Neutropene Patienten und neutropene Regime

Was ist Neutropenie?

Neutropenie bedeutet eine niedrige Neutrophilenzahl. Der normale Bereich für Neutrophile liegt bei 2,5-7,5 x 10⁹/L. Moderate Neutropenie wird als eine Neutrophilenzahl von 0,5-1,0 x 10 definiert⁹/L. Schwere Neutropenie ist eine Anzahl von <0,5 x 10⁹/L.

Wenn die Neutrophilenzahl sinkt, insbesondere wenn die Neutrophilen <1 x 10 sind⁹/L wird ein Patient immungeschwächt und ist gefährdet, ernsthafte Infektionen zu erleiden, die tödlich sein können.

Bei einem Patienten mit Neutropenie ist es wichtig, die folgenden Fragen zu beantworten:

• Was ist die zugrunde liegende Ursache der Neutropenie?

• Was ist die Ursache für neutropenische Sepsis, falls vorhanden?

Neutropene Patienten können daher in drei klinische Gruppen eingeteilt werden:

• Sonst gesunde Patienten mit Neutropenie. Diese Patienten könnten bereits als neutropen bekannt sein oder sich de novo präsentieren und erfordern eine Untersuchung, um eine zugrunde liegende Diagnose zu finden.

• (Zuvor) immunokompetente patients, now presenting with neutropenia and compromised, requiring urgent treatment.

• (Bekannt) immunokompromittiert patients presenting with neutropenia and compromised, requiring urgent treatment.

Neutropenie ist ein häufiger Befund bei routinemäßigen Blutuntersuchungen. Patienten können wiederkehrende Infektionen, Autoimmunerkrankungen, eine zuvor diagnostizierte hämatologische Erkrankung oder einen soliden Tumor haben, der auf einen offensichtlichen krankheitsbedingten Zustand hinweist. Wenn der Befund jedoch unerwartet ist, ist eine gründliche Überlegung möglicher zugrunde liegender Ursachen der erste Schritt¹ .

Kongenital

• Seltene Störungen der Neutrophilenproduktion (von Geburt an vorhanden) - z. B. Kostmann-Syndrom, X-chromosomale Agammaglobulinämie, Shwachman-Diamond-Syndrom, Chédiak-Higashi-Syndrom, Myelokathexis und zyklische Neutropenie.

• Ethnische Variation - insbesondere bei Patienten afrikanischer Abstammung.

• Zyklische Neutropenie bei Kindern (selten - wiederkehrende Episoden schwerer Neutropenie, begleitet von Unwohlsein, Fieber, Lymphknotenschwellung, Appetitlosigkeit und Geschwüren der Schleimhäute).

Erworben

• Decreased or ineffective neutrophil production:
  

  • Knochenmarkinfiltration mit Malignität.

  • Aplastische Anämie.

  • Vitamin B12-, Folsäure- oder Eisenmangel.

  • Chemotherapie - Zytostatika und Immunsuppressiva² .

  • Exposition gegenüber chemischen Stoffen - z. B. Benzol, Organophosphate.

  • Strahlentherapie.

  • Medikamente - z.B. Phenytoin, Chloramphenicol, Alkohol (Missbrauch).

  • Autoimmunneutropenie.

  • Infektionen - z.B. infektiöse Mononukleose, Hepatitis B oder C, humanes Immundefizienz-Virus, Zytomegalievirus-Infektion, Typhus.

• Accelerated neutrophil turnover in the blood:
  

  • Felty-Syndrom (rheumatoide Arthritis, Splenomegalie und Granulozytopenie).

  • Hypersplenismus.

  • Malaria und akute bakterielle Infektionen.

• Changes in shifts of cells from the circulating to the marginal blood pools:
  

  • Dengue, Masern und Virusinfektionen.

• Unclear or combination of mechanisms:
  

  • Toxoplasmose, Malaria, Kala-Azar.

  • Behandlung mit einer Vielzahl von Analgetika, Entzündungshemmern, Antikonvulsiva, Antibiotika, Antihistaminika, Diuretika, Hypoglykämika und Antidepressiva.

  • Schilddrüsenfunktionsstörung.

  • Autoimmunneutropenie.

Ein erster Ansatz kann daher die Anamnese, Untersuchung und Bluttests umfassen, geleitet durch den klinischen Verdacht. Anfangs zusätzliche Tests (falls noch nicht getestet) können vernünftigerweise U&Es, Serumfolat, Vitamin B12, Eisen und Ferritin, Serumleberenzyme, Serumproteine, antinukleäre und Anti-DNA-Antikörper sowie Rheumafaktor und TFTs umfassen.

Viele der Fälle werden vorübergehend sein oder sich lösen, wenn die zugrunde liegende Ursache behandelt oder entfernt wird. Ungefähr 34% der Fälle werden chronisch und idiopathisch sein¹ . There is currently no evidence to support prophylactic antibiotics for asymptomatic patients with idiopathic neutropenia³ .

Febrile Neutropenie wird definiert als eine orale Temperatur von ≥38,5°C oder zwei aufeinanderfolgende Messungen von ≥38,0°C über zwei Stunden und eine absolute Neutrophilenzahl von ≤0,5 x 10⁹/L, oder voraussichtlich unter 0,5 x 10 fallen⁹/L⁴ . Successful management depends on early recognition. Patients should be educated to monitor their symptoms (including body temperature) and be given clear written instructions on when and how to contact the appropriate service in the event of concerns.

Erstbewertung

• Geschichte zu berücksichtigen⁴ :
  

  • Ob der Patient zu einer Hochrisikogruppe gehört - z. B. aktive neoplastische Erkrankung, ein kürzlich durchgeführter Chemotherapiekurs, immunsuppressive Therapie (z. B. Azathioprin, Steroide) oder immunsuppressive Erkrankungen wie HIV.

  • Chronische Nierenerkrankung.

  • Geben Sie die Dauer seit dem letzten Chemotherapiezyklus an, falls zutreffend.

  • Alle aktuellen Blutprodukte.

  • Alle intravaskulären Geräte - z. B. Kanülen, zentrale Linien, Harnkatheter.

  • Überprüfung früherer mikrobiologischer Ergebnisse auf resistente Organismen.

• Examination:
  

  • Cardiac and respiratory systems (and resuscitate where necessary). NB: Anzeichen und Symptome einer Infektion bei neutropenischen Patienten können minimal sein.

  • Allgemeine Untersuchung: Fieber, Zeichen einer infektiösen Endokarditis, Lymphadenopathie, Hautausschläge.

  • Potential foci of infection:
    

    • Untersuchung von Ohr, Mund und Nase.

    • Fundoskopie.

    • Gastrointestinaltrakt (vermeiden Sie eine digitale rektale Untersuchung, bis Antibiotika verabreicht wurden).

    • Atmungssystem.

    • Urogenitaltrakt.

    • Neurologisch - z.B. Nackensteifheit.

• Untersuchungen⁴ :
  

  • FBC (aktueller Neutrophilenwert).

  • Zwei Sätze Blutkulturen aus einer peripheren Vene und alle liegenden Venenkatheter.

  • Other investigations to consider in a neutropenic septic patient:
    

    • Blutausstrich, D-Dimer- und Fibrinogen-Test (zur Untersuchung auf disseminierte intravaskuläre Gerinnung).

    • U&E, Kreatinin.

    • Leberfunktionstests (LFTs).

    • CRP and ESR.

    • Gerinnungsstatus.

    • Röntgenaufnahme des Brustkorbs.

    • Serologie oder Polymerase-Kettenreaktion für Viren - z.B. Zytomegalievirus.

    • Spezialisiertere Untersuchungen wie Bronchoskopie und CT-Scans.

  • Sputum, Urin, Hautabstriche und Stuhlproben, wo klinisch angezeigt.

Siehe auch das separate Sepsis (Septikämie) article.

Das am häufigsten verwendete Instrument ist der Index der Multinationalen Vereinigung für Unterstützende Krebsversorgung (MASCC)^{5 6} . It uses the following characteristics:

• Burden of illness:
  

  • Nein, oder milde Symptome - 5 Punkte.

  • Moderate Symptome - 3 Punkte.

  • Schwere Symptome - 0 Punkte.

• Fehlen von Hypotonie (systolischer Blutdruck ≥90 mm Hg) - 5 Punkte.

• Fehlen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung - 4 Punkte.

• Vorhandensein eines soliden Tumors/Lymphoms ohne vorherige Pilzinfektion - 4 Punkte.

• Keine Dehydration - 3 Punkte.

• Ambulantstatus (bei Fieberbeginn) - 3 Punkte.

• Alter ≤60 Jahre - 2 Punkte.

Niedrigrisiko-Fälle sind diejenigen mit einer Punktzahl von ≥21.

An alernative system is the Klinischer Index der stabilen febrilen Neutropenie (CISNE) score, which has been found to provide equally robust assessment of risk, whilst possibly being superior to MASCC in assisting in clinical decision making⁷ .

Orale antibakterielle Therapie kann bei einigen Patienten mit niedrigem Risiko für febrile Neutropenie sicher angewendet werden, obwohl ihre Anwendung im Vereinigten Königreich noch gering ist⁸ . These are patients who are haemodynamically stable, who do not have acute leukaemia or evidence of organ failure, and who do not have pneumonia, an indwelling venous catheter or severe soft tissue infection.

Chinolon mit Amoxicillin plus Clavulansäure ist die bevorzugte Wahl angesichts des Anstiegs von grampositiven febrilen Neutropenie-Episoden⁴ . Oral quinolone therapy should not be used in patients who have taken a quinolone antibacterial as prophylaxis.

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt, dass alle Patienten, die eine intravenöse Behandlung benötigen, mit einer Beta-Lactam-Monotherapie mit Piperacillin und Tazobactam beginnen sollten⁹ Aminoglycosides should NOT be used for initial empirical therapy, unless there are specific patient or local related reasons.

Coverage for meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) or resistant Gram-negative bacteria may be required. If pneumonia is diagnosed, antibiotic cover must be extended to treat atypical organisms such as Legionella spp. and Mycoplasma spp. by adding a macrolide antibiotic⁴ .

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor¹⁰

Rekombinanter humaner Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (rhG-CSF) wird subkutan verabreicht und stimuliert die Produktion von Neutrophilen im Knochenmark¹¹ . rhG-CSF may reduce the duration of chemotherapy-induced neutropenia and thereby reduce the incidence of associated sepsis. There is currently no evidence of improved overall survival.

In einigen Fällen (aber nicht routinemäßig) wird rhG-CSF prophylaktisch eingesetzt - z.B. nach einer Chemotherapie^{12 13} . rhG-CSF can also be given to help counteract an infection, along with antibiotics.

Filgrastim (unglykosyliertes rhG-CSF) und Lenograstim (glykolisiertes rhG-CSF) haben ähnliche Wirkungen, aber keine eindeutigen Routineindikationen. Bei angeborener Neutropenie erhöht Filgrastim in der Regel die Neutrophilenzahl mit einer angemessenen klinischen Reaktion. Pegfilgrastim ist ein Derivat von Filgrastim mit einer längeren Wirkungsdauer. Lipegfilgrastim ist ebenfalls ein Derivat von Filgrastim.

• Die Häufigkeit sollte durch die Schwere bestimmt werden, kann jedoch in Fällen, die eine Wiederbelebung erfordern, alle 2-4 Stunden erforderlich sein.

• Tägliche Beurteilung der Fiebertrends, des Knochenmarks und der Nierenfunktion ist angezeigt, bis der Patient fieberfrei ist und die Neutrophilenzahl ≥0,5 x 10 beträgt⁹/L.

• Wenn der Patient fieberfrei ist und die Neutrophilenzahl ≥0,5 x 10 beträgt⁹/L nach 48 Stunden, bei Patienten mit geringem Risiko und ohne offensichtliche Ursache kann auf orale Antibiotika umgestellt werden⁴ . High-risk patients with no cause found can have their aminoglycoside discontinued. When a cause has been found they should continue on appropriate specific therapy.

• Wenn die Neutrophilenzahl normal ist, der Patient asymptomatisch ist und seit 48 Stunden fieberfrei war und die Blutkulturen negativ sind, können antibakterielle Mittel abgesetzt werden. Wenn die Neutrophilenzahl immer noch niedrig ist, der Patient jedoch keine Komplikationen hatte und seit 5-7 Tagen fieberfrei war, können antibakterielle Mittel abgesetzt werden. In einigen Hochrisikofällen (akute Leukämie und nach hochdosierter Chemotherapie) werden Antibiotika oft bis zu 10 Tage oder bis die Neutrophilenzahl normal ist, fortgesetzt.

• Sorgfältige Überlegung kann erforderlich sein (und geeigneter mikrobiologischer Rat eingeholt werden), was die zukünftige Prophylaxe betrifft.

Die Sterblichkeit durch febrile Neutropenie hat abgenommen, bleibt aber signifikant. Der aggressive Einsatz von intravenösen Antibiotika bei stationären Patienten hat den Bedarf an intensivmedizinischer Betreuung auf weniger als 5 % der Fälle in England reduziert⁹ . Overall mortality rates are approximately 5% in patients with solid tumours but may be as high as 11% in some haematological malignancies⁴ . The serious medical complication rate in those with a MASCC risk score of ≥21 is estimated to be 6% and mortality just 1%.

Die Prognose ist bei Patienten mit nachgewiesener Bakteriämie am schlechtesten, mit Sterblichkeitsraten von 18% bei gramnegativer und 5% bei grampositiver Bakteriämie⁴ .

Erwachsene Patienten (über 18 Jahre) mit akuten Leukämien, Stammzelltransplantationen oder soliden Tumoren, die sich einer Chemotherapie unterziehen, die wahrscheinlich eine Phase signifikanter Neutropenie verursacht (d.h. Neutrophilenzahl 0,5 x 10⁹ or lower), should be offered prophylaxis with a fluoroquinolone. This should be taken only during the period of neutropenia⁹ .