Primär biliäre Cholangitis

Was ist primäre biliäre Cholangitis?

Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine langsam fortschreitende Autoimmunerkrankung des Gallensystems mit einem chronischen Verlauf, der sich über viele Jahrzehnte erstrecken kann. Sie führt zur Zerstörung der kleinen interlobulären Gallengänge (Hering-Kanäle). Dies führt zu einer intrahepatischen Cholestase, die Zellen schädigt und zu Narbenbildung, Fibrose und schließlich Zirrhose führt.

Es handelt sich um eine heimtückische Krankheit, die die folgenden klinischen Phasen durchläuft: präklinisch, asymptomatisch, symptomatisch und schließlich Leberinsuffizienz. Die Prognose hat sich durch eine frühere Diagnose und eine wirksame Behandlung deutlich verbessert, die zwar nicht heilbar ist, aber das Fortschreiten der Krankheit deutlich verlangsamt, wenn sie in den frühen Stadien begonnen wird, und die oft eine normale Lebenserwartung ermöglicht.¹

Die primär biliäre Cholangitis wurde früher als primär biliäre Zirrhose bezeichnet, ein Begriff, der heute nur noch für das Spätstadium der PBC gilt, in dem die Zirrhose tatsächlich auftritt.

Ursachen der primär biliären Cholangitis? (Ätiologie)

Bei der PBC handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, die aufgrund ihrer charakteristischen Serologie, dem antimitochondrialen Antikörper, und der spezifischen Gallengangspathologie häufig als Modell für eine Autoimmunerkrankung angesehen wird. Die Ätiologie ist wahrscheinlich teilweise genetisch und teilweise umweltbedingt: Es wird angenommen, dass die Krankheit bei genetisch prädisponierten Personen durch die Umwelt ausgelöst wird. Die Auslöser müssen noch ermittelt werden.² Die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen gehört zu den höchsten aller Autoimmunkrankheiten.³ Es wurden Familien mit einer starken Familienanamnese beschrieben.

Wie häufig ist die primäre biliäre Cholangitis? (Epidemiologie)¹

• In einer großen Studie im Nordosten Englands wurde eine Prävalenz der definitiven oder wahrscheinlichen Erkrankung von 35/100.000 mit einer jährlichen Inzidenz von 2-3/100.000 festgestellt.

• Bei Frauen ist die Rate 10-mal höher als bei Männern.

• Die PBC betrifft alle Ethnien mit großen geografischen Unterschieden. Insgesamt wird die weltweite Inzidenz und Prävalenz auf 17,6 pro Million Menschen/Jahr bzw. 146 pro Million geschätzt. Die gemeldete Inzidenz und Prävalenz der PBC in der asiatisch-pazifischen Region (8,4 bzw. 98,2-118,8 pro Million) ist niedriger als in Nordamerika (27,5 bzw. 218,1 pro Million) und Europa (18,6 bzw. 145,9 pro Million).⁴ Am wenigsten verbreitet ist die PBC bei Menschen afrikanischer Herkunft.

• Das mittlere Alter bei der Diagnose liegt bei 65 Jahren. Es wurde noch nie über eine Erkrankung im Alter von unter 15 Jahren berichtet.

• Die Prävalenz scheint sich nach einem beobachteten Anstieg seit 1980 stabilisiert zu haben. Dies mag zum Teil auf die gestiegene Überlebensrate zurückzuführen sein, aber wahrscheinlich auch auf Veränderungen in der diagnostischen Praxis und auf die sich voll entwickelnde Wahrnehmung der Kliniker.

Symptome der primär biliären Cholangitis (Darstellung)⁵

Geschichte

• Bei etwa 25 % der Patienten mit PBC wird die Diagnose aufgrund von Bluttests gestellt, die aus anderen Gründen durchgeführt werden und zu diesem Zeitpunkt keine Symptome aufweisen.

• Die Diagnose PBC sollte vermutet werden, wenn nach Ausschluss anderer Ursachen für eine Lebererkrankung eine chronische Cholestase festgestellt wird.

• Müdigkeit: Dies ist das häufigste Symptom bei PBC, das in 50 % der Fälle auftritt und oft das Hauptsymptom ist. In 20 % der Fälle ist sie so schwerwiegend, dass sie lebensverändernd ist.⁶ Sie scheint mit einer höheren leberbedingten, nicht aber mit einer nicht-leberbedingten Sterblichkeit verbunden zu sein.⁷ Es gibt keine Beweise dafür, ob sich die Symptome durch Antidepressiva bessern, und die Ätiologie ist unbekannt.⁸

• Juckreiz: etwa 55 % berichten über Juckreiz, bei 10 % ist dieser schwerwiegend⁹ . In der Regel wird angenommen, dass er auf die Ablagerung von Gallenpigmenten in der Haut zurückzuführen ist, obwohl es dafür keine Beweise gibt und er möglicherweise auf die zentrale Opioid-Neurotransmission zurückzuführen ist.¹⁰

• Schmerzen oder Unwohlsein im rechten oberen Quadranten: tritt bei 17 % auf.³

• In einem späteren Stadium kann der Patient eine Gelbsucht cholestatischen Ursprungs mit dunklem Urin und blassem Stuhl aufweisen.

• Das Sjögren-Syndrom mit trockenen Augen und trockenem Mund ist häufig vorhanden.

Prüfung¹¹

• Hepatomegalie tritt bei 44 % auf.

• Hyperpigmentierung tritt bei bis zu 40 % auf.

• Eine Splenomegalie ist in den späteren Stadien häufiger.

• Gelbsucht tritt bei 40 % auf.

• In den späteren Stadien können Xanthelasmen auftreten.

• Bei fortgeschrittener Erkrankung kommt es schließlich zu einer Zirrhose mit den damit verbundenen Merkmalen (einschließlich Aszites, Spider Naevi und anderen Merkmalen der portalen Hypertension).

Verbände

Es können auch andere Krankheiten und Zustände vorliegen, insbesondere solche mit autoimmunem Ursprung. Dazu gehören:

• Schilddrüsenerkrankungen.

• Systemische Sklerose einschließlich ihrer CREST-Variante(Kalzinose, Raynaud-Phänomen, (o)esophageale Motilitätsstörung, Sklerodaktylieund Teleangiektasien).

• Zöliakie.

• Extrahepatische Malignität.

• Hepatozelluläres Karzinom.

• Seropositive Arthritis.

• Seronegative Arthritis.

• Cholelithiasis (Gallensteine).

• Osteoporose tritt bei bis zu einem Drittel der Patienten auf. Die Ursache ist unklar, da Patienten mit PBC einen normalen Vitamin-D-Stoffwechsel haben.

• Hyperlipidämie wird bei vielen Patienten beobachtet

Der Zusammenhang mit extrahepatischen Malignomen ist umstritten; es besteht jedoch ein Zusammenhang zwischen Leberzirrhose infolge primärer biliärer Cholangitis und Leberzellkarzinom¹² .

Diagnose der primär biliären Cholangitis (Untersuchungen)¹

• Das Blutbild ist oft normal, aber die ESR ist erhöht.

• Abnormale LFTs sind üblich, aber nicht unveränderlich:

  • Die alkalische Phosphatase ist in der Regel erhöht, da die PBC eine cholestatische Erkrankung ist.

  • Weniger häufig sind die Transaminasen erhöht.

  • Das Bilirubin ist anfangs oft normal, steigt aber mit dem Fortschreiten der Krankheit an. Steigendes Bilirubin zeigt das Fortschreiten der Krankheit an und kündigt ein Leberversagen an.

  • Die partielle Thromboplastinzeit (PTT) und das Albumin sind bis in ein spätes Stadium normal.

• IgM ist erhöht.

• Die Lipid- und Cholesterinwerte können erhöht sein, aber das Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) ist nicht erhöht, da das High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin erhöht ist.

• Autoantikörper sind charakteristisch:

  • Am spezifischsten für die PBC sind antimitochondriale Antikörper (AMAs), die bei 90-95 % der betroffenen Personen (und 0,5 % der normalen Kontrollpersonen, was eine Spezifität von über 98 % ergibt) vorhanden sind. Es gibt Hinweise darauf, dass diese Antikörper direkt in den pathologischen Prozess involviert sind.

  • Etwa 0,5 % der Allgemeinbevölkerung sind AMA-positiv. Studien deuten darauf hin, dass weniger als 10 % der Patienten mit positiven AMAs eine PBC entwickeln werden, obwohl fast alle Patienten mit PBC positive AMAs haben.

  • Etwa 35 % haben auch antinukleäre Antikörper.

  • Es können auch andere Autoantikörper vorhanden sein, insbesondere im Zusammenhang mit der Schilddrüse.

• Die Schilddrüsenfunktion sollte beurteilt und überwacht werden.

• Eine bildgebende Untersuchung der Leber ist nützlich, um Ursachen für eine Obstruktion wie Steine auszuschließen. Am häufigsten wird Ultraschall verwendet, aber auch CT- und MRT-Scans können eingesetzt werden. Im weiteren Verlauf der Erkrankung können Merkmale auftreten, die auf eine portale Hypertension und Zirrhose hindeuten.

• Eine Cholangiographie ist gelegentlich hilfreich, um eine primär sklerosierende Cholangitis auszuschließen.

• Die transiente Elastographie ist ein nicht-invasives Instrument zur Bewertung des Grades der Leberfibrose.

• Eine Leberbiopsie kann erforderlich sein, wenn Lebertests ein cholestatisches Bild zeigen, die Ergebnisse der Autoantikörper aber nicht diagnostisch sind. Sie kann auch erforderlich sein, um die PBC von einer Autoimmunhepatitis oder einem Überlappungssyndrom zu unterscheiden. Die Histologie zeigt eine chronische, nicht-suppurative Cholangitis der interlobulären und septalen Gallengänge. Bei der Autoimmunhepatitis ist das histologische Bild das einer Schnittstellenhepatitis.

• Genetische Studien befinden sich derzeit in der Forschungsphase und haben keinen Einfluss auf die klinische Behandlung.

Diagnostische Kriterien¹

Die Diagnose einer PBC kann mit Sicherheit gestellt werden, wenn antimitochondriale Antikörper (>1 von 40) oder hochgradig PBC-spezifische antinukleäre Antikörper in Kombination mit einer cholestatischen Leberbiochemie nachgewiesen werden können, ohne dass eine andere Erklärung vorliegt. Gelegentlich kann eine histologische Bestätigung erforderlich sein, wenn eine Autoimmunhepatitis vermutet wird. In seltenen Fällen können die Merkmale beider Erkrankungen zusammen auftreten ("Überlappungssyndrom").³

Inszenierung¹

Traditionell beruht die Stadieneinteilung auf der histologischen Analyse der Leberbiopsie, die zu den folgenden Stadien führt:

• Portalstadium mit Pfortaderentzündung und Gallengangsanomalien.

• Periportales Stadium mit periportaler Fibrose, mit oder ohne periportale Entzündung.

• Septales Stadium mit septaler Fibrose und aktiver Entzündung.

• Zirrhotisches Stadium mit Knötchen unterschiedlichen Entzündungsgrades.

In der Folgezeit hat sich jedoch gezeigt, dass die Leberbiopsie nur wenig zur Behandlung der Erkrankung beiträgt, so dass sie in jüngster Zeit nur noch in Fällen mit diagnostischen Schwierigkeiten eingesetzt wird. Die Krankheitsstratifizierung ist ein geeigneteres Mittel zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs. Diese beruht auf dem Ansprechen des einzelnen Patienten auf die Behandlung mit Ursodeoxycholsäure (UDCA), die anhand biochemischer Ansprechindizes bestimmt wird.

Differentialdiagnose¹³

• Autoimmun-Hepatitis

• Reaktion auf Phenothiazine

• Sarkoidose

Behandlung der primär biliären Cholangitis¹⁴

Die Behandlungen zielen darauf ab, die Symptome zu lindern und die Krankheit zu verlangsamen. Die Messung der Ergebnisse kann schwierig sein. Nur eine Lebertransplantation bietet eine Heilung, aber die Krankheit kann in der transplantierten Leber wieder auftreten.

Eine Cochrane-Review ergab, dass die Evidenzbasis für die medikamentöse Behandlung der PBC begrenzt ist und es keine überzeugenden Beweise für positive Auswirkungen auf irgendwelche klinischen Ergebnisse gibt.¹⁵ Die folgenden Empfehlungen, die sich hauptsächlich auf die Leitlinien der British Society of Gastroenterology stützen, spiegeln die derzeit beste Praxis in Großbritannien wider:¹

• Cochrane-Studien haben keine eindeutigen Beweise dafür erbracht, dass UDCA die Sterblichkeitsrate verbessert oder den Bedarf an Transplantationen verringert, aber die aktuellen britischen Leitlinien empfehlen den Einsatz von UDCA als Erstbehandlung für alle Patienten mit PBC.

• Müdigkeit ist ein sehr häufiges Symptom und beeinträchtigt die Lebensqualität. Sie ist schwer zu behandeln. Studien deuten darauf hin, dass Modafinil eine signifikante Wirkung auf die Tagesmüdigkeit hat. Auch Rituximab erweist sich in diesem Bereich als vielversprechend.¹⁶

• Juckreiz:

  • Im Anfangsstadium werden sedierende Antihistaminika eingesetzt, später Colestyramin oder Colestipol. Sie binden Gallensalze, aber es dauert zwischen einem und vier Tagen, bis eine Wirkung eintritt. Colesevelam ist ein neueres Medikament aus dieser Gruppe, das möglicherweise besser verträglich ist.

  • Rifampicin hat einigen Patienten geholfen, die nicht auf Colestyramin ansprachen, aber seine Wirkungsweise ist unbekannt. Andere Medikamente, die empirisch erprobt wurden, sind SSRIs (z. B. Sertralin), Gabapentin und Naltrexon,

  • Auch die Plasmapherese ist wirksam. Bei schwerem, hartnäckigem Juckreiz ist jedoch eine Lebertransplantation die einzige Hoffnung.

• Medikamente werden eingesetzt, um den Autoimmunprozess zu hemmen:
  

  • Steroide und Azathioprin werden für PCB an sich nicht empfohlen, aber britische Leitlinien legen nahe, dass sie beim Overlap-Syndrom von Nutzen sein können.

  • Ciclosporin kann bei wiederkehrender PBC nach einem Allotransplantat von Nutzen sein, wird aber ansonsten nicht empfohlen.

  • Methotrexat, D-Penicillamin und Colchicin werden bei der Behandlung der PBC nicht mehr als sinnvoll erachtet.

• Östrogene fördern die Cholestase, weshalb kombinierte orale Kontrazeptiva und HRT vermieden werden sollten. Allerdings kann Östrogencreme hilfreich sein, wenn Scheidentrockenheit ein Problem ist.

• Bei schwangeren Frauen mit PBC kann es zu einer Verschlimmerung des Juckreizes kommen, der nach der Schwangerschaft nicht vollständig verschwindet. UDCA gilt als sicher in der Schwangerschaft, ebenso wie Cholestyramin und Rifampicin (ab dem zweiten Trimester). Schwangere Frauen sollten während der Schwangerschaft endoskopisch auf das Vorhandensein von Varizen untersucht werden, da das Blutvolumen während der Schwangerschaft stark ansteigt. Die Behandlung mit Betablockern ist in der Schwangerschaft unbedenklich, und ein längeres Schieben ist zu vermeiden.

• Wenn das Leberversagen einsetzt, bietet eine Transplantation die einzige Hoffnung auf Heilung. Steigende Prothrombinzeit, erhöhtes Bilirubin und vermindertes Albumin deuten darauf hin, dass die Zeit reif ist. Es gibt eine Reihe von Risiko-Score-Systemen (z. B. den Mayo Risk Score - siehe unten), die die Prognose vorhersagen, wenn keine chirurgische Behandlung durchgeführt wird. Außerdem gibt es tendenziell mehr Probleme mit einer chronischen Abstoßung als bei anderen Transplantationsindikationen.

Komplikationen der primär biliären Cholangitis¹³¹⁷

• Eine renale tubuläre Azidose tritt bei etwa der Hälfte der Patienten mit PBC auf. Der Mechanismus könnte in Kupferablagerungen in den Nierentubuli oder in einem Autoimmunphänomen liegen.

• Etwa 20 % entwickeln eine Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose).

• Das hepatozelluläre Karzinom entwickelt sich hauptsächlich bei PBC-Patienten mit Zirrhose. Das Nichtansprechen auf eine medizinische Behandlung erhöht das Risiko. Die Erkrankung tritt bei Männern wesentlich häufiger auf als bei Frauen. Im Vereinigten Königreich gibt es keine einheitlichen Leitlinien für das Screening, aber der derzeitige Best-Practice-Ansatz besteht darin, männliche PBC-Patienten, die fortgeschrittene histologische Veränderungen aufweisen, zu untersuchen. Die wichtigste Untersuchung ist die Ultraschalluntersuchung des Bauches. Auch Alpha-Fetoprotein (AFP) wird eingesetzt, obwohl die Belege dafür begrenzt sind.

• Es kann zu einer Malabsorption von Fetten mit Steatorrhoe und einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen kommen.

• Die Komplikationen der Zirrhose werden in einem separaten Artikel über Zirrhose beschrieben.

• Der Mayo Risk Score ist ein Instrument zur Stratifizierung der Prognose bei PBC anhand des Alters des Patienten, seiner Prothrombinzeit, seines Bilirubins, seines Albumins, seines Bedarfs an Diuretika und des Vorhandenseins eines peripheren Ödems.¹⁸ Neuere Scoresysteme berücksichtigen die Resistenz gegen eine UDCA-Behandlung als prädiktiven Faktor (z. B. GLOBE-Score, UK-PBC-Risikoscore).¹⁹²⁰

Prognose²¹

• Die Prognose der PBC hat sich in den letzten Jahren erheblich verbessert. Dies ist sowohl auf eine frühere Diagnose (und insbesondere auf die Anerkennung asymptomatischer, indolenter Fälle) als auch wahrscheinlich auf den Einsatz von UDCA zurückzuführen.²² . Allerdings sprechen bis zu 40 % der Patienten nicht auf UDCA an und benötigen eine Zweitlinienbehandlung oder eine Transplantation.²³

• Neue Prognoseindikatoren werden vor allem für die zunehmende Zahl von Patienten mit weniger schweren Erkrankungen von Nutzen sein.

• Die Entwicklung solcher Indikatoren ist komplex und macht deutlich, dass die Berechnung der Prognose von einer Vielzahl individueller Faktoren abhängen kann. Die relativ schlechten Zahlen für die Prognose, die vor den jüngsten Trends bei der Frühdiagnose genannt wurden, können sowohl alarmierend als auch irreführend sein.

• Aus einer Studie geht hervor, dass die mittlere Zeitspanne zwischen dem ersten positiven AMA-Test und anhaltend abnormalen LFTs sechs Jahre beträgt, mit einer Spanne von 1-19 Jahren. Keiner der Patienten in dieser Studie entwickelte während der Nachbeobachtung eine Zirrhose, und die Studie war klein.²⁴

• Es handelt sich nach wie vor um eine ernste Krankheit und eine beunruhigende Diagnose. Betroffene Patienten benötigen Informationen und Unterstützung. Bei Patienten mit niedrigem Serumalbumin liegt die Überlebensspanne bei 3-6 Jahren. Bei anhaltend hohen Bilirubinwerten beträgt die mittlere Überlebenszeit 1,7 Jahre.²⁵

Lebertransplantation bei PBC

• Die Ergebnisse der Lebertransplantation sind bei Patienten mit PBC günstiger als bei fast allen anderen Krankheitskategorien.

• Eine Lebertransplantation verbessert den Juckreiz. Bei der Verbesserung der Müdigkeit ist sie weniger erfolgreich und sollte nicht allein aus diesem Grund durchgeführt werden.²⁶ Die Knochenerkrankung verschlechtert sich zunächst, bessert sich dann aber.²⁷ AMA kann fortbestehen oder erneut auftreten und auf ein Wiederauftreten der PBC hinweisen.²⁸

• Mitte der 1980er Jahre war die PBC die häufigste Ursache für Lebertransplantationen, doch in den letzten Jahren sind die Zahlen deutlich zurückgegangen. In Nordeuropa und Amerika sind die Zahlen jedoch rückläufig.³

• Bei 20 % der Patienten mit PBC, die sich einer Transplantation unterziehen, tritt die Krankheit innerhalb von zehn Jahren erneut auf. Dies geschieht normalerweise innerhalb von 3-5,5 Jahren.¹

• Es gibt keine überzeugenden Beweise dafür, dass der Einsatz von Immunsuppressiva die Rezidivrate verringert, obwohl es einige Belege für den Einsatz von UDCA gibt.¹

Unterschied zwischen primär-biliärer Cholangitis und primär-sklerosierender Cholangitis

Die primäre biliäre Cholangitis (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) haben ähnliche Bezeichnungen, so dass es zu Verwechslungen kommen kann.

• In beiden Fällen handelt es sich um eine primäre Sklerose der Gallengänge:

  • Die PBC betrifft die kleinen interlobulären Gallengänge.

  • Die PSC betrifft die intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge.

• Die PBC tritt vorwiegend bei Frauen auf, die PSC vorwiegend bei Männern.

• PBC ist eine Autoimmunerkrankung, die mit dem Vorhandensein von AMAs verbunden ist.

• Die Ursache der PSC ist unklar, obwohl es sich um einen entzündlichen Prozess handelt und ein Zusammenhang mit entzündlichen Darmerkrankungen besteht.

• Zur Beurteilung der Prognose wird das Mayo-Clinic-Scoring-System verwendet; die beiden Scoring-Systeme unterscheiden sich.

• Eine Lebertransplantation kann bei PBC und PSC heilend wirken. Beide haben eine signifikante Rezidivrate.

Dr. Mary Lowth ist eine der Autorinnen oder die ursprüngliche Autorin dieses Merkblatts.