytopenie verursacht häufig Petechien an den unteren Gliedmaßen. Eine DIC kann die Situation verschlimmern und größere Läsionen verursachen. Petechien sind kleine Punkte, Purpura ist größer und Ekchymosen sind größere Blutergüsse.

• Hepatomegalie und Splenomegalie können festgestellt werden. Eine Lymphadenopathie ist weniger häufig.

• Die Leukaemia cutis ist eine seltene Erkrankung, die durch eine Infiltration der Haut entsteht.¹²

• Gingivitis ist häufig mit geschwollenem, blutendem Zahnfleisch verbunden. Dies kann zu einer ersten Vorstellung beim Zahnarzt führen.

Nachforschungen

Die Diagnose der akuten myeloischen Leukämie erfordert die Untersuchung von peripheren Blut- und Knochenmarksproben mit Hilfe von Morphologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik.

Blutuntersuchungen

• Das Blutbild zeigt oft einen unterschiedlichen Grad an Anämie und Thrombozytopenie. Die Gesamtzahl der Leukozyten kann normal, hoch oder niedrig und manchmal extrem hoch sein, aber die neutrophilen Granulozyten sind in der Regel dezimiert, und an ihrer Stelle treten Blastzellen auf.

• Gerinnungsscreening - DIC ist häufig, insbesondere bei M3, wenn eine verlängerte Prothrombinzeit, niedrige Fibrinogenwerte und Fibrinabbauprodukte (FDP) vorhanden sind.

• Die Laktatdehydrogenase-Werte sind in der Regel erhöht, und ein schneller Zellumsatz kann zu einem Anstieg der Harnsäure führen.

• Die Leber- und Nierenfunktion muss vor Beginn der Chemotherapie überprüft werden.

• Die Varianten mit akuter monozytärer Leukämie (M5) und akuter myelomonozytärer Leukämie (M4) können Kalium, Kalzium und Magnesium reduzieren.

• Bei Fieber sollten geeignete Maßnahmen zur Feststellung und Behandlung der Infektion ergriffen werden.

Spezialisierte diagnostische Tests

• Das diagnostische Verfahren ist die Knochenmarkspunktion. Nach der WHO-Klassifikation müssen mehr als 20 % Blasten im peripheren Blut vorhanden sein, damit die Diagnose AML gestellt werden kann.¹³

• Patienten, die potenziell für eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) geeignet sind, sollten zum Zeitpunkt der Diagnose HLA-typisiert sein, ebenso wie ihre verfügbaren Familienangehörigen ersten Grades. Bei Hochrisikokrankheiten (z. B. bei schlechtem Karyotyp) muss eine frühe allogene Transplantation mit einem nicht verwandten Spender in Betracht gezogen werden, und es sollte so früh wie möglich eine Spendersuche durchgeführt werden.

• Zytochemische Färbungen ermöglichen die Einteilung in sieben Subtypen M1 bis M7. Bei M0 (akute undifferenzierte Leukämie) oder M7 (akute megakaryozytäre Leukämie) sind diese Färbungen unter Umständen nicht sinnvoll, weshalb die Durchflusszytometrie eingesetzt wird.

• Weitere Diagnoseverfahren sind die Durchflusszytometrie und die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH).³

• Das CXR kann eine Lungenentzündung oder Anzeichen einer Herzerkrankung zeigen.

• Eine MUGA-Untersuchung ist erforderlich, da viele der in der Behandlung verwendeten Chemotherapeutika kardiotoxisch sind. Ein EKG ist ebenfalls erforderlich.

Behandlung und Management der akuten myeloischen Leukämie^{3 13 14}

The usually accepted criteria of response in AMLs are blast clearance in the bone marrow to <5% of all nucleated cells, morphologically normal haematopoiesis and return of peripheral blood cell counts to normal levels. For detailed discussion of current acute myeloid leukemia treatments, see references .

• Die Behandlung wird in spezialisierten Zentren koordiniert und erfolgt häufig auf der Grundlage von Studien. Für jüngere und ältere Patienten werden in der Regel unterschiedliche Schemata verwendet. Sie wird in zwei Phasen durchgeführt:

  • Induktion (zur Erreichung einer Remission). Die Standardkombination für die Induktion ist Cytarabin, Daunorubicin und Gemtuzumab Ozogamicin.

  • Bei Patienten mit refraktärer Erkrankung wurden höhere Komplettremissionsraten und ein ähnliches Gesamtüberleben (OS) festgestellt, wenn höhere Dosen von Cytarabin oder eine Kombination aus Fludarabin, Cytarabin und Amsacrin verwendet wurden.

• Konsolidierung nach Remission (Intensivierung): Patienten in kompletter Remission sollten sich einer Konsolidierungsbehandlung mit Chemotherapie, Stammzellersatztherapie (autolog, falls verfügbar) oder einer Kombination aus beidem unterziehen.

• Stammzelltransplantation (SCT): Eine Studie ergab, dass in Untergruppen von Patienten mit negativer messbarer Resterkrankung (MRD) nach einer oder zwei Chemotherapien ein vergleichbares Überleben in den Gruppen Chemotherapie, autologe Stammzelltransplantation (auto-SCT) und allogene Stammzelltransplantation (allo-STC) beobachtet wurde. Chemotherapie und Auto-SCT hatten jedoch in beiden Untergruppen ein besseres transplantat- und rückfallfreies Überleben als die allo-SCT. Bei Patienten mit negativer MRD nach drei Chemotherapien hatte die allo-SCT ein besseres krankheitsfreies Überleben als die Chemotherapie.

• Der APL-Subtyp wird ganz anders behandelt als der Rest der AML. Der Einsatz von all-trans-Retinsäure (ATRA) und in jüngerer Zeit von Arsentrioxid (ATO), in der Regel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika, hat die Behandlung der Krankheit verändert. Wichtig sind die unterstützende Behandlung, insbesondere die Behandlung der DIC, die häufig mit der APL einhergeht, und die Vermeidung invasiver Verfahren, wo immer dies möglich ist.¹⁵

Weitere Aspekte der Pflege sind der Ersatz von Blutprodukten, Antibiotika gegen Infektionen und Allopurinol zur Senkung des Harnsäurespiegels. In den neutropenischen Phasen der Behandlung kann eine Pflege mit umgekehrter Barriere erforderlich sein. Eine Metaanalyse ergab, dass die frühe Sterblichkeit durch die Leukophorese nicht gesenkt werden konnte, außer bei APL-Patienten, so dass sie nicht allgemein empfohlen werden kann. Wenn eine Leukophorese durchgeführt wird, sollte sie von Hydroxycarbamid, Cytarabin oder Daunorubicin begleitet werden.¹⁷

Prognose^{3 13}

• The prognosis and long-term survival rates of patients <65 years have improved over time, largely based upon improved supportive care and increased use of alloHCT). Despite this progress, age-standardised relative five-year survival for adult patients diagnosed between the years 2000 and 2007 was as low as 17%, mainly attributable to the minimal progress attained in AML patients >65 years.

• In einer Studie aus dem Jahr 2020 wurde berichtet, dass sich die Überlebensraten von Kindern mit AML in den letzten drei Jahrzehnten verbessert haben, wobei die Fünfjahresüberlebensrate 65 % bis 75 % beträgt.¹⁸

• Durch die Bewertung prognostischer Faktoren können Kliniker entscheiden, ob eine Standardtherapie oder eine intensivere Therapie für die Aufrechterhaltung der kompletten Remission und der OS-Raten hilfreich wäre. Zu den prognostischen Faktoren gehören Chromosomenanomalien (günstige Anomalien sind t(8;21), t(15;17), Inversion von Chromosom 16), genetische Mutationen(das NPM1-Gen hat eine günstige Prognose, das FLT3-Gen eine ungünstige Prognose). Schlechtere Ergebnisse wurden bei höherem Alter, einer Anzahl weißer Blutkörperchen von mehr als 100.000 zum Zeitpunkt der Diagnose, s-AML, t-AML und dem Vorhandensein leukämischer Zellen im zentralen Nervensystem festgestellt.