Neutropenische Patienten und Neutropenie-Regime

Was ist eine Neutropenie?

Neutropenia means a low neutrophil count. The normal range for neutrophils is 2.5-7.5 x 10⁹/L. Moderate neutropenia is defined as a neutrophil count of 0.5-1.0 x 10⁹/L. Severe neutropenia is a count of <0.5 x 10⁹/L.

As the neutrophil count falls, especially once neutrophils are <1 x 10⁹/L, a patient becomes immunocompromised and at risk of serious infections which may be fatal.

Bei einem Patienten mit Neutropenie ist es wichtig, die folgenden Fragen zu beantworten:

• Was ist die zugrunde liegende Ursache der Neutropenie?

• Was ist die Ursache der neutropenischen Sepsis, falls vorhanden?

Neutropenische Patienten können daher in drei klinische Gruppen eingeteilt werden:

• Ansonsten gesunde Patienten mit Neutropenie. Bei diesen Patienten kann eine Neutropenie bereits bekannt sein oder neu auftreten, und sie müssen untersucht werden, um die zugrunde liegende Diagnose zu ermitteln.

• (ehemals) immunkompetente Patienten, die jetzt eine Neutropenie aufweisen und gefährdet sind und dringend behandelt werden müssen.

• (Bekannte) immungeschwächte Patienten, die eine Neutropenie aufweisen und gefährdet sind und dringend behandelt werden müssen.

Inzidentelle Neutropenie

Eine Neutropenie ist ein häufiger Befund im Routine-FBC. Die Patienten können rezidivierende Infektionen, Autoimmunerkrankungen, eine zuvor diagnostizierte hämatologische Erkrankung oder einen soliden Tumor haben, die auf einen offensichtlichen Krankheitszustand hindeuten. Wenn der Befund jedoch unerwartet ist, ist eine gründliche Prüfung der möglichen Ursachen der erste Schritt¹ .

Angeboren

• Seltene Störungen der Neutrophilenproduktion (von Geburt an vorhanden) - z. B. Kostmann-Syndrom, X-chromosomale Agammaglobulinämie, Shwachman-Diamond-Syndrom, Chédiak-Higashi-Syndrom, Myelokathexis und zyklische Neutropenie.

• Ethnische Unterschiede - insbesondere bei Patienten afrikanischer Abstammung.

• Zyklische Neutropenie bei Kindern (selten - wiederkehrende Episoden schwerer Neutropenie, begleitet von Unwohlsein, Fieber, Adenopathie, Anorexie und Ulzeration der Schleimhäute).

Erworben

• Verminderte oder unwirksame Produktion von Neutrophilen:
  

  • Knochenmarkinfiltration mit Malignität.

  • Aplastische Anämie.

  • Vitamin B12-, Folsäure- oder Eisenmangel.

  • Chemotherapie - Zytostatika und Immunsuppressiva² .

  • Exposition gegenüber chemischen Stoffen - z. B. Benzol, Organophosphat.

  • Strahlentherapie.

  • Drogen - z. B. Phenytoin, Chloramphenicol, Alkohol (Missbrauch).

  • Autoimmune Neutropenie.

  • Infektionen - z. B. infektiöse Mononukleose, Hepatitis B oder C, Humanes Immundefizienz-Virus, Zytomegalievirus-Infektion, Typhus.

• Beschleunigter Neutrophilenumsatz im Blut:
  

  • Felty-Syndrom (rheumatoide Arthritis, Splenomegalie und Granulozytopenie).

  • Hypersplenismus.

  • Malaria und akute bakterielle Infektionen.

• Veränderungen bei der Verlagerung von Zellen aus dem zirkulierenden in den marginalen Blutpool:
  

  • Dengue-Fieber, Masern und virale Infektionen.

• Unklar oder Kombination von Mechanismen:
  

  • Toxoplasmose, Malaria, Kala-Azar.

  • Behandlung mit einer breiten Palette von Analgetika, Entzündungshemmern, Antikonvulsiva, Antibiotika, Antihistaminika, Diuretika, Hypoglykämika und Antidepressiva.

  • Funktionsstörung der Schilddrüse.

  • Autoimmune Neutropenie.

Ein erster Ansatz kann daher Anamnese, Untersuchung und Bluttests umfassen, die sich am klinischen Verdacht orientieren. Zu den anfänglichen zusätzlichen Tests (sofern nicht bereits getestet) können sinnvollerweise U&E, Serumfolat, Vitamin B12, Eisen und Ferritin, Serumleberenzyme, Serumproteine, antinukleäre und Anti-DNA-Antikörper sowie Rheumafaktor und TFTs gehören.

Viele der Fälle sind vorübergehend oder verschwinden, wenn die zugrunde liegende Ursache behandelt oder beseitigt wird. Ungefähr 34 % der Fälle sind chronisch und idiopathisch¹ . Derzeit gibt es keine Belege für eine prophylaktische Antibiotikagabe bei asymptomatischen Patienten mit idiopathischer Neutropenie³ .

Febrile Neutropenie

Febrile Neutropenie ist definiert als eine orale Temperatur ≥38,5°C oder zwei aufeinanderfolgende Messwerte von ≥38,0°C innerhalb von zwei Stunden und eine absolute Neutrophilenzahl ≤0,5 x^109/L oder ein erwarteter Abfall unter 0,5 x^109/L4 . Eine erfolgreiche Behandlung hängt von der Früherkennung ab. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, ihre Symptome (einschließlich der Körpertemperatur) zu überwachen, und sie sollten klare schriftliche Anweisungen erhalten, wann und wie sie sich im Falle von Bedenken an den zuständigen Dienst wenden können.

Erste Bewertung

• Geschichte, einschließlich⁴ :
  

  • Ob der Patient zu einer Hochrisikogruppe gehört - z. B. bei einer aktiven neoplastischen Erkrankung, einer kürzlich erfolgten Chemotherapie, einer immunsuppressiven Therapie (z. B. Azathioprin, Steroide) oder immunsuppressiven Erkrankungen wie HIV.

  • Chronische Nierenerkrankung.

  • Gegebenenfalls ist die Dauer seit dem letzten Chemotherapiezyklus anzugeben.

  • Kürzlich eingenommene Blutprodukte.

  • Alle intravaskulären Geräte - z. B. Kanülen, zentrale Leitungen, Urinkatheter.

  • Überprüfung früherer mikrobiologischer Ergebnisse auf das Vorhandensein resistenter Organismen.

• Examen:
  

  • Herz- und Atmungssystem (und gegebenenfalls Wiederbelebung). Hinweis: Die Anzeichen und Symptome einer Infektion bei neutropenischen Patienten können minimal sein.

  • Allgemeine Untersuchung: Pyrexie, Stigmata einer infektiösen Endokarditis, Lymphadenopathie, Hautausschläge.

  • Potenzielle Infektionsherde:
    

    • Untersuchung von Ohren, Mund und Nase.

    • Fundoskopie.

    • Magen-Darm-Trakt (digitale rektale Untersuchung vermeiden, bis Antibiotika verabreicht wurden).

    • Atmungsorgane.

    • Urogenitaltrakt.

    • Neurologisch - z. B. Nackensteifigkeit.

• Nachforschungen⁴ :
  

  • FBC (aktueller Neutrophilenspiegel).

  • Zwei Sätze von Blutkulturen aus einer peripheren Vene und eventuell verlegte Venenkatheter.

  • Andere Untersuchungen, die bei einem neutropenischen septischen Patienten in Betracht zu ziehen sind:
    

    • Blutbild, D-Dimer- und Fibrinogentest (zur Feststellung der disseminierten intravasalen Gerinnung).

    • U&E, Kreatinin.

    • LFTs.

    • CRP und ESR.

    • Gerinnungsbildschirm.

    • CXR.

    • Serologie oder Polymerase-Kettenreaktion für Viren - z. B. Cytomegalovirus.

    • Speziellere Untersuchungen wie Bronchoskopie und CT-Scans.

  • Sputum, Urin, Hautabstriche und Stuhlproben, sofern klinisch angezeigt.

Behandlung und Management von Neutropenie

Siehe auch den separaten Artikel Sepsis (Septikämie).

Das am häufigsten verwendete Instrument ist der Index der Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)^{5 6} . Er verwendet die folgenden Merkmale:

• Die Belastung durch Krankheit:
  

  • Keine oder leichte Symptome - 5 Punkte.

  • Mäßige Symptome - 3 Punkte.

  • Schwere Symptome - 0 Punkte.

• Fehlen einer Hypotonie (systolischer Blutdruck ≥90 mm Hg) - 5 Punkte.

• Fehlen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung - 4 Punkte.

• Vorliegen eines soliden Tumors/Lymphoms ohne vorherige Pilzinfektion - 4 Punkte.

• Keine Dehydrierung - 3 Punkte.

• Ambulanter Status (bei Ausbruch des Fiebers) - 3 Punkte.

• Alter ≤60 Jahre - 2 Punkte.

Fälle mit niedrigem Risiko sind solche mit einem Wert ≥21.

Ein alternatives System ist der Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE)-S core, der eine ebenso solide Risikobewertung ermöglicht und dem MASCC bei der klinischen Entscheidungsfindung möglicherweise überlegen ist.⁷ .

Eine orale antibakterielle Therapie kann bei einigen Patienten mit febriler Neutropenie mit geringem Risiko sicher eingesetzt werden, auch wenn ihr Einsatz im Vereinigten Königreich noch gering ist⁸ . Dabei handelt es sich um Patienten, die hämodynamisch stabil sind, die keine akute Leukämie oder Anzeichen von Organversagen haben und die keine Lungenentzündung, einen Venenkatheter oder eine schwere Weichteilinfektion aufweisen.

Chinolon mit Amoxicillin plus Clavulansäure ist die bevorzugte Wahl angesichts der Zunahme grampositiver febriler Neutropenie-Episoden⁴ . Eine orale Chinolontherapie sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die ein antibakterielles Chinolon zur Prophylaxe eingenommen haben.

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt, dass alle Patienten, die eine intravenöse Behandlung benötigen, mit einer Beta-Lactam-Monotherapie mit Piperacillin und Tazobactam begonnen werden.⁹ Aminoglykoside sollten NICHT für die erste empirische Therapie verwendet werden, es sei denn, es gibt spezifische patienten- oder ortsbezogene Gründe.

Die Behandlung von meticillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA) oder resistenten gramnegativen Bakterien kann erforderlich sein. Wenn eine Lungenentzündung diagnostiziert wird, muss die antibiotische Abdeckung zur Behandlung atypischer Organismen wie Legionella spp. und Mycoplasma spp. durch Hinzufügen eines Makrolid-Antibiotikums erweitert werden⁴ .

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor¹⁰

Rekombinanter humaner Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (rhG-CSF) wird subkutan verabreicht und stimuliert die Produktion von Neutrophilen im Knochenmark¹¹ rhG-CSF kann die Dauer der chemotherapiebedingten Neutropenie verkürzen und dadurch das Auftreten der damit verbundenen Sepsis verringern. Derzeit gibt es keine Hinweise auf eine Verbesserung des Gesamtüberlebens.

In einigen Fällen (aber nicht routinemäßig) wird rhG-CSF prophylaktisch eingesetzt - z. B. nach einer Chemotherapie^{12 13} rhG-CSF kann auch zur Bekämpfung einer Infektion zusammen mit Antibiotika verabreicht werden.

Filgrastim (unglykosylierter rhG-CSF) und Lenograstim (glykosylierter rhG-CSF) wirken ähnlich, haben aber keine eindeutigen Routine-Indikationen. Bei kongenitaler Neutropenie erhöht Filgrastim in der Regel die Neutrophilenzahl mit einer entsprechenden klinischen Reaktion. Pegfilgrastim ist ein Derivat von Filgrastim, das eine längere Wirkungsdauer aufweist. Lipegfilgrastim ist ebenfalls ein Derivat von Filgrastim.

Nachbereitung

• Die Häufigkeit dieser Behandlung sollte sich nach dem Schweregrad richten, kann aber in Fällen, die eine Wiederbelebung erfordern, alle 2 bis 4 Stunden erforderlich sein.

• Eine tägliche Überprüfung der Fieberentwicklung, des Knochenmarks und der Nierenfunktion ist angezeigt, bis der Patient apyrexial ist und die Neutrophilenzahl ≥0,5 x^109/L ist.

• Wenn der Patient apyrexial ist und die Neutrophilenzahl nach 48 Stunden ≥0,5 x^109/L ist, können Patienten mit niedrigem Risiko, bei denen keine offensichtliche Ursache gefunden wurde, auf orale Antibiotika umgestellt werden⁴ . Bei Hochrisikopatienten, bei denen keine Ursache gefunden wurde, kann das Aminoglykosid abgesetzt werden. Wenn eine Ursache gefunden wurde, sollten sie weiterhin eine geeignete spezifische Therapie erhalten.

• Wenn die Neutrophilenzahl normal ist, der Patient asymptomatisch ist, seit 48 Stunden fieberfrei ist und die Blutkulturen negativ sind, können die Antibiotika abgesetzt werden. Wenn die Neutrophilenzahl immer noch niedrig ist, der Patient aber keine Komplikationen hat und seit 5-7 Tagen fieberfrei ist, können die antibakteriellen Mittel abgesetzt werden. In einigen Hochrisikofällen (akute Leukämie und nach einer Hochdosis-Chemotherapie) werden Antibiotika oft bis zu 10 Tage lang oder bis zur Normalisierung der Neutrophilenzahl fortgesetzt.

• Möglicherweise ist eine sorgfältige Abwägung (und eine entsprechende mikrobiologische Beratung) hinsichtlich der künftigen Prophylaxe erforderlich.

Prognose

Die Sterblichkeitsrate bei febriler Neutropenie ist zwar zurückgegangen, bleibt aber signifikant. Durch den aggressiven Einsatz von stationären intravenösen Antibiotika ist die Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung auf weniger als 5 % der Fälle in England gesunken⁹ . Die Gesamtsterblichkeitsrate liegt bei Patienten mit soliden Tumoren bei etwa 5 %, kann aber bei einigen hämatologischen Malignomen bis zu 11 % betragen⁴ . Die Rate der schwerwiegenden medizinischen Komplikationen bei Patienten mit einem MASCC-Risikoscore von ≥21 wird auf 6 % und die Sterblichkeitsrate auf nur 1 % geschätzt.

Die Prognose ist bei Patienten mit nachgewiesener Bakteriämie am schlechtesten, mit einer Sterblichkeitsrate von 18 % bei gramnegativer und 5 % bei grampositiver Bakteriämie⁴ .

Prävention von Neutropenie

Erwachsenen Patienten (über 18 Jahre) mit akuten Leukämien, Stammzelltransplantationen oder soliden Tumoren, die sich einer Chemotherapie unterziehen, die wahrscheinlich zu einer signifikanten Neutropenie führt (d. h. Neutrophilenzahl 0,5 x¹⁰⁹ oder weniger), sollte eine Prophylaxe mit einem Fluorchinolon angeboten werden. Dieses sollte nur während der Neutropeniephase eingenommen werden.⁹ .