Dubin-Johnson-Syndrom

Synonyme: Hyperbilirubinämie II, DJS, Sprinz-Nelson-Syndrom

Was ist das Dubin-Johnson-Syndrom?^{1 2}

Das Dubin-Johnson-Syndrom (DJS) ist eine seltene, gutartige chronische Störung des Bilirubinstoffwechsels, die durch konjugierte Hyperbilirubinämie, eine dunkel pigmentierte Leber und das Vorhandensein anormaler Pigmente in den Leberparenchymzellen gekennzeichnet ist.

DJS wurde erstmals 1954 von Dubin et al. und Sprinz et al. beschrieben, die über mehrere Fälle gesunder junger Erwachsener mit chronischer geringgradiger Gelbsucht (meist konjugierte Hyperbilirubinämie) und schwarzer Leber berichteten, ohne dass andere Merkmale einer hepatobiliären Erkrankung vorlagen.

Es handelt sich um eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, und genomische Studien haben gezeigt, dass DJS auf homozygote oder heterozygote Mutationen in ABCC2/MRP2 zurückzuführen ist, die entweder zu einer fehlenden oder mangelhaften Expression dieses Transporters führen.

Bei DJS-Patienten sind verschiedene Mutationen beschrieben worden, darunter Exon-Skipping, Missense, Nonsense und Basendeletion. Die meisten Mutationen führen zu Stoppcodons und zum Ausfall der MRP2-Transkription.

Es gibt keine Hämolyse und keine Erhöhung der anderen Leberenzyme. Die Sekretion von konjugiertem Bilirubin und anderen organischen Anionen, die keine Gallensalze sind, aus den Hepatozyten in die Galle ist beeinträchtigt. Der Verlauf ist im Allgemeinen gutartig.

Wie häufig ist das Dubin-Johnson-Syndrom? (Epidemiologie)

• Sie tritt bei etwa 1 von 1.300 Menschen iranischer Abstammung mit jüdischem Glauben auf. Bei Menschen ohne diese Abstammung ist sie jedoch sehr selten. Auch in Japan wurde über diese Krankheit berichtet. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt, und Blutsverwandtschaft ist ein Risikofaktor.²

• In einer bahnbrechenden Arbeit wurden 101 Fälle in Israel zwischen 1955 und 1969 untersucht. Von den 101 Personen waren 64 iranischer Abstammung und jüdischen Glaubens, und die Häufigkeit der Blutsverwandtschaft der Eltern lag bei 46 %, verglichen mit 26 % bei Personen iranischer Abstammung und jüdischen Glaubens im Allgemeinen.³

Symptome des Dubin-Johnson-Syndroms (Darstellung)¹

• DJS tritt in der Regel im jungen Erwachsenenalter mit überwiegend konjugierter Hyperbilirubinämie und ansonsten normalen Leberwerten auf. Die konjugierte Hyperbilirubinämie ist aufgrund der Ausscheidung von Bilirubinglukuroniden mit dem Urin gering.

• Die meisten Patienten sind asymptomatisch, abgesehen von gelegentlichen Unterleibsschmerzen.

• Es besteht kein Risiko einer Fibrose oder Zirrhose.

• In seltenen Fällen kann DJS bereits in der Neugeborenenperiode auftreten:

  • Das neonatale DJS unterscheidet sich vom DJS bei Erwachsenen dadurch, dass es mit schwerer Cholestase und Hepatomegalie einhergeht.

  • Die Bilirubinwerte können über 200 mg/L erreichen. Der erhöhte Schweregrad bei Neugeborenen wird auf die unreife Gallenphysiologie in Kombination mit dem MRP2-Defekt zurückgeführt.

  • Wenn die Leber heranreift, sind die Kinder bis ins hohe Alter asymptomatisch und können eine intermittierende Hyperbilirubinämie aufweisen.

Nachforschungen¹

Die Diagnose ist wichtig, um die Möglichkeit anderer hepatobiliärer Erkrankungen auszuschließen, die zu Leberschäden führen können.

• Das Blutbild ist in der Regel normal, ebenso wie die LFTs, mit Ausnahme des Bilirubins, das erhöht ist.⁴ Ein Sulfobromphthalein-Test zeigt eine verlängerte Retention.

• Zusätzlich zu erhöhten konjugierten Bilirubinwerten bei normalen Leberfunktionstests sind Urintests diagnostisch:

  • Urintests zeigen normale Gesamt-Coproporphyrinwerte, aber 80 % Coproporphyrin I bei den betroffenen Personen gegenüber 75 % Coproporphyrin III bei gesunden Kontrollpersonen.

  • Koproporphyrin I ist ein metabolisches Nebenprodukt der Häm-Synthese und auch ein endogenes Substrat von MRP2; daher sind die Serum- und Urinwerte bei defektem MRP2 erhöht.

• Die hepatobiliäre Iminodiessigsäure (HIDA)-Untersuchung zeigt entweder eine normale oder leicht verzögerte Darstellung der Leber bei fehlender oder verzögerter Füllung der Gallenblase.

• Bei der Laparoskopie-Untersuchung der Leber zeigt sich eine dunkle Farbe mit Ablagerungen eines Pigments, das dem Melanin ähnlich ist.

• Die Leberhistologie, die für die Diagnose nicht notwendig ist, zeigt typischerweise das Vorhandensein von dunklen lysosomalen melaninähnlichen Pigmentablagerungen.

• Eine Genotypisierung des ABCC2-Gens ist möglich, aber normalerweise nicht Teil der klinischen Routineuntersuchung.

Differentialdiagnose

Eine weitere Form der familiären Hyperbilirubinämie ist das Rotor-Syndrom, bei dem jedoch keine Hyperpigmentierung der Leber auftritt.² Die schlechte oder fehlende Darstellung der Gallenblase kann zu einer Fehldiagnose von Gallensteinen führen.

Eine Hyperbilirubinämie weist häufig auf eine schwere hepatobiliäre Erkrankung unterschiedlicher Ursache hin.⁵ Die primär biliäre Zirrhose führt zu Gelbsucht und Hepatosplenomegalie, aber auch zu starkem Juckreiz und in der Regel zu positiven Autoantikörpern.

Behandlung des Dubin-Johnson-Syndroms

DJS ist eine gutartige Erkrankung, die bei Jugendlichen und Erwachsenen keine Behandlung erfordert.
Es muss sichergestellt werden, dass nach der Diagnose keine Behandlung oder weitere Untersuchung erforderlich ist. Die Lebenserwartung wird nicht verringert.¹