Lebersche hereditäre Optikusneuropathie

Synonyme: Lebersche Optikusatrophie, Lebersche hereditäre Optikusatrophie, Optikusatrophie, Lebersche Optikusneuropathie und hereditäre Optikusneuroretinopathie

Was ist die hereditäre Lebersche Optikusneuropathie?

Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) ist eine Erkrankung der Mitochondrien. In der Regel liegt eine von 3 Punktmutationen der DNA vor. Diese drei sind: G11778A, T14484C und G3460A. Klinische molekulargenetische Tests für diese Mutationen sind verfügbar. Insgesamt wurden etwa 45 Mutationen entdeckt (z. B. G10680A, T3394C), die jedoch viel seltener vorkommen.¹ Die Krankheit kann vererbt werden oder, was seltener ist, eine spontane Mutation sein. Die Vererbung erfolgt ausschließlich von der mütterlichen Seite. Dies hat manchmal zu der irrtümlichen Annahme geführt, dass es sich um eine X-chromosomale Erkrankung handelt, aber der Erbgang ist nicht mendelsch.²

Es scheint wahrscheinlich, dass die Ätiologie multifaktoriell bedingt ist. Ein komplexes Zusammenspiel von genetischen, hormonellen und umweltbedingten Faktoren kann das Risiko eines Trägers, sein Sehvermögen zu verlieren, beeinflussen.³ Starkes Rauchen kann ein bedeutender Risikofaktor sein.⁴

Wie häufig ist die hereditäre Optikusneuropathie von Leber? (Epidemiologie)

Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) ist schätzungsweise die häufigste mitochondriale Erkrankung mit einer Prävalenz zwischen 1:27.000 in Nordostengland und 1:45.000 in einer Metaanalyse von Berichten in der europäischen Bevölkerung. Die Krankheit tritt überwiegend bei Männern auf (80 % bis 90 %), und das übliche Alter bei Krankheitsbeginn liegt zwischen 15 und 35 Jahren.⁵

In einer landesweiten japanischen Erhebung wurden 120 Fälle von neu aufgetretener LHON im Jahr 2014 gemeldet, von denen 93,2 % männlich waren.⁶

Genetik

Die Mutation des G11778A-Gens macht weltweit 60 % der Fälle aus. Es gibt 18 verschiedene Phänotypen, die bewertet wurden, aber 3 machen 95 % der Fälle aus.² Bei bis zu 40 % gibt es keine Familienanamnese.⁷

Die Penetranz liegt bei etwa 50-60 % bei Männern und 10-15 % bei Frauen. Viele, wenn nicht sogar die meisten Fälle ohne Familienanamnese sind eher auf unvollständige Penetranz als auf eine neue Mutation zurückzuführen.²

Klinische Merkmale⁸

Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 27 und 34 Jahren mit einer Spanne von 1 bis 70 Jahren.

• Sie tritt in der Regel bei jungen Erwachsenen als schmerzlose subakute beidseitige Sehschwäche auf, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen (3M:1F). Frauen neigen dazu, sich etwas später zu melden, aber die Krankheit kann schwerer verlaufen.

• Sie beginnt mit einer Unschärfe des zentralen Sehens und einer Farbsättigung in beiden Augen gleichzeitig in etwa der Hälfte der Fälle. Wenn sie asymmetrisch ist, sind in der Regel beide Augen innerhalb von 2-15 Monaten betroffen.

• Die Geschwindigkeit des Fortschreitens kann von schnell bis über zwei Jahre variieren, aber die meisten Menschen sind bereits nach drei oder vier Monaten stark beeinträchtigt.

• Das zentrale Sehvermögen verschlechtert sich in 80 % der Fälle auf das Zählen von Fingern. Vor der atrophischen Phase kann es zu einer vorübergehenden Verbesserung kommen.

• Es entwickelt sich eine Optikusatrophie, und klinische Untersuchungen sind nicht hilfreich, um sie von anderen Ursachen zu unterscheiden.

• Die Sehschärfe bleibt danach statisch. Die meisten werden für den Rest ihres Lebens als stark sehbehindert registriert, mit einem permanenten großen Skotom.

• Gelegentlich treten auch Dystonie und Spastik oder eine Multiple-Sklerose-ähnliche Erkrankung auf, insbesondere bei betroffenen Frauen.

• Eine Untergruppe mit Beginn im Kindesalter wurde in Italien identifiziert.⁹

Diagnose der hereditären Leberschen Optikusneuropathie (Untersuchungen)⁵

• Die Sehschärfe beschränkt sich in der Regel auf das Zählen der Finger.

• Die Gesichtsfelduntersuchung zeigt ein vergrößertes Zentralskotom.

• Das EKG kann Anomalien der Erregungsleitung des Herzens aufzeigen.

• In der akuten Phase kann eine Fluoreszeinangiographie nützlich sein. Die Papille schwillt aufgrund eines Pseudoödems der Nervenfaserschicht an; es treten peripapilläre Teleangiektasien auf, und die Netzhautgefäße weisen eine erhöhte Tortuosität auf. Nicht bei allen Patienten zeigt sich das volle Bild.

• Optische Kohäsionstomographie; bei Erkrankungen im Kindesalter gibt die Messung des vertikalen Durchmessers des Sehnervenkopfes mit dem OCT Aufschluss über die Prognose. Ein größerer Durchmesser kann mit einer besseren Sehprognose verbunden sein.

• Elektrophysiologische Untersuchungen, einschließlich des Muster-Elektroretinogramms und visuell evozierter Potenziale, können eine Funktionsstörung des Sehnervs auch ohne Netzhauterkrankung nachweisen.

• Eine CT- oder MRT-Untersuchung des Gehirns ist notwendig (insbesondere bei extraokularen Merkmalen), um andere entzündliche und strukturelle Ursachen einer akuten Sehnervenentzündung auszuschließen, wenn es keine familiäre Vorgeschichte gibt. Eine MRT-Untersuchung ist oft normal, kann aber ein starkes Signal innerhalb der Sehnerven zeigen.

• Biochemische Untersuchungen der Mitochondrien können Defekte der Atmungskette aufzeigen.⁷

• Molekulargenetische Untersuchungen.

Differentialdiagnose⁵

• Es gibt viele Ursachen für eine akute beidseitige Sehschwäche, die in der Akutphase ausgeschlossen werden müssen, darunter auch die Tabakamblyopie.

• In der Phase der Optikusatrophie muss die vererbte Taubheits-Dystonie-Optik-Neuropathie (Mohr-Tranebjaerg-Syndrom) in Betracht gezogen werden.¹⁰

• Optikusneuropathien können zu ähnlichen Veränderungen am Sehnervenkopf führen, insbesondere in späten Krankheitsstadien, was die Unterscheidung von einem Glaukom allein aufgrund der Beurteilung des Sehnervenkopfes erschwert.¹¹

• Die Lebersche kongenitale Amaurose (LCA) wurde von demselben Arzt beschrieben, ist aber eine andere Krankheit mit mehreren Varianten.¹²

Assoziierte Krankheiten¹³

In einer Reihe von Studien wurden Begleiterkrankungen festgestellt. Die häufigsten sind kardiale Präexzitationssyndrome, meist das Wolff-Parkinson-White-Syndrom, aber auch das Lown-Ganong-Levine-Syndrom. Auch eine Multiple-Sklerose-ähnliche Erkrankung ist beschrieben worden.

Behandlung der hereditären Leberschen Optikusneuropathie¹⁴

Derzeit ist die Überwachung asymptomatischer Personen mit dem Gen nicht sinnvoll, da es keine wirksame Vorbeugung gibt. In den letzten Jahren wurden klinische Studien zur Gentherapie und zu Idebenon, einem synthetischen Analogon des Coenzyms Q10, durchgeführt, um die Auswirkungen und das Fortschreiten von LHON nach ihrem Ausbruch zu verringern.¹⁵ Bislang haben diese Versuche die meiste Aufmerksamkeit erhalten. Die Ergebnisse sind zwar ermutigend, aber uneinheitlich.¹⁶

In-vitro-Studien haben die Rolle von Östrogen bei der Erhaltung des Sehvermögens durch Steigerung der mitochondrialen Biogenese hervorgehoben, und neuere Arbeiten legen nahe, dass Östrogen auch eine therapeutische Rolle bei der Wiederherstellung des Sehvermögens spielen könnte.¹⁷

Unterstützung, Beratung über Arbeitsplätze und visuelle Hilfsmittel sind erforderlich.¹⁸

Es wird darauf hingewiesen, dass die mit einem Vitamin-B12-Mangel einhergehende Optikusneuropathie der kongenitalen Optikusneuropathie von Leber sehr ähnlich ist, und daher wird von einigen befürwortet, dass bekannte Träger des Gendefekts auf eine ausreichende Zufuhr von Vitamin B12 mit der Nahrung achten sollten.

Auch die mitochondriale Ersatztherapie wird als mögliche Option erforscht.¹⁹

Genetische Beratung

Die Krankheit wird von der Mutter und nicht vom Vater vererbt. Eine betroffene Mutter gibt das Gen ausnahmslos weiter, obwohl die Penetranz begrenzt ist. De-novo-Mutationen sind vermutlich selten, und die 40 % ohne Familienanamnese sind größtenteils auf unvollständige Penetranz oder Unkenntnis der Familie zurückzuführen. Wenn die Mutter das Gen hat, werden es auch alle Geschwister haben. Es wird von der Mutter an alle Kinder vererbt, vom Vater an keines.

Gentests sind für die Vorhersage des Alters des Ausbruchs, des Schweregrads oder der Progressionsrate bei asymptomatischen Trägern nicht hilfreich. Alter und Geschlecht sind wichtig. Ein 18-jähriger Mann hat nach einem positiven Testergebnis ein lebenslanges Risiko von etwa 50 %, an der Krankheit zu erkranken, das jedoch mit den Jahren, in denen sie sich nicht manifestiert, sinkt. Das Risiko verschwindet jedoch nie, da die Krankheit auch noch spät im Leben auftreten kann. Wenn die Mutation heteroplasmatisch ist, muss sie nicht bei jedem Familienmitglied vorhanden sein. Heteroplasmie tritt bei 12 % auf.²⁰

Intrauterine Tests sind nicht anwendbar, da keine Kinder von Trägervätern betroffen sein werden, obwohl alle Kinder von Trägermüttern das Gen haben werden. Allerdings tritt es nur bei 50 % der männlichen und 15 % der weiblichen Nachkommen auf, wobei das Risiko einer schweren Sehbehinderung bei 40 % bzw. 10 % liegt.

Nach allgemeiner Auffassung sollten Kinder, bei denen das Risiko einer Störung besteht, die erst im Erwachsenenalter auftritt und für die es keine Behandlung gibt, nicht getestet werden, solange keine Symptome vorliegen. Es wird argumentiert, dass asymptomatische Tests die Entscheidung, ob man diese Informationen kennt oder nicht, aufheben und die Möglichkeit einer Stigmatisierung innerhalb der Familie und der Gesellschaft mit sich bringen, was schwerwiegende Auswirkungen auf Ausbildung und Beruf haben könnte. Diese Strategie könnte sich jedoch ändern, wenn die Gentherapie und die mitochondriale Ersatztherapie ihr Potenzial als prophylaktische Behandlung für asymptomatische Patienten entfalten.

Prognose^{21 22}

• In der akuten Phase beschreiben die Patienten einen Verlust des Farbsehens auf einem Auge, gefolgt von einer schmerzlosen subakuten Abnahme der zentralen Sehschärfe, begleitet von einem sich vergrößernden zentralen Skotom.

• Das zweite Auge entwickelt sich in der Regel innerhalb von drei Monaten in ähnlicher Weise, und signifikante Verbesserungen der Sehschärfe sind bei Patienten mit der Mutation G11778A oder G3460A selten. Trotz der schweren Sehbehinderung erholen sich einige von ihnen, insbesondere bei der T14484C-Mutation, in gewissem Maße.

• In der chronischen Phase haben die Patienten in der Regel ein beidseitiges Sehdefizit, das symmetrisch ist und lebenslang anhält. Die meisten von ihnen bleiben rechtlich stark sehbehindert, können kein Kraftfahrzeug führen und sind nicht in der Lage, einen Arbeitsplatz zu finden.

Es ist zu hoffen, dass die laufenden Studien zur Gentherapie in Tierversuchen und klinischen Studien am Menschen in Zukunft zu einer Verbesserung der Prognose dieser Erkrankung führen werden.²³

Geschichte

Theodor Karl Gustav von Leber (sprich: LAY-ber) wurde 1840 geboren und starb 1917.²⁴ Er machte eine Ausbildung als Chemiker, wandte sich aber auf Anraten von Robert Bunsen, dem berühmten Brenner, der Medizin zu. Er studierte bei Carl Ludwig und Albrecht von Graefe. Er ist Namensgeber des Franceschetti-Leber-Phänomens, der LCA, des Leberschen Miliaraneurysmas, des Leberschen Plexus und des LHON.

Er beschrieb die Krankheit 1868, aber bis in die 1980er Jahre wurden kaum Fortschritte erzielt. Es wurden viele verschiedene Stammbäume beschrieben. Wallace und seine Mitarbeiter wiesen nach, dass die menschliche mtDNA mütterlicherseits vererbt wird, und schlugen vor, dass mütterlicherseits übertragene Krankheiten auf mtDNA-Mutationen zurückzuführen sein könnten.