Paracetamol-Vergiftung

Synonyme: Acetaminophen-Vergiftung

Was ist eine Paracetamolvergiftung? (Hintergrund)

Im Vereinigten Königreich ist Paracetamol eine der häufigsten Ursachen für vorsätzliche Selbstbeschädigung. In England und Wales gab es im Jahr 2022 261 Todesfälle durch Vergiftungen mit Paracetamol und seinen Verbindungen.¹ In einer englischen hausärztlichen Studie wurde Paracetamol als häufigste Ursache für Selbstverletzungen bei 10- bis 24-Jährigen genannt.²

In anderen Ländern ist es auch ein häufiges Mittel zur Selbstschädigung, in Australien ist es die häufigste Methode der Selbstvergiftung. ³ und in Indien an zweiter Stelle nach Benzodiazepinen.⁴

Eine Paracetamolvergiftung ist die häufigste Ursache für akutes Leberversagen (ALF).

Um die Häufigkeit von Paracetamol-Überdosierungen zu verringern, wurden 1998 im Vereinigten Königreich Rechtsvorschriften erlassen, die die Anzahl der Tabletten, die bei einem Kauf erworben werden können, auf 16 Tabletten (in Apotheken bis zu 32 Tabletten) beschränken. Außerdem wurde Paracetamol in Blisterpackungen geliefert, um die Dauer der Beschaffung der Tabletten zu verlängern.

Die Begrenzung der Packungsgröße soll zu einem Rückgang der Überdosierungen und der Zahl der Todesfälle und Lebertransplantationen in England und Wales geführt haben.⁵ Dies wurde jedoch von anderen bestritten.⁶ Die Zahl der Todesfälle durch Überdosierung von Paracetamol ist seit 2006 deutlich zurückgegangen¹ aber es ist nicht klar, ob dies eine direkte Folge der acht Jahre zuvor erlassenen Rechtsvorschriften ist. Die Zahl der Krankenhauseinweisungen ist ebenfalls zurückgegangen, liegt aber immer noch bei über 20 000 pro Jahr.⁷

Es ist wichtig, daran zu denken, dass Paracetamol bei therapeutischer Anwendung in der Regel sicher und wirksam ist. Allerdings wurde gelegentlich berichtet, dass die Einnahme von mehr als 100 mg/kg oder mehr als 6 g pro Tag über einen Zeitraum von mehr als 2 bis 3 Tagen zu Schäden führen kann.

⁸Eine Überdosierung von Paracetamol kann sowohl absichtlich als auch versehentlich erfolgen - letzteres aufgrund der großen Anzahl von Kombinationsprodukten, die rezeptfrei erhältlich sind. Auch bei Kindern kommt es häufig zu versehentlichen Vergiftungen.

Toxizität

Paracetamol kann schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hervorrufen oder bei 150 mg/kg für viele Erwachsene tödlich sein. Allerdings gibt es beträchtliche Unterschiede zwischen den Patienten, die vom Alter und den Komorbiditäten des Probanden abhängen und davon, welche anderen Substanzen zusammen mit Paracetamol eingenommen wurden.

Es gibt ein theoretisches Argument für ein erhöhtes Risiko bei Enzyminduktion oder geringen Glutathionreserven. Es gibt Fallberichte über chronisch alkoholkranke Personen, die relativ geringe Überdosen oder sogar therapeutische Dosen von Paracetamol einnehmen und ein Leberversagen entwickeln.

Eine genaue Prüfung dieser Fallberichte zeigt jedoch einige Unstimmigkeiten. Eine Literaturübersicht kam zu dem Schluss, dass es nur wenige qualitativ hochwertige klinische Belege dafür gibt, dass bestimmte Personengruppen ein größeres Risiko für Leberschäden haben als andere.⁹

Pathophysiologie

Bei oraler Einnahme wird Paracetamol leicht aus dem Magen und dem Dünndarm resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa einer Stunde erreicht, kann aber auch 30 Minuten betragen, wenn es in einer löslichen oder schnell absorbierten Form eingenommen wird. Es wird von der Leber durch Konjugation inaktiviert, wobei zwei Metaboliten entstehen: Glucuronid und Sulfat. Diese werden dann mit dem Urin ausgeschieden.

• Bei Überdosierung wird der Konjugationsprozess in der Leber überlastet, so dass Paracetamol auf einem anderen Weg verstoffwechselt wird.

• Dabei entsteht ein toxischer Metabolit, das N-Acetyl-p-Benzochinon-Imin (NAPQI), das seinerseits durch Glutathion inaktiviert wird, wodurch eine Schädigung rasch verhindert wird.

• Wenn die Glutathionspeicher auf weniger als etwa 30 % erschöpft sind, reagiert NAPQI mit nukleophilen Aspekten der Zelle, was zu Nekrose führt. Die Nekrose tritt in der Leber und in den Nierentubuli auf.

Es wird angenommen, dass die Toxizität bei Patienten mit einer Induktion des P450-Systems durch die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten wie Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol erhöht ist. Dies kann bei Patienten mit geringen Glutathion-Reserven auftreten, als Produkt von:

• Genetische Variation.

• HIV-positiver Status.

• Unterernährung.

• Alkoholbedingte oder andere Lebererkrankungen.

Pädiatrische Patienten (unter 5 Jahren) scheinen nach einer Paracetamolvergiftung besser zurechtzukommen, was vielleicht auf eine größere Fähigkeit zur Konjugation mit Sulfat, eine verbesserte Entgiftung von NAPQI oder größere Glutathionspeicher zurückzuführen ist. Es sollte jedoch nicht davon ausgegangen werden, dass die Behandlung bei Kindern anders sein sollte als bei Erwachsenen, da keine kontrollierten Studien eine alternative pädiatrische Therapie unterstützt haben.

Klinische Merkmale

• Häufig sind die Patienten in den ersten 24 Stunden asymptomatisch oder haben unspezifische Unterleibssymptome (wie Übelkeit und Erbrechen).

• Die Lebernekrose beginnt sich nach 24 Stunden zu entwickeln (erhöhte Transaminasen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten und Gelbsucht) und kann zu akutem Leberversagen führen.

• Die Patienten können auch entwickeln:
  

  • Enzephalopathie.

  • Oligurien.

  • Hypoglykämie.

  • Nierenversagen - tritt in der Regel um den dritten Tag herum auf.

  • Laktatazidose.

Bewertung

Geschichte

• Anzahl der Tabletten, Darreichungsform, etwaige gleichzeitig eingenommene Tabletten oder andere Substanzen (einschließlich pflanzlicher Heilmittel wie Johanniskraut - ein Enzyminduktor).

• Zeitpunkt der Überdosierung.

• Selbstmordgefahr - wurde ein Zettel hinterlassen?

• Jeglicher Alkoholkonsum. Akuter Alkoholkonsum kann die Leberenzyme hemmen und die Produktion des Toxins NAPQI verringern, während chronischer Alkoholismus sie erhöhen kann (obwohl die Beweise für diese Befürchtungen eher theoretischer Natur sind und nicht auf Erfahrung beruhen).

Prüfung

• In der Regel gibt es nur wenig zu entdecken, bis der Patient ALF entwickelt.

• Wenn sich eine ALF entwickelt, können folgende Symptome auftreten: Gelbsucht, Leberlappen, Enzephalopathie und empfindliche Hepatomegalie.

Diagnose einer Paracetamolvergiftung (Untersuchungen)

• Paracetamolspiegel: Messen Sie den Paracetamolspiegel vier Stunden nach der Einnahme bzw. sobald der Patient eintrifft, wenn:

  • Die Zeit seit der Überdosierung beträgt mehr als vier Stunden.

  • Gestaffelte Überdosierung (bei gestaffelter Überdosierung ist der Wert nicht interpretierbar, außer zur Bestätigung der Einnahme).

• U&E, Kreatinin - um auf Nierenversagen zu achten und einen Ausgangswert zu erhalten.

• LFTs: können normal sein, wenn der Patient sich früh vorstellt, können aber auf ALT >1000 IU/L ansteigen. Dies ist der Enzymwert, der auf Hepatotoxizität hinweist.

• Glukose: Hypoglykämie ist bei Lebernekrose häufig - der Kapillarblutzucker sollte stündlich kontrolliert werden.

• Gerinnungsuntersuchung: Die Prothrombinzeit ist der beste Indikator für den Schweregrad des Leberversagens, und der INR-Wert sollte alle 12 Stunden überprüft werden.

• Arterielles Blutgas; eine Azidose kann bereits in einem sehr frühen Stadium auftreten, selbst wenn der Patient keine Symptome aufweist. Sie wird bei bis zu 10 % der Patienten mit ALF beobachtet.

• FBC und Salicylatwerte sind nicht routinemäßig erforderlich.

In laufenden Studien wird die Verwendung von Toxizitäts-Biomarkern untersucht, um eine genauere Vorhersage einer Paracetamol-Überdosierung zu treffen, so dass man sich nicht mehr auf Informationen über die Zeit seit der Einnahme und die Anfangsdosis verlassen muss (die oft vom Patienten oder von Dritten stammen und sehr ungenau sein können).¹⁰

Behandlung von Paracetamol-Vergiftungen

Die sofortige Behandlung einer Person, die innerhalb der letzten Stunde eine potenziell toxische Dosis eines Stoffes eingenommen hat, wird in dem separaten Artikel Akute Vergiftung - Allgemeine Maßnahmen behandelt.

Die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) hat im Januar 2017 die Leitlinien für die Behandlung von Paracetamol-Überdosierungen geändert.¹¹

Es ist zu beachten, dass dieses Nomogramm konservativ ist und dass es international keinen Konsens über die Behandlung einer Paracetamol-Überdosis gibt.

Alle Patienten, deren zeitlich festgelegter Paracetamol-Plasmaspiegel auf oder über der Linie liegt, die zwischen 100 mg/L bei 4 Stunden und 15 mg/L bei 15 Stunden nach der Einnahme gezogen wird, sollten Acetylcystein erhalten. Dies gilt unabhängig von eventuellen Risikofaktoren für Hepatotoxizität.

Bestehen Zweifel über den Zeitpunkt der Einnahme (einschließlich einer gestaffelten Überdosierung über eine Stunde oder mehr), sollte Acetylcystein unverzüglich verabreicht werden. Ein Hinweis auf das Behandlungsnomogramm ist nicht erforderlich.

Paracetamol-Vergiftungen im Zusammenhang mit Paracetamol mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, intravenösem Paracetamol, massiven Paracetamol-Dosen (>1 g/kg) und Überdosierung mehrerer Medikamente sollten nach Möglichkeit mit einem Toxikologen besprochen werden.

Bei fulminantem Leberversagen ist eine Überweisung an die Intensivstation vorzunehmen, bei Behandlung mit N-Acetylcystein (NAC) an das medizinische Team und bei allen Parasuiziden an das psychiatrische Team.

N-Acetylcystein-Behandlung

Es wird angenommen, dass NAC durch eine Reihe von Schutzmechanismen wirkt. Es fungiert als Vorläufer von Glutathion, fördert die normale Konjugation von verbleibendem Paracetamol und liefert außerdem Thiole, die als Antioxidantien wirken. Es ist praktisch zu 100 % wirksam bei der Verhinderung von Leberschäden, wenn es innerhalb von acht Stunden nach der Einnahme verabreicht wird.¹²

Nach acht Stunden nimmt die Wirksamkeit stark ab.

Es sollten drei aufeinanderfolgende intravenöse Infusionen wie folgt verabreicht werden:¹³

Es gibt keine spezifischen Kontraindikationen für die Einnahme von Acetylcystein. Selbst wenn es eine zuvor gemeldete Reaktion gibt, überwiegen die Vorteile der Behandlung die Risiken.

Es gibt spezifische gewichtsbezogene Dosierungstabellen, die dem medizinischen Fachpersonal als Orientierung dienen.¹⁴ Kinder erhalten die gleichen Dosierungen und Behandlungen wie Erwachsene, jedoch mit einer geringeren Menge an intravenöser Flüssigkeit, da eine Flüssigkeitsüberlastung ein potenzielles Risiko darstellt.

Eine vollständige Behandlung besteht aus drei aufeinanderfolgenden Dosen, die nacheinander verabreicht werden, ohne Pause zwischen den Infusionen.

Die Behandlung wird in der Regel für die Dauer des Beginns der NAC-Behandlung fortgesetzt, unabhängig von etwaigen Plasmaspiegeln. Dies dauert in der Regel 24 Stunden. NAC kann gestoppt werden, wenn sie vor der Bestimmung eines geeigneten Paracetamolspiegels begonnen wurde, wenn der Spiegel unter der Behandlungslinie liegt (wenn das Nomogramm gültig ist) und der Patient normale LFTs hat und asymptomatisch ist.

NAC wird in der Regel fortgesetzt, wenn die Bluttests nach dem ersten Kurs immer noch deutlich abnormal sind. Die Dosis hängt von den lokalen Protokollen ab, entspricht aber häufig der Menge des dritten (zuletzt verabreichten) Beutels.

Vor der Entlassung ist es sinnvoll, den INR-Wert, die Nierenwerte und die LFT-Werte erneut zu kontrollieren. Den Patienten sollte geraten werden, bei Erbrechen nach der Entlassung wiederzukommen.

Die SNAP-Regelung

In einer Stellungnahme des Royal College of Emergency Medicine (RCEM) aus dem Jahr 2021 wird ein neues Behandlungssystem für Paracetamol-Toxizität, das Scottish and Newcastle Acetylcysteine Protocol (SNAP), unterstützt.¹⁵ Hierfür sind nur zwei separate NAC-Infusionen über einen Zeitraum von 12 Stunden erforderlich.¹⁶

Die SNAP-Regelung für Erwachsene wird wie folgt verwaltet:

• Erste Infusion: 100 mg/kg Körpergewicht über 2 Stunden.

• Zweite Infusion: 200 mg/kg über die nächsten 10 Stunden

• Der Patient sollte eine Gesamtdosis von 300 mg/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 12 Stunden erhalten.

• Auch hier kann eine fortgesetzte Behandlung mit NAC (in der gleichen Dosis und Häufigkeit wie bei der zweiten Infusion) erforderlich sein, je nach der klinischen Bewertung der Person

Das vollständige SNAP-Regime ist über den National Poisons Information Service (Toxbase) erhältlich. Der RCEM empfiehlt, dass SNAP zur Standardpraxis für die Behandlung von Paracetamol-Toxizität in allen Notaufnahmen werden sollte. Es hat sich gezeigt, dass es bei der Verhinderung von Leberschäden ebenso wirksam ist wie die Standardbehandlung, weniger Nebenwirkungen hat und die Dauer des Krankenhausaufenthalts verkürzt.

Eine SNAP-Regelung für Kinder ist inzwischen ebenfalls weit verbreitet, doch gibt es bisher nur vergleichsweise wenige veröffentlichte Erkenntnisse über ihre Wirksamkeit.

Verspätete Vorlage

Die Behandlung von Patienten, die mehr als 24 Stunden nach der Einnahme erscheinen, ist umstritten. Die Behandlung ist in Toxbase® detailliert beschrieben und ähnelt der Behandlung zwischen 8 und 24 Stunden nach der Überdosierung.

• INR, Kreatinin, ALT und Säure-Basen-Gleichgewicht oder Bikarbonat im venösen Blut messen.

• Wenn einer dieser Fälle abnormal ist, wenden Sie sich an das nächstgelegene Nationale Giftinformationszentrum (0870 600 6266).

NB: Die Paracetamol-Plasmakonzentration >24 Stunden nach der Überdosierung liegt wahrscheinlich unter der Nachweisgrenze, selbst bei erheblicher Überdosierung. Eine messbare Paracetamol-Konzentration mehr als 24 Stunden nach der Einnahme deutet entweder auf eine sehr starke Überdosierung hin oder auf einen Fehler beim Zeitpunkt der Einnahme oder eine gestaffelte Überdosierung. Patienten, bei denen Paracetamol nachgewiesen wird, sollten normalerweise eine vollständige antidotale Therapie erhalten.

Überdosierung von Paracetamol während der Schwangerschaft

Paracetamol ist das häufigste Medikament, das während der Schwangerschaft in Überdosis eingenommen wird.¹⁷ Die daraus resultierenden toxischen Metaboliten können die Plazenta passieren und zu hepatozellulären Nekrosen der mütterlichen und fötalen Leberzellen führen.

NAC kann die toxischen Metaboliten im mütterlichen und fötalen Kreislauf binden, wenn es die Plazenta durchquert. NAC scheint während der Schwangerschaft sicher zu sein und sollte daher verabreicht werden.

Kriterien für die Überweisung an eine spezialisierte Einrichtung

• Enzephalopathie oder erhöhter intrakranieller Druck (ICP). Anzeichen für ein ZNS-Ödem sind Blutdruck >160/90 mm Hg (anhaltend) oder kurzzeitiger Anstieg (systolisch >200 mm Hg), Bradykardie, dezerebrale Haltung, Streckkrämpfe und schlechte Pupillenreaktionen. Eine ICP-Überwachung kann helfen.

• INR >2,0 nach oder vor 48 Stunden oder >3,5 nach oder vor 72 Stunden (INR also alle 12 Stunden messen). Der Spitzenwert der Erhöhung liegt zwischen 72 und 96 Stunden. LFTs sind keine guten Marker für das Absterben von Hepatozyten.

• Niereninsuffizienz (Kreatinin >200 μmol/L). Überwachung des Urinflusses und der täglichen U&E sowie des Serumkreatinins (bei >400 μmol/L Hämodialyse anwenden).

• Blood pH <7.3 (lactic acidosis results in tissue hypoxia).

• Systolic BP <80 mm Hg despite adequate fluid resuscitation.

• Hypoglykämie.

• Metabolic acidosis (pH <7.3 or bicarbonate <18 mmol/L).

Kriterien des King's College Hospital für eine Lebertransplantation bei durch Paracetamol verursachtem akutem Leberversagen

Prognose

The mortality from severe liver failure is <5% with good supportive care.

Obwohl die Lebertransplantation nur eine begrenzte Anwendung findet, müssen die Patienten so früh wie möglich, vorzugsweise am zweiten Tag, identifiziert werden.¹⁹ Aktuelle Daten weisen auf eine schlechte Prognose hin, wenn:

• An arterial pH <7.30 (hydrogen ion concentration >50 nmol/L) on or after day two following overdose (found in ~70% of cases with a poor prognosis).

• Eine Kombination aus einer Prothrombinzeit von mehr als 100 Sekunden (INR >6,5), Plasmakreatinin >300 μmol/L und hepatischer Enzephalopathie des Grades 3 oder 4 (Überlebensrate nur 17 %).

• Ein Anstieg der Prothrombinzeit zwischen dem dritten und vierten Tag nach der Überdosierung.

Eine Lebertransplantation ist wahrscheinlich kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie, schwerem Hirnödem und schweren Infektionen.