Leukämie bei Kindern

Was ist Leukämie?

Leukämie ist die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung bei Kindern und macht etwa 30 % aller Fälle aus. Die Inzidenz erreicht bei Jungen im Alter von 3 Jahren und bei Mädchen im Alter von 2 Jahren ihren Höhepunkt.

Über die verschiedenen Arten von Leukämie bei Kindern:

• Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) macht etwa 78 % aller bei Kindern diagnostizierten Leukämien aus. Die ALL ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern.

• Die akute myeloische Leukämie (AML ) ist die zweithäufigste Leukämie und macht 15 % der Leukämieerkrankungen bei Kindern aus. Die Inzidenzraten sind bei Säuglingen (unter 1 Jahr) am höchsten und weisen ab einem Alter von 3 Jahren nur noch geringe Unterschiede auf.

• Die chronische myeloische Leukämie (CML ) macht bis zu 5 % der Fälle aus.

• Der Rest ist auf eine Vielzahl von ungewöhnlichen und seltenen Leukämien zurückzuführen. Die chronische lymphatische Leukämie (CLL ) ist bei Kindern sehr selten.

Ursachen der Leukämie bei Kindern (Ätiologie und Pathogenese)

• Die Leukämie bei Kindern ist eine biologisch vielfältige Krankheit, die auf vielen verschiedenen Wegen entsteht.

• Kinder mit Leukämie (insbesondere ALL) weisen eine Reihe verschiedener chromosomaler und genetischer Anomalien auf, die Untergruppen der Krankheit mit prognostischer Bedeutung definieren.

• Zu den häufigen genetischen Läsionen gehören:

  • Translokationen an T-Zell-Rezeptor (TCR)-Loci bei ALL in der T-Stammlinie.

  • Mutationen von Transkriptionsfaktoren, die die Entwicklung und Zellreifung der B-Linie bei ALL der B-Linie regulieren (z. B. PAX5, TCF3, EBF1).

  • Aberrationale Störung von Genen, die für Transkriptionsfaktoren und Koaktivatoren bei AML kodieren (z. B. CBF).

  • BCR-ABL1-Fusion und Aktivierung mehrerer Kinasen bei CML.

Epidemiologie der Leukämie im Kindesalter^{1 2}

Leukämie ist die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung bei Kindern und macht etwa 30 % aller Fälle aus.³

Altersverteilung

Leukämie kann Kinder jeden Alters betreffen, aber jede Art von Leukämie tritt häufig in einer bestimmten Altersgruppe auf, wie im Folgenden beschrieben. Es wird vermutet, dass diese Altersgruppierung die Ausprägung bestimmter zytogenetischer Aberrationen in entscheidenden Entwicklungsstadien widerspiegelt:

• Die Häufigkeit der ALL ist bei 2-3-Jährigen am höchsten.

• AML's peak incidence in children is in those aged <2 years.

• CML has two peaks of incidence in children aged <1 year and in early teenage years. The two peaks may reflect discrete disease entities.

Risikofaktoren

• Leukämie bei Kindern tritt bei weißen Kindern häufiger auf als bei schwarzen.

• Bei Jungen ist das Risiko etwas höher als bei Mädchen.

• Es hat sich gezeigt, dass eine Reihe von zytogenetischen Anomalien mit einem erhöhten Krankheitsrisiko verbunden sind.

• Genetische Anomalien wie das Down-Syndrom (erhöht das Risiko um das 10- bis 20-Fache).
  Fanconi-Anämie, Ataxia telangiectasia und Bloom-Syndrom sind mit einem erhöhten Risiko verbunden.⁴

• Es ist bekannt, dass eine erhebliche Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und einigen Chemikalien das Leukämierisiko bei Kindern erhöht. Abdominales Röntgen der Mutter während der Schwangerschaft erhöht das Risiko für Leukämie bei Kindern.

• In einer prospektiven Kohortenstudie mit mehr als 300 000 Geburten wurde außerdem ein Zusammenhang zwischen bestimmten Infektionen der Mutter und Leukämie bei ihren Nachkommen festgestellt.⁵

• Auch die Bedeutung des kindlichen Mikrobioms als ätiologischer Faktor wird erforscht.³

Verschiedene häufige Umweltexpositionen durch elektromagnetische Strahlung (z. B. Hochspannungsleitungen, Mobilfunkmasten), schwache Radionuklide aus der Kernkraftindustrie und andere wurden als ursächliche Faktoren angeführt, konnten aber nie epidemiologisch nachgewiesen werden.

Symptome einer Leukämie bei Kindern^{2 6}

Das Erscheinungsbild ist sehr unterschiedlich und hängt vom Alter des Kindes und dem Ausmaß der leukämischen Infiltration des Knochenmarks und anderer Stellen sowie von den systemischen Auswirkungen der Zytokine ab:

• Die klassischen Anzeichen wie Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie oder Lymphadenopathie sind hochgradig leukämieverdächtig, aber die anfänglichen Symptome sind oft unspezifisch und vage und ähneln sehr einer gewöhnlichen, selbstlimitierenden Viruserkrankung.

• Die unten aufgeführten Symptome und Anzeichen sind häufige Erscheinungsformen der Erkrankung. Es gibt keine gute Evidenzbasis für eine rationale Entscheidungsfindung in der Primärversorgung zwischen Phlebotomie und Abwarten, wenn die Symptome eher vage sind.⁷ Wenn die Symptome länger andauern, besonders lästig sind oder im Vergleich zu häufigeren Erkrankungen bei Kindern atypisch auftreten, kann es sinnvoll sein, erste Untersuchungen durchzuführen.

• In selteneren Fällen kann eine akute Leukämie mit lebensbedrohlichen Komplikationen einhergehen (siehe "Komplikationen", unten) - verzögern Sie die Einweisung dieser Kinder nicht, sondern überweisen Sie sie direkt an die Notaufnahme oder den pädiatrischen Bereitschaftsdienst.

Symptome

• Allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit und Lethargie.

• Länger andauernde oder wiederkehrende Fieberschübe.

• Reizbarkeit und/oder langanhaltendes Weinen.

• Wachstumseinschränkung und/oder Gedeihstörung.

• Kurzatmigkeit und/oder verminderte körperliche Belastbarkeit.

• Schwindel und Herzklopfen.

• Blutungsneigung, die insbesondere Epistaxis, Zahnfleischbluten und/oder leichte Blutergüsse verursacht.

• Knochen- oder Gelenkschmerzen, insbesondere in den Beinen.

• Lästige Verstopfung.

• Anhaltender Husten.

• Kopfschmerzen.

• Übelkeit und Erbrechen, insbesondere wenn eine Infiltration des zentralen Nervensystems (ZNS) vorliegt.

• Wiederholte oder schwere häufige Infektionen in der Kindheit.

Schilder

• Blässe aufgrund von Anämie.

• Anzeichen von Blutungsneigung wie Petechien, Purpura, Blutergüsse usw.

• Anzeichen für eine schwere Infektion.

• Lymphadenopathie.

• Hepatosplenomegalie.

• Exspiratorisches Keuchen (aufgrund einer mediastinalen Masse).

• Hirnnervenläsionen oder andere fokale ZNS-Pathologien.

• Hodenvergrößerung.

Differentialdiagnose²

Die allgemeine Differentialdiagnose ist sehr breit gefächert und hängt von der Art der Präsentation und dem Alter des Kindes ab. Einige der häufigeren Erkrankungen, die sich klinisch ähnlich präsentieren oder Anomalien im Blutbild verursachen können, die einer Leukämie ähneln, sind im Folgenden aufgeführt:

Infektiös

• Infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber).

• Parvovirus B19.

• Andere Virusinfektionen wie Influenza (die ein Auslöser der Krankheit sein kann), Cytomegalovirus, HIV.

• Osteomyelitis.

• Bordetella pertussis (Keuchhusten).

Bösartig

• Rhabdomyosarkom.

• Non-Hodgkin-Lymphom.

• Eine Reihe anderer bösartiger Erkrankungen im Kindesalter - z. B. ZNS-Tumore, Lymphome, Neuroblastome, Nierentumore, Knochentumore und andere.

Autoimmun

• Systemischer Lupus erythematosus.

• Juvenile idiopathische Arthritis.

Hämatologie

• Aplastische Anämie.

• Fanconi-Anämie.

• Megaloblastische Anämie.

• Lymphoproliferative Erkrankungen.

• Myelodysplasie.

• Myelofibrose.

Nachforschungen²

• Die nützlichsten Erstuntersuchungen in der Primärversorgung sind das Blutbild und die Blutuntersuchung. In der Regel zeigt dies eine Panzytopenie aufgrund einer Knochenmarkinfiltration. Blasten können die Zahl der weißen Blutkörperchen erhöhen (trotz Neutropenie), und ihr Vorhandensein in einem peripheren Abstrich ist ein deutlicher Hinweis auf eine Leukämie.

• Das Blutbild ist jedoch nicht in allen Fällen von Leukämie abnormal, da bei einigen Patienten keine Knochenmarksuppression vorliegt. Ebenso kann das periphere Blutbild normal sein, wenn die Blastenzellen auf das Knochenmark beschränkt sind.
  

  Jedes abnorme Blutbild oder jeder abnorme Film in Kombination mit verdächtigen klinischen Merkmalen sollte dringend an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.

• Weitere Untersuchungen, die in der Sekundärversorgung durchgeführt werden, werden wahrscheinlich Folgendes umfassen:
  

  • Knochenmarkspunktion und -biopsie - für die endgültige Diagnose.

  • Bildgebung zur Bestimmung des Ausmaßes der Krankheit.

  • Immunophänotypisierung und zytogenetische Analyse zur Risikostratifizierung.

  • Lumbalpunktion bei Verdacht auf eine ZNS-Infiltration.

Die konventionelle zytogenetische Analyse ist ein wesentlicher Bestandteil des multidisziplinären Ansatzes zur Diagnose, Klassifizierung und Risikostratifizierung aller Personen mit akuter Leukämie. Durch die Einführung molekularer zytogenetischer Verfahren wie der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) als Ergänzung zur konventionellen Zytogenetik konnte die Entdeckungsrate von Anomalien verbessert werden. Der Einsatz von FISH führte zur Entdeckung klinisch relevanter Anomalien, die zuvor nicht erkannt worden waren, und zur Entdeckung von Chromosomenanomalien in Proben, die zuvor nicht zytogenetisch analysiert werden konnten oder in denen kein anormaler Klon entdeckt worden war.

Assoziierte Krankheiten

Bei Kindern mit Leukämie gibt es eine erhöhte Inzidenz von Leukämie:

• Down-Syndrom (15-fache Hintergrundinzidenz).

• Fanconi-Anämie.

• Ataxia telangiectasia.

• Bloom-Syndrom (eine seltene autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die mit Kleinwuchs und einem erhöhten Risiko für verschiedene Krebsarten einhergeht).⁴

Aufführung

Das französisch-amerikanisch-britische (FAB) Klassifizierungssystem ist bei ALL weit verbreitet, korreliert jedoch nicht mit immunphänotypischen und zytogenetischen Klassifizierungen. Die ALL wird anhand der morphologischen Merkmale der Blastenzellen in L1-L3 eingeteilt.

• Für ALL und AML gibt es kein klassisches Krebs-Staging-System (Tumor, Knoten, Metastasen), da sie sich zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in der Blutbahn befinden und unweigerlich in andere Körpergewebe eingedrungen sind. Bei der Stadieneinteilung für diese Leukämien werden die Anzahl der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen, das Alter des Patienten, frühere Blutkrankheiten, eine vergrößerte Leber oder Milz, Chromosomenanomalien und Knochenschäden berücksichtigt.

• Die CML wird je nach Krankheitsaktivität, Symptomen und dem Anteil der leukämischen Zellen, die eine Blastenumwandlung durchlaufen haben, in die chronische, die akzelerierte oder die Blastenphase eingeteilt.

Behandlung und Management von Leukämie bei Kindern^{6 8}

Allgemein

• Kinder mit Leukämie und ihre Familien benötigen langfristige Hilfe und Unterstützung von verschiedenen Stellen, einschließlich des Teams der medizinischen Grundversorgung.

• Die Diagnose Leukämie im Kindesalter erschüttert die ganze Familie und hat Auswirkungen auf alle, nicht nur auf das erkrankte Kind. Der anfängliche Schock, die Wut und die Angst über die Diagnose gehen über in möglicherweise lange Krankenhausaufenthalte und häufige ambulante Besuche. Dies kann sich auf die Kontinuität der Ausbildung und die soziale Entwicklung sowie auf die Anwesenheit der Eltern bei der Arbeit und zu Hause auswirken. Geschwister können sich vernachlässigt fühlen, da sich der Fokus verständlicherweise auf das kranke Kind verlagert.

• Eine gute Kommunikation zwischen all den vielen Fachleuten, die an der Betreuung des Kindes beteiligt sind, ist entscheidend.

• Ein Großteil der Leukämiebehandlung findet in Tertiärzentren statt: In den örtlichen Krankenhäusern der Sekundärversorgung müssen Leitlinien für die Familien und Protokolle darüber erstellt werden, wie Komplikationen, die nach der Entlassung nach der Behandlung auftreten können, insbesondere febrile Neutropenie, erkannt und behandelt werden können.

• Viele Familien empfinden es als hilfreich, mit anderen in Kontakt zu kommen, die sich in der gleichen Situation befunden haben und deren Unterstützung und praktische Ratschläge oft sehr geschätzt werden.

• Keine Routineimpfungen während der Therapie und für sechs Monate danach.

Chemotherapie

• ALL (siehe auch den separaten Artikel Akute lymphoblastische Leukämie ):

• • Die ALL wird immer mit einer hochintensiven Chemotherapie behandelt, in der Regel über einen zentralen Venenkatheter (z. B. Hickman-Leitungen). Je nach morphoimmunzytogenetischer Klassifizierung und Ausmaß der Erkrankung gibt es unterschiedliche Schemata.

  • Die Aufnahme von Asparaginase in Chemotherapieschemata zur Behandlung der ALL hat die Überlebensrate von Kindern mit ALL verbessert.⁹

  • Die allogene Knochenmarktransplantation dient der Eliminierung verbliebener leukämischer Zellen bei Hochrisiko-Subtypen, die auf eine Chemotherapie nicht ansprechen. Auf die Myeloablation (mittels Ganzkörperbestrahlung und Cyclophosphamid) folgt die Transplantation von allogenen hämatopoetischen Stammzellen. Diese Behandlung ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität aufgrund von Infektionen und Graft-versus-Host-Krankheiten verbunden.
    
    

• AML (siehe auch den separaten Artikel Akute myeloische Leukämie ):

• • Die AML wird mit einer intensiven Chemotherapie behandelt, um die leukämische Zellpopulation so schnell wie möglich zu zerstören.

  • Das Kind muss dann über einen Zeitraum intensiver Knochenmarksuppression unterstützt werden, bis sich die Blutbildung erholt.

  • Es gibt ein breites Spektrum von Anomalien bei den verschiedenen AML-Subtypen, und weitere Verbesserungen der klinischen Ergebnisse erfordern die Entwicklung gezielter Therapien für jeden Subtyp der Erkrankung.

  • Es wird als sehr unwahrscheinlich angesehen, dass weitere Verbesserungen der langfristigen Überlebensraten durch eine intensivere konventionelle Chemotherapie möglich sind.
    
    

• CML (siehe auch den separaten Artikel Chronische myeloische Leukämie ):

• • Die CML wird bei Erwachsenen sehr erfolgreich mit Imatinib, einer Anti-Tyrosinkinase-Therapie, behandelt, und dies wird derzeit bei Kindern untersucht.

  • Die myeloablative hämatopoetische Stammzelltransplantation von vollständig übereinstimmenden verwandten und unverwandten Spendern ist die Hauptstütze der Langzeitbehandlung.

Koloniestimulierende Faktoren werden häufig eingesetzt, um die hämatopoetische Funktion nach einer Chemotherapie zu fördern. Sie haben sich als wirksam erwiesen, um den Krankenhausaufenthalt und das Risiko einer febrilen Neutropenie bei Kindern zu verringern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben.¹⁰ .

Komplikationen

Frühzeitig

Diese können eine lebensbedrohliche Form der Leukämie verursachen:

• Neutropenie - überwältigende Sepsis (in der Regel gramnegativ) +/- disseminierte intravasale Gerinnung.

• Thrombozytopenie - Blutungen, pulmonale oder gastrointestinale Blutungen, Schlaganfall.

• Elektrolyt-Ungleichgewicht - Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie (aufgrund der Lyse von Blastenzellen).

• Akute Nierenschädigung (sekundär zu Hyperurikämie).

• Akute Atemwegsobstruktion (sekundär zu einer mediastinalen Thymusmasse).

• Leukostase - Schlaganfall, akutes Lungenödem, Herzversagen.

• Beteiligung des ZNS - Schlaganfall, Krampfanfälle.

Während der Behandlung

• Tumor-Lyse-Syndrom.

• Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion.

• Starke Immunsuppression, die zu Sepsis führt (febrile Neutropenie).

• Thromboembolie.

• Alopezie.

• Mukositis, die starke Schmerzen im Mund verursacht.

• Hyperämie.

• GI-Erosion/Blutung.

Späte

• Wachstumshormonmangel und Kleinwuchs (wenn eine Schädelbestrahlung durchgeführt wurde).

• Neurologische Probleme wie Kopfschmerzen, motorische, koordinative und kognitive Beeinträchtigungen, Krampfanfälle (wiederum nach Schädelbestrahlung).¹¹

• Periphere Neuropathie (aufgrund von Vincristin).

• Fettleibigkeit.

• kongestives Herzversagen (aufgrund der Toxizität einiger Chemotherapeutika - z. B. Doxorubicin).

• Kognitive Beeinträchtigung.

• Unfruchtbarkeit.

• Psychosoziale Beeinträchtigung.

• Zweites Malignom.

Prognose²

Obwohl sich die Überlebensraten in den letzten Jahrzehnten drastisch verbessert haben, ist Leukämie nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen bei Kindern.

• Die Fünfjahresüberlebensraten für alle Arten von Leukämie bei Kindern stiegen zwischen 1971 und 2000 von 33 % auf 79 %, ebenso wie die Heilungsraten (Überleben bis zu dem Punkt, an dem keine Übersterblichkeit mehr besteht), die zwischen 1971 und 1995 von 25 % auf 68 % stiegen.

• Die Aussichten bei ALL sind jetzt sehr gut mit einer Gesamtheilungsrate von 90 %.¹² Die individuelle Prognose hängt in hohem Maße von der Stadieneinteilung nach den verschiedenen Klassifikationen ab. Am besten ist die Prognose für Kinder im Alter von 1-10 Jahren. In der niederländischen Studie war die Sterblichkeitsrate um 4 % gesunken.

• Die Prognose bei AML hat sich verbessert: In Ländern mit hohem Einkommen liegt die Fünfjahres-Gesamtüberlebensrate bei etwa 70 % und die ereignisfreie Überlebensrate bei 56 %.⁸ Patienten mit ungünstigen zytogenetischen Merkmalen oder schlechtem Ansprechen auf die Behandlung schneiden jedoch selbst bei allogener Knochenmarktransplantation schlecht ab und haben eine Heilungsrate von weniger als 20 %.

Für die Zukunft erhofft man sich neue Therapien, die auf spezifische molekulare Defekte abzielen, und weitere Verbesserungen bei der Individualisierung der Therapie, um die Ergebnisse zu maximieren und gleichzeitig die behandlungsbedingten Komplikationen zu minimieren.¹³