Polycythaemia vera

Synonyme: Polycythaemia rubra vera, Plethora vera, Primäre Polycythaemia, Osler-Vaquez-Krankheit

Was ist Polycythaemia vera?

Polycythaemia vera (PV) ist eine klonale Störung der hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen. Sie äußert sich als Vermehrung der roten Zellmasse. Es ist das häufigste chronische myeloproliferative Neoplasma. In nahezu allen Fällen ist es durch eine V617F-Punktmutation im JAK2-Exon 14 oder seltener durch Mutationen im Exon 12 gekennzeichnet.¹

PV ist gekennzeichnet durch ausgeprägte Symptome, darunter Müdigkeit, Pruritus und symptomatische Splenomegalie, sowie ein erhöhtes Risiko für Thrombosen und das Potenzial zur Entwicklung einer Myelofibrose und sekundären akuten myeloischen Leukämie.²

• Polycythaemia vera ist selten:³

  • Registerbasierte Studien aus der Europäischen Union deuten auf eine Inzidenz von 0,4 bis 2,8 pro 100.000 pro Jahr hin.

  • Eine große Studie basierend auf US-amerikanischen Gesundheitsplandaten schätzte eine Prävalenz von 44 bis 57 pro 100.000.

• Das berichtete mittlere Alter bei der Diagnose liegt zwischen 65 und 74 Jahren.⁴

• Familiäre Fälle sind sehr selten und treten normalerweise bei älteren Patienten auf.⁵

Die Krankheit beginnt mit der plethorischen Phase und schreitet dann zur erschöpften Phase fort.

• Es kann bei einem routinemäßigen Blutbild bei einer Person ohne entsprechende Symptome entdeckt werden, oder es können unspezifische Beschwerden wie Lethargie und Müdigkeit auftreten.

• Thrombotische Ereignisse sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Polycythaemia vera. Etwa ein Drittel der Patienten zeigt Symptome aufgrund von Thrombosen. Drei Viertel davon sind arterielle Thrombosen und ein Viertel sind venöse Thrombosen. Merkmale umfassen Schlaganfall, Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.⁶

• Etwa 30% der Patienten klagen über Kopfschmerzen, Schwindel und Schwitzen - in abnehmender Häufigkeit.

• Budd-Chiari-Syndrom:
  

  • Tritt in etwa 2-10% der Fälle von PV auf, aber wenn es auftritt, sollte es immer Verdacht auf die Erkrankung erwecken. Es kann sich in einem frühen Stadium der Krankheit befinden, bevor das Hämoglobin deutlich erhöht ist, und dies entwickelt sich später.

  • Eine Thrombose der Leber- oder Milzvene kann unbemerkt bleiben, aber portale Hypertension verursachen.

• Peptische Ulzerationen sind bei PV ebenfalls häufiger.

• Blutungen aus dem Zahnfleisch oder leichte Blutergüsse sind in der Regel mild, aber gastrointestinale Blutungen können schwerwiegender sein.

• Juckreiz is common, occurring in up to 85% of people with PV.⁶

• Weniger als 5% der Patienten haben Erythromelalgie:
  

  • Dies ist Erythem, Wärme, Schmerz und manchmal sogar Infarkt der distalen Extremitäten.

  • Die Hände und Füße haben ein schmerzhaftes Brennen. Es tritt auch bei Thrombozythämie auf, was darauf hindeutet, dass hohe Thrombozytenwerte wichtig sind.

• Eine kleine Anzahl kann mit Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Merkmalen der Kompression der Wirbelsäule durch extramedulläre Hämatopoese oder Gicht aufgrund eines erhöhten Zellumsatzes auftreten.

Polycythaemia vera ist bei Frauen im reproduktiven Alter selten und tritt bei weniger als 0,3 pro 100.000 auf. Allerdings ist die Schwangerschaft ein prothrombotischer Zustand mit erhöhtem Risiko für Thromboembolien bei Patienten mit Polycythaemia vera. Folglich besteht ein erhebliches Risiko für geburtshilfliche Komplikationen, wie fetalen Verlust in allen Trimestern, intrauterine Wachstumsrestriktion, Frühgeburtlichkeit, mütterliche Thromboembolien und Blutungen.⁶

• Der Patient kann plethorisch mit einem rötlichen Teint aussehen. Es besteht eine größere Wahrscheinlichkeit für Zyanose bei hohem Hämoglobin.

• Splenomegalie ist nicht ungewöhnlich (bei etwa 75% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden).

• Empfindlichkeit des Brustbeins kann auf eine Umwandlung in akute myeloische Leukämie hinweisen.

• Hypertonie ist bei Patienten mit PV häufig.

Wesentliche Änderungen der diagnostischen Kriterien wurden in der Überarbeitung der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 2016 vorgenommen, wobei die Schwellenwerte für Hämoglobin und Hämatokrit auf 165 g/L und 49% für Männer und 160 g/L und 48% für Frauen gesenkt wurden. Der Hauptgrund für diese Änderungen war die Anerkennung von "maskiertem PV", da dies ein schlechteres Ergebnis hat, möglicherweise aufgrund verpasster oder verzögerter Diagnosen und einer geringeren Intensität der Behandlung.

• Hauptkriterien:

  • Hb >16,5 g/dL bei Männern/Hb >16,0 g/dL bei Frauen, oder Hkt >49% bei Männern/Hkt >48% bei Frauen, oder erhöhte Erythrozytenmasse.

  • Knochenmarkbiopsie zeigt Hyperzellulärität für das Alter mit dreiliniger Wachstum (Panmyelose) einschließlich prominenter erythroider, granulozytärer und megakaryozytärer Proliferation mit pleomorphen, reifen Megakaryozyten (Größenunterschiede).

  • Vorhandensein der JAK2V617F- oder JAK2-Exon-12-Mutation.

• Kleines Kriterium:

  • Subnormale Serum-Erythropoetin-Spiegel.

Kriterien für die Diagnose erforderlich: alle drei Hauptkriterien oder die ersten beiden Hauptkriterien und das Nebenkriterium.

Es ist wichtig, drei Ursachen für einen erhöhten Hämoglobinspiegel zu unterscheiden:

• Im ersten Fall ist das Volumen der roten Blutkörperchen normal, aber das zirkulierende Volumen ist vermindert:
  

  • Relative Polyzythämie ist durch eine Abnahme des Plasmavolumens gekennzeichnet, die zu einem scheinbaren Anstieg der roten Blutkörperchenmasse führt. Jede Bedingung, die zu Flüssigkeitsverlust führt, wie z.B. jede Ursache von Dehydration und schweren Verbrennungen, wird zu relativer Polyzythämie führen.⁸

• In den zweiten beiden ist das zirkulierende Volumen normal oder erhöht, aber die rote Zellmasse ist erhöht:
  

  • Essentielle Polyzythämie:
    

    • Normalerweise PV, aber es wurde eine genetische Erkrankung beschrieben, bei der eine übermäßige Reaktion auf Erythropoetin vorliegt.

  • Sekundäre Polyzythämie:
    

    • Ist auf Hypoxie zurückzuführen, die eine Erythropoetin-Freisetzung verursacht, wie beim Eisenmenger-Syndrom, bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Rauchen.

    • Es kann auch durch eine abnormale Produktion von Erythropoietin entstehen, wie bei Nierenzellkarzinom, Wilms-Tumor, hepatozellulärem Karzinom, zerebellärem Hämangiom und gelegentlich bei Uterusmyomen.

    • Es wurde berichtet, dass andere Tumoren Erythropoetin oder eine ähnliche Substanz produzieren.

    • Chronische myeloische Leukämie may be clinically indistinguishable from polycythaemia vera, although thrombosis is much less common with CML. Diagnosis is confirmed by screening for Philadelphia chromosome 9;22 translocation or its fusion protein product, BCR-ABL.

• Erste Blutuntersuchungen:
  

  • Ein Blutbild bei PV zeigt nicht nur erhöhtes Hb und erhöhtes Hämatokrit, sondern auch erhöhte Leukozyten und Thrombozyten. Bei sekundärer Polyzythämie sind nur die roten Blutkörperchen erhöht.

  • Ferritin ist bei primärer Polyzythämie oft niedrig aufgrund eines erhöhten Eisenbedarfs. Bei sekundären Ursachen ist es normalerweise normal..

• Radiologie:
  

  • Radioisotope können verwendet werden, um zirkulierende Volumina zu messen. Rote Blutkörperchen können mit 51Cr und Albumin mit 131I markiert werden. Dies ist teuer, erfordert Geschick und ist nicht weit verbreitet verfügbar.

  • CT-, MRT- oder Ultraschalluntersuchungen des Abdomens können eine Vergrößerung der Milz zeigen, wie sie häufig bei PV vorkommt. Es sollte auch auf Anomalien des Nierensystems überprüft werden.

• Knochenmark und Aspirat:
  

  • Neigen dazu, bei PV hyperzellulär zu sein.

  • In der plethorischen Phase zeigt das Blutausstrich normale Erythrozyten, variable Neutrophilie mit Myelozyten, Metamyelozyten und unterschiedlichen Graden der Unreife, Basophilie und erhöhte Thrombozytenzahlen.

  • In der ausgebrannten Phase zeigt das Blutausstrichbild zahlreiche Tränenzellen, Leukozytose und Thrombozytose.

  • Im Allgemeinen sind die Befunde nicht spezifisch für PV. Das Knochenmark kann bei PV normal sein.

• Die Serum-Erythropoetin-Spiegel sind bei PV oft niedrig. Dies kann sekundäre Erythrozytose und Pseudoerythrozytose von PV unterscheiden, aber es gibt Überschneidungen in den gefundenen Spiegeln und es kann nicht zuverlässig differenzieren.

• Zytogenetische Studien. Ein abnormales Testergebnis ist nützlich, aber ein normales Testergebnis schließt PV nicht aus.

• Klonale Tests (unter Verwendung von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Markern) sind für die klinische Anwendung im Allgemeinen nicht verfügbar. Selbst wenn sie verfügbar wären, sind sie nur bei weiblichen Patienten von Nutzen.

JAK2-Test³

Mit der Entwicklung neuer Techniken zur Erkennung der Janus-Kinase 2 (JAK2) V617F-Mutation könnte dies zu einem klinisch nützlichen Marker für PV werden. Es wurde als diagnostischer Marker empfohlen.

JAK2-positive PV wird diagnostiziert, wenn:

• Die JAK2-Mutation wird identifiziert; und

• Der Hämatokritwert liegt bei Frauen über 0,48 oder bei Männern über 0,52, oder die rote Zellmasse ist 25 % höher als normal.

JAK2-negative PV wird diagnostiziert, wenn:

• Die JAK2-Mutation ist nicht identifiziert; und

• Der Hämatokrit ist bei Frauen mehr als 0,56 oder bei Männern mehr als 0,60, oder die rote Zellmasse ist 25 % höher als normal; und

• Es gibt keine identifizierbare sekundäre Ursache für Polyzythämie; und entweder
  

  • Es gibt eine tastbare Splenomegalie oder das Vorhandensein einer erworbenen genetischen Anomalie in den hämatopoetischen Stammzellen oder beides; oder

  • Mindestens zwei der folgenden klinischen Merkmale werden festgestellt: eine abnorm erhöhte Thrombozytenzahl, eine abnorm erhöhte Neutrophilenzahl, radiologische Hinweise auf Splenomegalie und abnorm niedrige Serum-Erythropoetinwerte.

Der Eckpfeiler der Therapie für Patienten mit niedrigem Risiko bleibt die strikte Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren, die Anwendung von Aderlass und niedrig dosiertem Aspirin. Patienten mit höherem Risiko sollten auch zytoreduktive Behandlungen erhalten. Hydroxycarbamid und Interferon alfa stellen Standard-Erstlinienoptionen für neu diagnostizierte Hochrisiko-PV-Patienten dar.

Für Patienten, die auf die Erstlinien-Zytoreduktionstherapie (Hydroxyurea und/oder Interferon) nicht ansprechen, umfassen die bestehenden Behandlungsoptionen alkylierende Agenzien (z. B. Busulfan, Chlorambucil oder Pipobroman) und P-32. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese Agenzien mit einer erhöhten Inzidenz der leukämischen Transformation bei Patienten mit PV verbunden sind.

Die Entdeckung von Mutationen in JAK2 als zugrunde liegende molekulare Basis von PV hat zur Entwicklung mehrerer zielgerichteter Therapien geführt, einschließlich JAK-Inhibitoren - z. B. Ruxolitinib, das ein selektiver Inhibitor der Janus-assoziierten Tyrosinkinasen JAK1 und JAK2 ist und im Vereinigten Königreich für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Patienten mit primärer Myelofibrose, post-PV-Myelofibrose oder post-essentieller Thrombozythämie-Myelofibrose zugelassen ist.¹²

• Intermittierende langfristige Phlebotomie, um den Hämatokrit unter 45 % zu halten (ein niedrigerer Zielwert kann für Frauen angemessen sein). Phlebotomie kann eine fortschreitende und manchmal schwere Thrombozytose und Eisenmangel verursachen. Splenomegalie und Pruritus können trotz Kontrolle des Hämatokrits durch Phlebotomie bestehen bleiben.¹³

• Niedrig dosiertes Aspirin führt zu einer geringen Verringerung thrombotischer Ereignisse, einschließlich Herzinfarkt und Schlaganfall, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen.^{14 15}

• Wenn es nicht möglich ist, thrombotische Ereignisse allein durch Aderlass zu kontrollieren, muss eine Myelosuppression in Betracht gezogen werden. Dies ist jedoch nicht ohne Risiko und erhöht das Risiko einer leukämischen Transformation. Risiken und Nutzen müssen abgewogen werden.

• Zu den Chemotherapieoptionen gehören:³

• Zytoreduktive Therapie wird für Personen mit hohem Thromboserisiko empfohlen (über 60 Jahre alt oder mit Thrombose in der Vorgeschichte).

• Das Mittel der ersten Wahl ist in der Regel Hydroxycarbamid, wobei Interferon alfa oder Ruxolitinib mögliche Alternativen sind, wenn Hydroxycarbamid kontraindiziert, nicht verträglich oder unwirksam ist.

• Eine pharmakologische zytoreduktive Therapie kann ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn:

  • Die Thrombozytenzahl ist ungewöhnlich hoch.

  • Es gibt Hinweise auf Krankheitsfortschritt - z.B. Gewichtsverlust oder Nachtschweiß.

  • Splenomegalie schreitet fort oder wird symptomatisch.

  • Es gibt eine geringe Toleranz gegenüber der Aderlass.

• Juckreiz kann behindernd sein:
  

  • Ein Bad oder eine Dusche bei niedrigeren Temperaturen zu nehmen und die Haut trocken zu tupfen, um Reibung zu vermeiden, kann helfen.

  • Antihistaminika, einschließlich H₂-Rezeptor-Antagonisten (H2RAs) sind in refraktären Fällen nützlich.

  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) - z.B. Paroxetin oder Fluoxetin.

• Erhöhter Harnsäurespiegel kann Allopurinol erfordern.

• Es kann notwendig sein, eine Splenektomie in Betracht zu ziehen, wenn eine schmerzhafte Splenomegalie vorliegt oder wiederholte Episoden von Milzinfarkten auftreten.

• Derzeit verfügbare Medikamente für PV haben nicht gezeigt, dass sie das Überleben verlängern oder den natürlichen Verlauf der Krankheit verändern, sondern sind in erster Linie zur Vorbeugung von Thrombosen angezeigt.¹⁸

• Die mittlere Überlebenszeit beträgt etwa 14 Jahre (24 Jahre für jüngere Patienten). Risikofaktoren für das Überleben sind fortgeschrittenes Alter, Leukozytose und Thrombose.

• Die Leukämie-Transformationsraten nach 20 Jahren werden auf weniger als 10 % geschätzt, aber die fibrösen Transformationsraten sind etwas höher.

• Ein hohes Risiko für wiederkehrende Thrombosen wird durch das Vorhandensein eines Alters über 60 Jahre oder das Vorhandensein einer Thrombosegeschichte definiert; ein niedriges Risiko wird durch das Fehlen beider dieser Risikofaktoren definiert.

• Die häufigsten Todesursachen sind ischämischer Schlaganfall und Herzinfarkt. Andere lebensbedrohliche Komplikationen können umfassen:
  

  • Lungenembolie.

  • Fortschreiten zu Myelofibrose oder akuter myeloischer Leukämie.

  • Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen.