Chronische myeloische Leukämie

Was ist eine chronische myeloische Leukämie?

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine myeloproliferative Störung der pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen, die eine oder alle Zelllinien (erythroide, thrombozytäre und myeloide) betrifft. Im Laufe der Zeit vermehren sich die leukämischen Zellen aufgrund der gesteigerten Produktion und der fehlenden Apoptose. Mehr als 90 % der CML-Fälle sind auf eine zytogenetische Aberration zurückzuführen, das so genannte Philadelphia-Chromosom. Die CML durchläuft in der Regel drei Stadien:^{1 2}

Chronische Phase

• Das Immunsystem ist leistungsfähig, und die Patienten sind über einen längeren Zeitraum - in der Regel etwa 4-5 Jahre - symptomlos.

• Bei mehr als 90 % der Patienten wird die Diagnose in der ersten chronischen Phase gestellt.³

Beschleunigte Phase

• Definiert durch 15-29% Blasten im Blut oder Knochenmark, >20% Basophile im Blut, Thrombozytose, therapieunabhängige Thrombozytopenie oder klonale Chromosomenanomalien im Ph+ (Philadelphia-Chromosom) Klon (CCA/Ph+).³

• Bei etwa zwei Dritteln der Patienten geht die chronische Phase in eine akzelerierte Phase über, die durch einen mäßigen Anstieg der Blastenzellen, eine zunehmende Anämie oder Thrombozytopenie gekennzeichnet ist.

• Zu den Merkmalen der akzelerierten Phase gehören fortschreitender Reifungsstillstand, vermehrte Blasten im Knochenmark oder in der Peripherie (15-30 %), vermehrte Basophile und Eosinophile im Knochenmark oder in der Peripherie (≥20 %), Therapieresistenz, verstärkte konstitutionelle Symptome, fortschreitende Splenomegalie, zytogenetische klonale Entwicklung, Leukozytose und Thrombozytose oder Thrombozytopenie.

Blastische Krise oder blastische Phase

• Nach einer unterschiedlichen Zeitspanne (in der Regel Monate) geht die akzelerierte Phase in eine akute blastische Transformation über. Etwa ein Drittel der Patienten geht direkt von der chronischen Phase der CML in die blastische Krise über.

• Die blastische Phase oder Blastenkrise ist gekennzeichnet durch ≥30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder extramedulläre blastische Infiltration.

• Dabei handelt es sich um eine aggressive akute Leukämie mit Knochenmarkerschöpfung, die sehr refraktär gegenüber einer Chemotherapie ist und in der Regel rasch zum Tod führt.

• Zu den Merkmalen der blastischen Phase gehören Blastenwerte im Knochenmark oder in der Peripherie von ≥30 %, schwere konstitutionelle Symptome aufgrund der Tumorlast (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Knochenschmerzen), Infektionen und Blutungen sowie extramedulläre blastische Herde.

Epidemiologie der chronischen myeloischen Leukämie

• Die jährliche Inzidenz der CML liegt bei 4,2 Fällen pro 100.000.³

• Die CML macht etwa 15 % aller Leukämien bei Erwachsenen aus.¹

• Sie kann in jedem Alter auftreten, ist jedoch bei Kindern selten (CML macht nur 5 % der Leukämieerkrankungen im Kindesalter aus). Das mediane Alter bei der Diagnose liegt bei 72 Jahren.³

Ätiologie

Das auslösende Ereignis oder die auslösenden Ereignisse sind nicht bekannt: Es gibt keine bekannten erblichen, familiären, geografischen, ethnischen oder wirtschaftlichen Zusammenhänge. Möglicherweise besteht ein erhöhtes Risiko nach der Exposition gegenüber den Atombombenabwürfen auf Hiroshima und Nagasaki, nicht jedoch bei niedrigeren Strahlungswerten. ⁴

Zytogenetik²

• Die CML ist durch eine einheitliche zytogenetische Anomalie gekennzeichnet - eine reziproke Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 22 und 9, t(9;22). Das Ergebnis ist ein verkürztes Chromosom 22, das so genannte Ph-Chromosom.

• Die Translokation ist von Bedeutung, da sie ein Onkogen (abl) vom langen Arm von Chromosom 9 auf den langen Arm von Chromosom 22 in der BCR-Region verschiebt. Das BCR-ABL-Fusionsgen kodiert für ein chimäres Protein mit starker Tyrosinkinase-Aktivität. Diese konstitutiv aktive BCR-ABL-Tyrosinkinase verursacht die CML, aber wie das Vorhandensein dieses Onkoproteins zum Phänotyp der CML führt, ist nicht vollständig geklärt.

• Das Markenzeichen der CML ist das Vorhandensein eines BCR-ABL-Rearrangements und gilt als diagnostisch, wenn es bei einem Patienten mit klinischen Manifestationen der CML vorliegt.

Präsentation

85-90 % der Patienten werden in der chronischen Phase diagnostiziert, und in den letzten Jahren wurde bei etwa 40 % der Patienten die Diagnose gestellt, bevor Symptome auftraten, da bei einer Blutuntersuchung zufällige Anomalien festgestellt wurden.¹

Chronisch-myeloische Leukämie - Symptome

Die Symptome können schleichend auftreten und umfassen:

• Müdigkeit.

• Nächtliche Schweißausbrüche.

• Gewichtsverlust.

• Völlegefühl im Bauch oder Blähungen im Unterleib.

• Schmerzen im linken oberen Quadranten aufgrund eines Milzinfarkts.

Schilder

• Splenomegalie - der häufigste körperliche Befund, der sich bis zur rechten Darmbeinfurche ausdehnen kann.

• Hepatomegalie.

• Auch vergrößerte Lymphknoten sind eine Möglichkeit.

• Eine Anämie kann einen hyperdynamischen Kreislauf verursachen.

• Leichte Blutergüsse.

• Fieber.

• Gicht aufgrund des schnellen Zellumsatzes.

• Hyperviskositätssyndrom aufgrund von Leukozytose - Sehstörungen (Fundoskopie kann Papillenödem, venöse Obstruktion und Netzhautblutungen zeigen), Priapismus, zerebrovaskulärer Unfall (CVA), Verwirrung.

Nachforschungen³

Bei der Präsentation

• FBC:
  

  • Leukozytose ist häufig.

  • Das Differentialblutbild zeigt Granulozyten in allen Entwicklungsstadien und eine erhöhte Anzahl von Eosinophilen und Basophilen.

  • Die Thrombozytenwerte können erhöht, vermindert oder normal sein.

  • Eine leichte bis mittelschwere, meist normochrome und normozytäre Anämie ist häufig.

• Peripherer Blutausstrich - alle Reifungsstadien sichtbar; ähnelt oft einer Knochenmarkspunktion.

• Biochemie - Die U&E-Werte sind bei der Vorstellung in der Regel normal, die Laktatdehydrogenase ist in der Regel erhöht, das Serumurat kann erhöht sein.

• Knochenmarkentnahme und -biopsie sind unerlässlich, um den Anteil der Blasten und Basophilen zu bestimmen, den Grad der Fibrose zu beurteilen und Material für zytogenetisch-molekulare Analysen zu gewinnen.

• Der Test auf leukozytäre alkalische Phosphatase ist größtenteils von historischem Interesse, da er durch zytogenetische Tests abgelöst wurde; er wurde jedoch früher zur Unterscheidung der CML von anderen myeloproliferativen Erkrankungen verwendet.

• Zytogenetik - das charakteristische Merkmal der CML ist das Ph-Chromosom, das in etwa 90 % der Fälle gefunden wird. Von den Patienten mit negativem Ph-Chromosom ist ein Drittel bis die Hälfte positiv für das abnorme Gen oder das abnorme Protein, das mit dem Chromosom assoziiert ist, wenn empfindlichere Untersuchungen, wie die duale Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder die Polymerase-Kettenreaktion (PCR), verwendet werden. Sie haben eine ähnliche Prognose und sprechen auf die Behandlung an wie Patienten mit klassischer Ph-CML.

• HLA-Typisierung für Patienten und Familienangehörige, wenn eine Stammzelltransplantation (SCT) in Erwägung gezogen wird.

Während der Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie

• Das zytogenetische Ansprechen wird durch regelmäßige Karyotypisierung oder FISH-Untersuchungen überwacht, bei denen der Prozentsatz der Knochenmarkzellen mit Ph+-Zellen ermittelt wird.

• Das molekulare Ansprechen wird anhand von PCR-Studien überwacht, die die BCR-ABL-Transkriptkonzentration nachweisen. Steigende Werte können auf einen Verlust des Ansprechens auf die Behandlung hinweisen.⁵

• BCR-ABL-Mutationsanalyse zur Bestimmung der wahrscheinlichen Anfälligkeit für eine Behandlung.

Die Häufigkeit der Überwachung hängt von den lokalen Protokollen ab.

Differentialdiagnose

Das Ph-Chromosom ist diagnostisch, aber wenn es negativ ist, sollte man es in Betracht ziehen:

• Polyzythämie vera.

• Thrombozythämie.

• Myelofibrose.

• Leukämie-Reaktion - keine hämatologische Bösartigkeit, aber es kann ein solider Tumor zugrunde liegen.

Behandlung und Management der chronischen myeloischen Leukämie

Die Ziele der Behandlung sind:

• Hämatologische Remission (normales Blutbild, körperliche Untersuchung, d. h. keine Organomegalie).

• Zytogenetische Remission (normale Chromosomenwerte mit 0% Ph-positiven Zellen).

• Molekulare Remission (negatives PCR-Ergebnis für die mutierte BCR-ABL-m-RNA).

Die medikamentöse Behandlung ist der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) in der Erstlinientherapie der CML aufgrund der transplantationsbedingten Sterblichkeit überlegen.⁶

Medikamentöse Therapien

In den letzten Jahren haben sich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bei der Behandlung der CML durchgesetzt. In der Vergangenheit wurden als myelosuppressive Medikamente Busulfan und Hydroxyharnstoff eingesetzt. Interferon alfa liefert bessere Ergebnisse als die herkömmliche Chemotherapie, was mit einer verbesserten Überlebensrate einhergeht.

TKIs

• Imatinib:

  • Imatinib war eines der ersten Medikamente, das auf der Grundlage eines Verständnisses der Molekularbiologie einer Krankheit entwickelt wurde. Es ist ein selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase, die vom BCR-ABL-Fusionsgen kodiert wird; es hemmt die Proliferation und induziert die Apoptose in BCR-ABL-positiven Zellen und Ph+-Leukämieklonen. Imatinib hat sich inzwischen als wirksame Therapie für neu diagnostizierte Patienten mit CML etabliert.^{7 8}

  • Die Rate des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCgR) bei Patienten, die Imatinib erhielten, lag nach 12 Monaten bei 69 % und nach 60 Monaten bei 87 %. Diese Patienten hatten ein deutlich geringeres Risiko eines Fortschreitens der Krankheit. Nur 7 % der Patienten entwickelten innerhalb von fünf Jahren eine CML in der akzelerierten Phase oder eine Blastenkrise, und die geschätzte Gesamtüberlebensrate der Patienten, die Imatinib als Ersttherapie erhielten, lag im gleichen Zeitraum bei 89 %.⁹

  • Aufgrund seiner bemerkenswerten Wirksamkeit und seines milden Nebenwirkungsprofils ist es sehr schnell zur Standardtherapie bei CML geworden.⁹

• TKI der zweiten und dritten Generation:

  • Imatinib scheint in der chronischen Phase der CML besonders wirksam zu sein. Bei fortgeschrittener Krankheit sind die Patienten weniger empfindlich und sprechen oft nur kurz auf das Medikament an. Ein Versagen der Imatinib-Therapie in Verbindung mit einem Fortschreiten der Erkrankung in der akzelerierten oder blastischen Phase ist mit einer besonders schlechten Prognose verbunden.¹⁰

  • Es wurden primäre und sekundäre Arzneimittelresistenzen in allen Stadien der Krankheit beobachtet. Die zugrundeliegenden Mechanismen der Medikamentenresistenz werden allmählich verstanden, und es wurden Medikamente der zweiten Generation wie Nilotinib (ein stärkerer BCR-ABL-Inhibitor) und Dasatinib (ein dualer ABL/SRC-Inhibitor) entwickelt.^{11 12} Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente bei Patienten, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden, wirksam sind.^{13 14}

  • Derzeit werden TKI der dritten Generation entwickelt, die auf weitere Mutationen abzielen, die mit einer Arzneimittelresistenz in Verbindung gebracht werden, und eine Kombinationstherapie könnte eine Strategie sein, um einer Resistenz vorzubeugen.¹⁵

Für die Erstlinienbehandlung der CML empfiehlt das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Folgendes:¹⁶

• Imatinib in Standarddosierung wird als Option für die Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase empfohlen.

• Nilotinib und Dasatinib werden als Optionen für die Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase empfohlen, wenn die Hersteller diese Arzneimittel mit dem im Rahmen des Patient Access Scheme vereinbarten Rabatt zur Verfügung stellen.

Imatinib wird auch als Option für die Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML empfohlen, die sich zunächst in der akzelerierten Phase oder mit Blastenkrise befinden, sowie als Option für Patienten, die sich in der chronischen Phase befinden und dann in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise übergehen, wenn sie zuvor kein Imatinib erhalten haben.¹⁷

Für CML, die gegen die Standarddosis Imatinib resistent ist, empfiehlt das NICE derzeit Folgendes:¹⁸

• Nilotinib und Dasatinib werden für die Behandlung der chronischen oder akzelerierten Phase der Philadelphia-Chromosom-positiven CML bei Erwachsenen empfohlen, deren CML gegen eine Behandlung mit der Standarddosis Imatinib resistent ist oder die eine Imatinib-Unverträglichkeit aufweisen, und wenn der Hersteller diese Arzneimittel mit dem im Rahmen des Patient Access Scheme vereinbarten Rabatt zur Verfügung stellt.

• Hochdosiertes Imatinib wird nicht für die Behandlung der chronischen, akzelerierten oder Blastenkrise-Phase der Philadelphia-Chromosom-positiven CML empfohlen, die gegen die Standarddosis Imatinib resistent ist.

Andere Innovationen
Inhibitoren der Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinase 1/4 (IRAK1/4-Inhibitoren) werden als mögliche Wirkstoffe für die Behandlung von Imatinib-resistenten Fällen erforscht und könnten eine nützliche Option darstellen, insbesondere in Kombination mit TKIs.²⁰

Transplantationstherapien¹⁴

Eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) sollte bei Patienten, die gegen eine Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie bei CML in der chronischen Phase resistent sind, und bei fortgeschrittener CML in Betracht gezogen werden. Dabei sollte berücksichtigt werden, ob die fortgeschrittene Phase auftrat, während der Patient eine TKI-Therapie einnahm oder nicht, ob er Komorbiditäten hatte, wie alt er war, ob er bereits eine Therapie erhalten hatte, und ob das BCR-ABL-Mutationsprofil analysiert wurde.

Prognose der chronischen myeloischen Leukämie

Die Prognose für das Langzeitüberleben bei CML hat sich im Laufe der Jahre verbessert:

• Die Einführung der TKI hat die Prognosen für CML-Patienten erheblich verbessert.²¹ Seit sie als Erstlinientherapie bei CML eingesetzt werden, ist die Fünfjahresüberlebensrate von 33 % auf über 90 % gestiegen. Die Zehnjahresüberlebensrate ist von 11 % auf 84 % gestiegen, und ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen tritt bei 70 % bis 90 % der Patienten auf. Bei Patienten, bei denen eine CML in der chronischen Phase diagnostiziert wird, ist mit einer normalen oder nahezu normalen Lebenserwartung zu rechnen.¹⁴

• Die Mutationsanalyse kann auch die Prognose verbessern, indem sie bei der Identifizierung von Mutationen hilft, die mit einer TKI-Resistenz einhergehen.¹⁴