Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (XP) ist eine seltene, autosomal rezessive Erkrankung. Es handelt sich um eine Störung der durch UV-Strahlung induzierten Schadensbehebung, die durch Lichtempfindlichkeit mit leichtem Hautbrennen nach minimaler Sonnenexposition, frühe Sommersprossen und die Entwicklung lentiginöser Pigmentierung zusammen mit anderen Merkmalen der Poikilodermie (Bereiche mit Hypopigmentierung, Hyperpigmentierung, Teleangiektasien und Atrophie) sowie eine Neigung zur Entwicklung von Hautkrebs in jungen Jahren gekennzeichnet ist.¹

Xeroderma pigmentosum Epidemiologie

XP ist sehr selten, scheint aber überall auf der Welt und in allen ethnischen Gruppen aufzutreten. Die weltweite Inzidenz liegt bei 4 Lebendgeburten pro Million Einwohner. In einigen Gebieten wie Japan und dem Nahen Osten sind die Raten höher.²

Arten von Xeroderma pigmentosum³

Es wurden sieben Formen beschrieben, die mit Buchstaben bezeichnet werden (XPA-XPG). Es gibt eine 8. Form, die als XP-Variante (XPV) bezeichnet wird. Jede hat ein anderes genetisches Merkmal. XPV war früher als pigmentiertes Xerodermoid bekannt.

Früher wurde ein XP-Patient mit neurologischen Anomalien als De Sanctis-Cacchione-Syndrom bezeichnet. Jetzt, da das Spektrum der XP-Krankheit besser verstanden wird, ist dieser Begriff für XP mit schweren neurologischen Erkrankungen, Zwergwuchs und unreifer sexueller Entwicklung (selten) reserviert.

Das XP-Cockayne-Syndrom (XP-CS) umfasst Sommersprossen im Gesicht und frühe Hautkrebserkrankungen, die typisch für XP sind, mit einigen Merkmalen des Cockayne-Syndroms.

Symptome von Xeroderma pigmentosum (Darstellung) ^{3 4}

Die Hauptmerkmale von XP sind Lichtempfindlichkeit, Hautveränderungen und eine hohe Inzidenz von Hautkrebs in sehr jungem Alter. Die Hautveränderungen treten zuerst an den Stellen auf, die dem Licht am meisten ausgesetzt sind, zunächst im Gesicht.

• Akute Sonnenempfindlichkeit (schwerer Sonnenbrand mit Blasenbildung, anhaltende Erytheme bei minimaler Sonnenexposition) mit ausgeprägter sommersprossenartiger Pigmentierung des Gesichts vor dem Alter von zwei Jahren.

• Sonnenlichtbedingte Augenbeteiligung (Photophobie, schwere Keratitis, Atrophie der Haut der Augenlider, Neoplasmen der Augenoberfläche).

• Stark erhöhtes Risiko für sonnenlichtinduzierte Hautneubildungen (Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, Melanom) innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts.

Merkmale des Auges⁵

Die Augenmerkmale treten im vorderen, freiliegenden Teil des Auges auf:

• Fotophobie.

• Entzündung der Bindehaut und Keratitis. Schwere Keratitis kann zu Hornhauttrübung und Gefäßbildung führen.

• Tumore der Bindehaut und der Augenlider - gutartig oder bösartig.

• Die Augenlider können pigmentiert sein, Wimpern verlieren oder verkümmern, was zu einem Ektropium oder Entropium führt.

Neurologische Merkmale⁶

Bei 30 % der Betroffenen treten neurologische Symptome auf, darunter erworbene Mikrozephalie, verminderte oder fehlende tiefe Sehnenstreckreflexe, fortschreitende Innenohrschwerhörigkeit und fortschreitende kognitive Beeinträchtigung.

• Neurologische Probleme können leicht oder schwerwiegend sein.

• Mögliche Merkmale sind Hyporeflexie, sensorineurale Taubheit, Spastizität, Koordinationsstörungen, Krampfanfälle, erworbene Mikrozephalie oder fortschreitende geistige Behinderung.

• Diese scheinen nicht mit der UV-Belastung zusammenzuhängen, sondern treten eher bei Personen auf, deren Haut am stärksten durch UV-Strahlung geschädigt ist.

• Das De Sanctis-Cacchione-Syndrom ist ein XP-Syndrom mit schwerer neurologischer Beteiligung, einschließlich Zwergwuchs und verzögerter sexueller Entwicklung.

Differentialdiagnose

• Es gibt noch andere Ursachen für Lichtempfindlichkeit - z. B. eine kongenitale erythropoetische Porphyrie.⁴

• Andere genetische Erkrankungen mit Lichtempfindlichkeit aufgrund defekter DNA-Reparatur - z. B. das Cockayne-Syndrom, der XP-CS-Komplex, die Trichothiodystrophie (TTD), der XP-TTD-Komplex, das Cerebro-Oculo-Facio-Skelett-Syndrom (COFS) und das UV-empfindliche Syndrom.³

Verweisung von Verdachtsfällen⁴

Die Erstdiagnose ist klinisch und basiert auf Haut-, Augen- und neurologischen Symptomen. Anmerkung:

• Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig, um Komplikationen zu vermeiden. Säuglinge und Kinder mit Lichtempfindlichkeit sollten an einen Dermatologen überwiesen werden.

• Eine ausgeprägte Sommersprossenbildung an sonnenexponierten Stellen unter 2 Jahren ist bei normalen Kindern ungewöhnlich und sollte den Verdacht auf XP wecken.

• Hautkrebs bei Kindern ist selten und sollte auf eine zugrunde liegende Ursache untersucht werden.

Nachforschungen³

• Die Diagnose wird auf der Grundlage der klinischen Befunde und der Familienanamnese gestellt und/oder

• Genetische Untersuchung durch Identifizierung biallelischer pathogener Varianten in DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, POLH, XPA oder XPC.

• Eine pränatale Diagnose ist in der Regel möglich.

Behandlung und Management von Xeroderma pigmentosum

Derzeit gibt es keine Heilung für Xeroderma pigmentosum. Die Gentherapie befindet sich noch im Forschungsstadium. Die Behandlung umfasst die Vorbeugung von Schäden und die frühzeitige Behandlung von geschädigten Geweben.⁷

Spezialisierte Zentren⁸

Im Vereinigten Königreich wurde das Guy's and St Thomas' Hospital zum nationalen Zentrum für die Behandlung von Kindern mit XP ernannt, in Zusammenarbeit mit der Photobiologieabteilung des Ninewells Hospital in Dundee und dem diagnostischen Labordienst der Universität Sussex. Ihr Ziel ist eine Abteilung, in der Fachärzte für Dermatologie, Neurologie, Augenheilkunde und andere relevante Bereiche zusammenarbeiten, um XP-Patienten und ihre Ärzte im gesamten Vereinigten Königreich zu unterstützen.

Vermeidung von UV-Licht⁴

Ein umfassender Schutz vor UV-Licht verbessert die Prognose erheblich und verringert Hautveränderungen und Krebserkrankungen. Dies wird erreicht durch:

• Beschränkung der Aktivitäten im Freien auf die Nacht. Wenn Sie sich tagsüber im Freien aufhalten, bedecken Sie die Haut vollständig.

• Kleidung: lange, lichtundurchlässige Kleidung, Sonnenhüte, lange Frisuren und UV-Schutz-Sonnenbrillen mit Seitenschutz; es sind auch maßgefertigte Gesichtsschutzbrillen erhältlich.

• Schutzfolien auf Fenstern (normales Glas filtert einige, aber nicht alle UV-Strahlen).

• Da einige Innenbeleuchtungen UV-Strahlung abgeben, müssen die Lichtquellen möglicherweise ausgetauscht oder geschützt werden. Herkömmliche Glühbirnen geben keine UV-Strahlung ab. Weitere Informationen über geeignete/ungeeignete Glühbirnen finden Sie auf der Website der XP Society.

• Häufiges Auftragen von Sonnenschutzmitteln mit hohem Lichtschutzfaktor, auch in geschlossenen Räumen.

Überwachung ^{3 4}

• Dermatologe prüft dreimonatlich zur Hautkrebsüberwachung. Fotografien können bei der Überwachung von Läsionen hilfreich sein.

• Angehörige können angeleitet werden, zwischen den Terminen Hautkontrollen durchzuführen.

• Jährliche augenärztliche Untersuchungen.

• Frühzeitige chirurgische Entfernung von Hautläsionen.

• Regelmäßige neurologische Untersuchungen und Hörtests.

• Die Überwachung des Vitamin-D-Spiegels wurde in der Vergangenheit für Patienten empfohlen, die sich einem strengen UV-Schutz unterziehen, doch weitere Untersuchungen legen nahe, dass dies für alle XP-Patienten zur Routine werden sollte. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass der Vitamin-D-Spiegel bei diesen Patienten normal, erhöht oder erniedrigt sein kann, unabhängig davon, ob ein UV-Schutz verwendet wird oder nicht. ⁹

Medikamentöse Behandlungen³

• Möglicherweise sind Vitamin-D-Präparate erforderlich, da das Sonnenlicht (eine wichtige Vitamin-D-Quelle) ausgeschlossen ist.⁴

• Emollients für trockene Haut.

• Künstliche Tränen bei trockenen Augen.

• Die orale Einnahme von Isotretinoin kann neuen Neoplasmen vorbeugen. Ursprünglich wurden hohe Dosen verwendet, aber man hat inzwischen festgestellt, dass niedrigere Dosen mit geringerer Toxizität ebenso wirksam sind.¹⁰

• Die Reparatur von UV-Photoläsionen in XP-Zellen der Gruppe C, die durch eine Translationsumsetzung ausgelöst werden, wird untersucht. Beim translationalen Readthrough wird eine spezielle tRNA verwendet, die die UAG- und UGA-Codons (Sequenz von 3 DNA- oder RNA-Nukleotiden) als modifizierte Aminosäuren und nicht als vorzeitige Terminationscodons erkennt.¹¹

Behandlung von Neoplasmen und Augenkomplikationen³

• Prämaligne Läsionen - z. B. aktinische Keratosen: topisches 5-Fluorouracil oder Kryotherapie. Größere Flächen können durch Dermabrasion oder Dermatomrasur behandelt werden.

• Haut- und Augentumore werden auf die gleiche Weise behandelt wie solche ohne XP, jedoch mit der Vorsicht, die unbeschädigte Haut zu schonen (da wahrscheinlich weitere Eingriffe erforderlich sind).

• Große Bereiche mit Hauttumoren können mit unbelasteter Haut transplantiert werden.

• Hornhauttransplantation bei schwerer Keratitis.

Andere Behandlungen³

• Genetische Beratung (siehe auch Abschnitt "Genetische Beratung und Risiko für Angehörige", unten).

• Unterstützung und Beratung für Patienten und Familien, da die Lebensweise stark eingeschränkt ist.

• Vermeidung des Rauchens, da die Zellen von XP-Patienten auch überempfindlich auf Umweltmutagene wie Benzo(a)pyren im Zigarettenrauch reagieren.

Komplikationen^{3 12}

• Haut- und Augentumore, wie oben beschrieben. Das Risiko dafür ist ungefähr tausendmal höher als normal.

• Es wurde über Vitamin-D-Mangel (und dessen Komplikationen) berichtet, obwohl eine kleine Studie aus Deutschland ergab, dass einige XP-Patienten normale oder erhöhte Vitamin-D-Spiegel aufwiesen.⁹

• Einige XP-Patienten reagieren überempfindlich auf Röntgenstrahlen, so dass vor einer therapeutischen Röntgenbestrahlung eine kleine Testdosis empfohlen wird. Die meisten Patienten mit XP reagieren normal auf therapeutische Röntgenstrahlung.¹³

• Es kann eine erhöhte Tabakempfindlichkeit vorliegen. Bei XP-Patienten, die rauchen, wurde Lungenkrebs in einem relativ jungen Alter festgestellt.

• Bei anderen Krebsarten wie Hirn- und ZNS-Tumoren, hämatologischen Malignomen, Brustkrebs, Tumoren des weiblichen Fortpflanzungstrakts, papillärem Schilddrüsenkrebs und Nierenkrebs ist ein 10- bis 20-facher Anstieg zu verzeichnen.

Genetische Beratung und Risiko für Angehörige ^{3 4}

• Der Erbgang ist autosomal rezessiv.

• Wenn Eltern weitere Schwangerschaften in Betracht ziehen, ist eine pränatale Diagnose oft möglich.

Prognose

Die Prognose hängt von der Schwere der genetischen Störung, dem Erfolg bei der Vermeidung von UV-Licht und der Wachsamkeit der Vorsorgeuntersuchungen ab. Sie hängt auch von dem Ausmaß der neurologischen Beteiligung ab.¹⁴

Die häufigsten Todesursachen sind Hautkrebs, neurologische Degeneration und internistischer Krebs. Das mediane Sterbealter bei Menschen mit Neurodegeneration (29 Jahre) ist jünger als bei Menschen ohne Neurodegeneration (37 Jahre).¹

Für Patienten ohne neurologische Probleme, die vollständig vor UV-Strahlung geschützt sind, ist jedoch eine normale Lebenserwartung möglich.⁴