Polyzythämie vera

Synonyme: Polycythaemia rubra vera, Plethora vera, primäre Polycythaemie, Osler-Vaquez-Krankheit

Was ist Polyzythämie vera?

Polycythaemia vera (PV) ist eine klonale Störung der hämatopoetischen Stamm-/Progenitorzellen. Sie äußert sich in einer Vermehrung der Erythrozytenmasse. Es handelt sich um die häufigste chronische myeloproliferative Neoplasie. In fast allen Fällen ist sie durch eine V617F-Punktmutation im JAK2-Exon 14 oder seltener durch Mutationen im Exon 12 gekennzeichnet.¹

PV ist gekennzeichnet durch ausgeprägte Symptome wie Müdigkeit, Juckreiz und symptomatische Splenomegalie sowie ein erhöhtes Thromboserisiko und die Möglichkeit einer Entwicklung zu Myelofibrose und sekundärer akuter myeloischer Leukämie.²

Wie häufig ist Polycythaemia vera? (Epidemiologie)

• Die Polyzythämie vera ist selten:³

  • Registerbasierte Studien aus der Europäischen Union deuten auf eine Inzidenz zwischen 0,4 und 2,8 pro 100.000 pro Jahr hin.

  • Eine große Studie mit Daten von Krankenkassen in den USA schätzt die Prävalenz auf 44 bis 57 pro 100.000.

• Das gemeldete mittlere Alter bei der Diagnose liegt zwischen 65 und 74 Jahren.⁴

• Familiäre Fälle sind sehr selten und treten meist bei älteren Patienten auf.⁵

Symptome der Polyzythämie vera³

Die Krankheit beginnt mit dem plethorischen Stadium und geht dann in das verbrauchte Stadium über.

• Sie kann bei einem routinemäßigen Blutbild bei einer Person entdeckt werden, die keine entsprechenden Symptome aufweist, oder es können unspezifische Beschwerden wie Lethargie und Müdigkeit vorliegen.

• Thrombotische Ereignisse sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Polycythaemia vera. Etwa ein Drittel der Patienten zeigt Symptome, die auf eine Thrombose zurückzuführen sind. Dabei handelt es sich zu drei Vierteln um arterielle Thrombosen und zu einem Viertel um venöse Thrombosen. Zu den Symptomen gehören Schlaganfall, Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.⁶

• Etwa 30 % der Patienten klagen über Kopfschmerzen, Schwindel und Schweißausbrüche - in abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit.

• Budd-Chiari-Syndrom:
  

  • Tritt in etwa 2-10 % der Fälle von PV auf, aber wenn es auftritt, sollte es immer den Verdacht auf die Erkrankung wecken. Es kann sich um ein frühes Stadium der Erkrankung handeln, bevor das Hämoglobin deutlich erhöht ist, und es entwickelt sich später.

  • Eine Leber- oder Milzvenenthrombose kann unerkannt bleiben, aber eine portale Hypertension verursachen.

• Auch Magengeschwüre treten bei PV häufiger auf.

• Zahnfleischbluten oder leichte Blutergüsse sind in der Regel leicht, aber Magen-Darm-Blutungen können schwerwiegender sein.

• Juckreiz ist häufig und tritt bei bis zu 85 % der Menschen mit PV auf.⁶

• Weniger als 5 % der Patienten haben eine Erythromelalgie:
  

  • Dabei handelt es sich um Rötungen, Wärme, Schmerzen und manchmal sogar Infarkte an den distalen Extremitäten.

  • An Händen und Füßen entsteht ein schmerzhaftes, brennendes Gefühl. Es tritt auch bei Thrombozythämie auf, was darauf hindeutet, dass hohe Blutplättchen wichtig sind.

• Bei einer kleinen Anzahl von Patienten kann es zu Herzinfarkten, kongestiver Herzinsuffizienz, Kompressionserscheinungen der Wirbelsäule durch extramedulläre Hämatopoese oder Gicht durch erhöhten Zellumsatz kommen.

Polycythaemia vera ist bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter ungewöhnlich und tritt bei weniger als 0-3 von 100.000 auf. Eine Schwangerschaft ist jedoch ein prothrombotischer Zustand mit erhöhtem Thromboembolierisiko bei Patientinnen mit Polycythaemia vera. Infolgedessen besteht ein erhebliches Risiko für geburtshilfliche Komplikationen, wie z. B. fetale Verluste in allen Trimestern, intrauterine Wachstumsbeschränkung, Frühgeburtlichkeit, mütterliche Thromboembolien und Hämorrhagie.⁶

Prüfung

• Der Patient kann plethorisch aussehen und einen rötlichen Teint haben. Bei einem hohen Hämoglobinwert ist die Wahrscheinlichkeit einer Zyanose größer.

• Eine Splenomegalie ist nicht ungewöhnlich (bei etwa 75 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden).

• Die Empfindlichkeit des Brustbeins kann auf eine Umwandlung in eine akute myeloische Leukämie hinweisen.

• Bluthochdruck ist bei Patienten mit PV weit verbreitet.

Diagnostische Kriterien⁷

In der 2016 überarbeiteten Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurden wichtige Änderungen an den Diagnosekriterien vorgenommen, wobei die Schwellenwerte für Hämoglobin und Hämatokrit auf 165 g/L und 49 % für Männer bzw. 160 g/L und 48 % für Frauen gesenkt wurden. Der Hauptgrund für diese Änderungen war die Anerkennung der "maskierten PV", da diese ein schlechteres Ergebnis hat, möglicherweise aufgrund von verpassten oder verzögerten Diagnosen und geringerer Behandlungsintensität.

• Wichtige Kriterien:

  • Hb >16,5 g/dL bei Männern/Hb >16,0 g/dL bei Frauen, oder Hct >49% bei Männern/Hct >48% bei Frauen oder erhöhte Erythrozytenmasse.

  • Knochenmarksbiopsie mit altersgemäßer Hyperzellularität und dreistufigem Wachstum (Panmyelose) mit ausgeprägter erythroider, granulozytärer und megakaryozytärer Proliferation mit pleomorphen, reifen Megakaryozyten (Größenunterschiede).

  • Vorhandensein einer JAK2V617F- oder JAK2-Exon 12-Mutation.

• Geringfügiges Kriterium:

  • Subnormaler Serum-Erythropoietin-Spiegel.

Für die Diagnose erforderliche Kriterien: alle drei Hauptkriterien oder die ersten beiden Haupt- und das Nebenkriterium.

Differentialdiagnose³

Es ist wichtig, drei Ursachen für einen erhöhten Hämoglobinspiegel zu unterscheiden:

• Im ersten Fall ist das Volumen der roten Blutkörperchen normal, aber das zirkulierende Volumen ist erschöpft:
  

  • Die relative Polyzythämie ist durch eine Abnahme des Plasmavolumens gekennzeichnet, die zu einer scheinbaren Zunahme der Masse der roten Blutkörperchen führt. Jeder Zustand, der zu einem Flüssigkeitsverlust führt, wie z. B. jede Ursache für Dehydratation und schwere Verbrennungen, hat eine relative Polyzythämie zur Folge.⁸

• In den beiden anderen Fällen ist das zirkulierende Volumen normal oder erhöht, aber die Erythrozytenmasse ist erhöht:
  

  • Essentielle Polyzythämie:
    

    • Normalerweise PV, aber es wurde eine genetische Erkrankung beschrieben, bei der eine übermäßige Reaktionsfähigkeit auf Erythropoietin besteht.

  • Sekundäre Polyzythämie:
    

    • Ist auf eine Hypoxie zurückzuführen, die die Freisetzung von Erythropoietin verursacht, wie beim Eisenmenger-Syndrom, bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder beim Rauchen.

    • Sie kann auch durch eine abnorme Produktion von Erythropoietin entstehen, wie bei klarzelligem Nierenkarzinom, Wilms-Tumor, Leberzellkarzinom, Kleinhirnhämangiom und gelegentlich bei Uterusmyomen.

    • Von anderen Tumoren wurde berichtet, dass sie Erythropoetin oder eine ähnliche Substanz produzieren.

    • Die chronische myeloische Leukämie kann klinisch nicht von der Polycythaemia vera unterschieden werden, obwohl Thrombosen bei der CML viel seltener auftreten. Die Diagnose wird durch ein Screening auf eine Philadelphia-Chromosom 9;22-Translokation oder ihr Fusionsproteinprodukt BCR-ABL bestätigt.

Nachforschungen³

• Erste Blutuntersuchungen:
  

  • Das Blutbild bei PV zeigt nicht nur einen erhöhten Hb-Wert und ein erhöhtes gepacktes Zellvolumen, sondern auch erhöhte WCC und Thrombozyten. Bei sekundärer Polyzythämie sind nur die roten Blutkörperchen erhöht.

  • Bei primärer Polyzythämie ist der Ferritinwert aufgrund des erhöhten Eisenbedarfs häufig niedrig. Bei sekundären Ursachen ist es normalerweise normal.

• Radiologie:
  

  • Radioisotope können zur Messung des zirkulierenden Volumens verwendet werden. Erythrozyten können mit 51Cr und Albumin mit 131I markiert werden. Dies ist teuer, erfordert Fachwissen und ist nicht überall verfügbar.

  • Eine CT-, MRT- oder Ultraschalluntersuchung des Abdomens kann eine Vergrößerung der Milz zeigen, wie sie bei PV häufig vorkommt. Es sollte auch nach Anomalien des Nierensystems gesucht werden.

• Knochenmark und Aspirate:
  

  • Neigen dazu, im PV hyperzellulär zu sein.

  • In der plethorischen Phase zeigt der Blutausstrich normale Erythrozyten, variable Neutrophilie mit Myelozyten, Metamyelozyten und unterschiedlichen Graden von Unreife, Basophilie und erhöhte Thrombozytenzahlen.

  • In der verbrauchten Phase zeigt der Blutausstrich reichlich tränenförmige Zellen, Leukozytose und Thrombozytose.

  • Im Allgemeinen sind die Befunde nicht spezifisch für PV. Das Knochenmark kann bei PV normal sein.

• Die Serum-Erythropoetin-Werte sind bei PV oft niedrig. Dadurch können sekundäre Erythrozytose und Pseudoerythrozytose von PV unterschieden werden, aber es gibt Überschneidungen bei den festgestellten Werten, so dass keine zuverlässige Unterscheidung möglich ist.

• Zytogenetische Untersuchungen. Ein abnormaler Test ist nützlich, aber ein normaler Test schließt PV nicht aus.

• Klontests (unter Verwendung von Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Markern) sind für den klinischen Gebrauch nicht allgemein verfügbar. Selbst wenn sie verfügbar wären, sind sie nur bei weiblichen Patienten von Nutzen.

JAK2-Tests³

Mit der Entwicklung neuer Techniken zum Nachweis der Januskinase-2-(JAK2-)V617F-Mutation könnte diese zu einem klinisch nützlichen Marker für PV werden. Er wurde als diagnostischer Marker empfohlen.

JAK2-positive PV wird diagnostiziert, wenn:

• Die JAK2-Mutation wird identifiziert; und

• Der Hämatokritwert liegt bei Frauen über 0,48 und bei Männern über 0,52, oder die Masse der roten Blutkörperchen ist um 25 % höher als normal.

JAK2-negative PV wird diagnostiziert, wenn:

• Die JAK2-Mutation ist nicht identifiziert; und

• Der Hämatokritwert liegt bei Frauen über 0,56 und bei Männern über 0,60, oder die Erythrozytenmasse ist um 25 % höher als normal; und

• Es gibt keine identifizierbare sekundäre Ursache für die Polyzythämie; und entweder
  

  • Es besteht eine tastbare Splenomegalie oder das Vorhandensein einer erworbenen genetischen Anomalie in den hämatopoetischen Stammzellen oder beides; oder

  • Zwei beliebige der folgenden klinischen Merkmale werden festgestellt: eine abnorm erhöhte Thrombozytenzahl, eine abnorm erhöhte Neutrophilenzahl, ein radiologischer Nachweis einer Splenomegalie und ein abnorm niedriges Serum-Erythropoetin.

Behandlung und Management von Polycythaemia vera^{9 10 11}

Der Eckpfeiler der Therapie von Patienten mit niedrigem Risiko bleibt die strikte Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren, der Einsatz von Aderlass und niedrig dosiertem Aspirin. Patienten mit höherem Risiko sollten auch zytoreduktive Behandlungen erhalten. Hydroxycarbamid und Interferon alfa sind die Standardoptionen der ersten Wahl für neu diagnostizierte Hochrisikopatienten.

Für Patienten, bei denen die zytoreduktive Erstlinientherapie (Hydroxyharnstoff und/oder Interferon) versagt, stehen als Behandlungsmöglichkeiten Alkylierungsmittel (z. B. Busulfan, Chlorambucil oder Pipobroman) und P-32 zur Verfügung. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese Mittel bei Patienten mit PV mit einer erhöhten Inzidenz leukämischer Transformation verbunden sind.

Die Entdeckung von Mutationen in JAK2 als zugrundeliegende molekulare Basis der PV hat zur Entwicklung mehrerer zielgerichteter Therapien geführt, darunter JAK-Inhibitoren - z. B. Ruxolitinib, ein selektiver Inhibitor der Janus-assoziierten Tyrosinkinasen JAK1 und JAK2, der im Vereinigten Königreich für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Patienten mit primärer Myelofibrose, Myelofibrose nach PV oder Myelofibrose nach essentieller Thrombozythämie zugelassen ist.¹²

• Intermittierende Langzeit-Phlebotomie zur Aufrechterhaltung des Hämatokrits unter 45 % (bei Frauen kann ein niedrigerer Zielwert angemessen sein). Die Phlebotomie kann zu fortschreitender und manchmal schwerer Thrombozytose und Eisenmangel führen. Splenomegalie und Juckreiz können trotz Kontrolle des Hämatokrits durch Phlebotomie fortbestehen.¹³

• Niedrig dosiertes Aspirin führt zu einer geringfügigen Verringerung der thrombotischen Ereignisse, einschließlich Herzinfarkt und Schlaganfall, ohne das Risiko von Blutungen zu erhöhen.^{14 15}

• Wenn es nicht möglich ist, thrombotische Ereignisse allein durch Phlebotomie zu kontrollieren, muss eine Myelosuppression in Betracht gezogen werden. Dies ist jedoch nicht ohne Risiko und erhöht das Risiko einer leukämischen Transformation. Risiken und Nutzen müssen abgewogen werden.

• Zu den Chemotherapieoptionen gehören:³

• Eine zytoreduktive Therapie wird für Menschen mit hohem Thromboserisiko empfohlen (über 60 Jahre alt oder Thrombose in der Vorgeschichte).

• Das Medikament der ersten Wahl ist in der Regel Hydroxycarbamid, mit Interferon alfa oder Ruxolitinib als möglichen Alternativen, wenn Hydroxycarbamid kontraindiziert ist, nicht vertragen wird oder unwirksam ist.

• Eine pharmakologische zytoreduktive Therapie kann auch in Betracht gezogen werden, wenn:

  • Die Thrombozytenzahl ist abnormal hoch.

  • Es gibt Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit - z. B. Gewichtsverlust oder nächtliche Schweißausbrüche.

  • Die Splenomegalie schreitet fort oder wird symptomatisch.

  • Es besteht eine geringe Toleranz gegenüber der Venenentfernung.

• Juckreiz kann zu Behinderungen führen:
  

  • Es kann helfen, bei niedrigeren Temperaturen zu baden oder zu duschen und die Haut trocken zu tupfen, damit sie nicht reibt.

  • Antihistaminika, einschließlich_{H2-Rezeptor-Antagonisten}(H2RA), sind in refraktären Fällen nützlich.

  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) - z. B. Paroxetin oder Fluoxetin.

• Erhöhte Harnsäurewerte können Allopurinol erforderlich machen.

• Bei schmerzhafter Splenomegalie oder wiederholten Milzinfarkten kann eine Splenektomie in Betracht gezogen werden.

Prognose^{3 17}

• Die derzeit verfügbaren Medikamente zur Behandlung der PV verlängern nachweislich weder das Überleben noch verändern sie den natürlichen Krankheitsverlauf; stattdessen dienen sie in erster Linie der Thromboseprophylaxe.¹⁸

• Die mediane Überlebenszeit beträgt etwa 14 Jahre (24 Jahre bei jüngeren Patienten). Zu den Risikofaktoren für das Überleben gehören fortgeschrittenes Alter, Leukozytose und Thrombose.

• Die leukämische Transformationsrate nach 20 Jahren wird auf weniger als 10 % geschätzt, die fibrotische Transformationsrate ist jedoch etwas höher.

• Ein hohes Risiko für rezidivierende Thrombosen ist definiert durch ein Alter von über 60 Jahren oder das Vorliegen einer Thrombose in der Vorgeschichte; ein niedriges Risiko ist definiert durch das Fehlen dieser beiden Risikofaktoren.

• Die häufigsten Todesursachen sind ischämische Schlaganfälle und Herzinfarkte. Andere lebensbedrohliche Komplikationen können sein:
  

  • Lungenembolie.

  • Fortschreiten zur Myelofibrose oder akuten myeloischen Leukämie.

  • Erhöhtes Risiko von Magen-Darm-Blutungen.