Gaucher-Krankheit

Synonyme: Glukozerebrosidase-Mangel, Säure-Beta-Glucosidase-Mangel

Die Gaucher-Krankheit ist die häufigste lysosomale Speicherkrankheit und wird durch eine unzureichende Aktivität des lysosomalen Enzyms saure Beta-Glucosidase (Glukozerebrosidase) verursacht, was zur Ablagerung von Glukozerebrosid in Zellen des Makrophagen-Monozyten-Systems führt.¹

• Ein Mangel an saurer Beta-Glucocerebrosidase führt zu einer weit verbreiteten Ansammlung von Glucosylceramid-beladenen Makrophagen.

• Die Glukosylceramid-Akkumulation ist weit verbreitet, einschließlich im Knochenmark, in der Leber, in der Milz und in der Lunge. Eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) tritt nur bei Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 2 (akute neuronopathische Form) und Typ 3 (chronische neuronopathische Form) auf.² Es gibt drei klinische Subtypen:
  

  • Typ 1 – adulte oder nicht-neuronopathische Form:
    

    • Tritt häufig im Kindesalter mit Hepatosplenomegalie, Panzytopenie und Skeletterkrankungen auf.

    • Der Schweregrad der Gaucher-Krankheit Typ 1 ist äußerst variabel; bei einigen Patienten treten bereits im Kindesalter praktisch alle Komplikationen der Gaucher-Krankheit auf, während andere bis ins achte Lebensjahrzehnt symptomfrei bleiben.

    • Patienten, bei denen die Diagnose in den ersten fünf Lebensjahren gestellt wird, sind häufig nicht jüdisch und haben in der Regel einen bösartigeren Krankheitsverlauf.²

  • Typ 2 (selten) – infantile Form (akut neuronopathisch). Dies führt zu einer schnell fortschreitenden neuroviszeralen Speicherkrankheit und zum Tod im Säuglingsalter.³

  • Typ 3 – juvenile oder Norrbottnische Form (chronisch oder subakut neuronopathisch). Hierbei handelt es sich um eine weniger schnell fortschreitende neuroviszerale Speicherkrankheit, die zum Tod im Kindesalter oder im frühen Erwachsenenalter führt.⁴

Epidemiologie

• Alle drei Subtypen werden als autosomal-rezessive Merkmale vererbt.

• Die Gesamtprävalenz der verschiedenen Formen der Gaucher-Krankheit liegt bei etwa 1 von 40.000 bis 1 von 50.000 Lebendgeburten.¹

• Die Gaucher-Krankheit Typ 1 tritt häufig bei Juden osteuropäischer Herkunft auf; die Trägerhäufigkeit bei diesen Personen liegt bei etwa 1 zu 15, während die Krankheitshäufigkeit bei 1 zu 855 liegt.⁵

• Viele Typ-1-Betroffene suchen nie einen Arzt auf, was zu einer Unterschätzung der Häufigkeit beiträgt.

• Neuronopathische Formen (Typ 2 und 3) sind die seltensten Varianten der Gaucher-Krankheit mit einer geschätzten Inzidenz von weniger als 1 von 100.000 Lebendgeburten.

Präsentation⁶⁷

Gaucher-Krankheit Typ 1

• Kann mit chronischer Müdigkeit, Hepatomegalie, Splenomegalie (kann massiv werden) und Knochenbeteiligung (Knochenschmerzen aufgrund von Knocheninfarkten oder pathologischen Frakturen aufgrund von Osteopenie) einhergehen und kann zu leichter Blutergussneigung oder Nasenbluten, Blutergüssen und Petechien (aufgrund von Thrombozytopenie) führen.

• Bei Patienten mit massiver Organvergrößerung treten gelegentlich Kleinwuchs und Auszehrung auf.

• Gelegentlich mit Lungeninfiltration oder portaler Hypertonie.

Gaucher-Krankheit Typ 2

• Zeigt sich im Säuglingsalter durch erhöhten Tonus, Strabismus und Organomegalie. Wachstumsstörungen und Stridor (aufgrund von Laryngospasmus) sind ebenfalls häufig.

• Schneller neurodegenerativer Verlauf mit ausgedehnter viszeraler Beteiligung und Tod (in der Regel aufgrund von Atemproblemen) innerhalb der ersten zwei Lebensjahre.

Gaucher-Krankheit Typ 3

• Tritt im Säuglings- oder Kindesalter auf. Zusätzlich zu Organvergrößerungen und Knochenbefall liegt eine neurologische Beteiligung vor, einschließlich Entwicklungsverzögerungen und abnormalen neurologischen Befunden – z. B. verstärkte Sehnenreflexe.

• Es wurde weiter unterteilt in Typ 3a (mit progressiver Myotonie und Demenz) und Typ 3b (mit isolierter supranukleärer Blickparese), basierend auf dem Ausmaß der neurologischen Beteiligung.

Differentialdiagnose

• Jede andere Ursache für Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Knochenschmerzen und Osteopenie (Typ 1).

• Jede andere Ursache für eine neurologische Entwicklungsverzögerung (Typ 2 und 3).

Nachforschungen

Allgemeine Bewertung

• FBC und Differentialblutbild (zur Beurteilung des Ausmaßes der Panzytopenie); Leberfunktionstests (leichte Erhöhungen der Leberenzyme sind häufig, Gelbsucht ist jedoch ein schlechter Prognoseindikator).

• Die Skelettradiographie kann Skelettmanifestationen der Gaucher-Krankheit erkennen und beurteilen. CXR zur Beurteilung pulmonaler Manifestationen.

• Ultraschalluntersuchung des Abdomens: Feststellung des Ausmaßes der Organvergrößerung.

• Die MRT-Untersuchung ist genauer bei der Bestimmung der Größe und Beteiligung von Organen.

• Patienten mit neuronopathischen Formen benötigen außerdem eine MRT-Untersuchung des Gehirns, ein Elektroenzephalogramm (EEG) und diagnostische Hirnstamm-evozierte Potenziale.

• Dual-Energie-Röntgenabsorptiometrie (DEXA): Bewertung von Osteopenie.

Diagnose

• Säure-Beta-Glucosidase-Aktivität: Diese kann in peripheren Blutleukozyten oder kultivierten Hautfibroblasten gemessen werden, um die Diagnose zu bestätigen.¹ Heterozygoten weisen eine halbnormale Enzymaktivität auf, jedoch gibt es Überschneidungen mit nicht betroffenen Kontrollpersonen.

• Genotypisierung der sauren Beta-Glucosidase: Die molekulare Diagnose kann insbesondere bei aschkenasischen Patienten hilfreich sein, bei denen vier Mutationen (N370S, 84GG, L444P, IVS2+1) im Gen für die saure Beta-Glucosidase fast 97 % der Krankheitsallele ausmachen.

• Knochenmarkpunktion: Die Diagnose kann durch den Nachweis klassischer glykolipidbeladener Makrophagen (Gaucher-Zellen) nahegelegt werden. Dies ist derzeit nicht die erste diagnostische Untersuchung, da der Blutenzymtest sensitiv, spezifisch und wesentlich weniger invasiv ist.

Pränatale Diagnose

• Es gibt ein Träger-Screening für Personen aschkenasischer jüdischer Abstammung, um Paare zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, ein Kind mit Morbus Gaucher zu bekommen.

Management⁶⁸

Zu den Behandlungsmöglichkeiten zählen die Enzymersatztherapie (ERT) und die Substratreduktionstherapie (SRT), obwohl auch Knochenmarktransplantationen und Gentherapien (in seltenen Fällen) zum Einsatz kommen. Die Behandlung umfasst auch die Therapie von Komplikationen wie Anämie, Thrombozytopenie, Blutungsneigung, Skeletterkrankungen, Leber- oder Lungenbeteiligung und Organomegalie.

Es stehen drei verschiedene rekombinante Enzyme zur Verfügung: Imiglucerase, Velaglucerase alfa und Taliglucerase alfa. Die Verbesserung des Knochenmarks und des Skeletts als Reaktion auf die Enzymersatztherapie erfolgt langsamer als die viszerale und hämatologische Reaktion. Die Erhöhung der Knochenmineraldichte als Reaktion auf die Enzymersatztherapie kann bis zu acht Jahre dauern. Pathologische Schäden wie Osteonekrose, Knocheninfarkte und Frakturen sind eindeutig irreversibel. Bisphosphonate können wirksam sein, um die Knochendichte zu erhöhen und Komplikationen vorzubeugen. Häufig ist eine unterstützende Behandlung von Knochenschmerzen oder Knochenkrisen erforderlich, und bei pathologischen Frakturen oder Osteonekrose kann eine orthopädische Operation notwendig sein.

Die Substratsynthesehemmungstherapie ist ein alternativer Ansatz, der auf einer Verringerung der Glucosylceramidsynthese durch Hemmung des entsprechenden Syntheseenzyms (Glucosylceramidsynthase) basiert. Miglustat wurde 2002 für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit zugelassen. Allerdings schränkten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Miglustat dessen Akzeptanz ein. Eliglustat ist ein neues Wirkstoff mit einem besseren Sicherheitsprofil und einer höheren Wirksamkeit als Miglustat.

Eine Knochenmarktransplantation kann eine wirksame Behandlung für das neurologische Fortschreiten dieser Erkrankung sein. Allerdings ist sie mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden und wird daher derzeit nicht für die Behandlung der neuronopathischen Gaucher-Krankheit empfohlen. Die Gentherapie könnte in Zukunft eine definitive Therapie ermöglichen.¹

Komplikationen⁷⁸

• Avaskuläre Nekrose der Hüfte und Knochenkrisen (sekundär zu Infarkten).

• Milzruptur (durch Trauma).

• Zirrhose – selten.

• In seltenen Fällen kann eine pulmonale Infiltration durch Gaucher-Zellen zu einer offensichtlichen Lungenerkrankung führen.

• Hämatologische Anomalien sind häufig – z. B. Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie.

• Immunologische Anomalien sind ebenfalls häufig – z. B. Hypergammaglobulinämie, T-Lymphozyten-Mangel in der Milz und beeinträchtigte Neutrophilen-Chemotaxis.

Prognose⁷⁸

• Typ 1: sehr unterschiedlicher Schweregrad der Erkrankung.

• Typ 2 (akute neuronopathische Form): schnell fortschreitend mit Tod im Säuglingsalter.

• Typ 3 (subakut neuronopathisch): weniger schnell fortschreitende neuroviszerale Beteiligung, die zum Tod im Kindesalter oder im frühen Erwachsenenalter führt.