Gilbert-Syndrom

Synonyme: familiäre nicht-hämolytische Hyperbilirubinämie, konstitutionelle Leberfunktionsstörung, Gilbert-Meulengracht-Syndrom, gutartige konstitutionelle unkonjugierte Hyperbilirubinämie.

Was ist das Gilbert-Syndrom?

Das Gilbert-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine leichte und intermittierende unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne Anzeichen einer Hämolyse oder Lebererkrankung und mit normalen Leberfunktionstests. Es handelt sich in der Regel um eine autosomal rezessiv vererbte Störung und ist eine häufige Ursache für unkonjugierte Hyperbilirubinämie. Es gibt einige Berichte über autosomal dominante Fälle, vor allem in asiatischen Bevölkerungsgruppen.

Sie wurde erstmals 1901 von Nicolas Augustin Gilbert und Dominique Lereboullet beschrieben.

Wie häufig ist das Gilbert-Syndrom? (Epidemiologie)

Das homozygote Gilbert-Syndrom betrifft 2-10 % der weißen Bevölkerung im Westen.¹ . Die weltweite Prävalenz des Gilbert-Syndroms variiert erheblich, je nachdem, welche Diagnosekriterien verwendet werden. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.

Viele Fälle bleiben jedoch undiagnostiziert, so dass die tatsächliche Prävalenz nicht bekannt ist.

Genetik

Menschen mit Gilbert-Syndrom haben einen Defekt in dem Gen, das für das konjugierende Enzym Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) kodiert, wodurch die Fähigkeit der Leber, Bilirubin zu konjugieren, um 60-70 % verringert ist. Mehr als 100 verschiedene Mutationen wurden im UGT1A1-Gen identifiziert, und ihre Häufigkeit ist in den verschiedenen ethnischen Gruppen unterschiedlich.^{2 3}

Da es sich um eine gutartige Erkrankung handelt, die nicht mit einer Lebererkrankung oder einer reduzierten Lebenserwartung einhergeht, ist eine genetische Beratung nicht erforderlich.

Symptome und Erscheinungsbild des Gilbert-Syndroms

Das Gilbert-Syndrom wird in der Regel um die Pubertät herum diagnostiziert, wenn ein Anstieg der Serumkonzentration von unkonjugiertem Bilirubin zu intermittierenden Episoden von Gelbsucht ohne Juckreiz führen kann, die durch:^{4 1}

• Interkurrente Krankheit.

• Stress.

• Die Menstruation.

• Fasten.

• Dehydrierung.

• Körperliche Anstrengung.

• Schlafmangel.

• Einnahme von Alkohol.

• Chirurgie.⁵

• Verabreichung bestimmter Medikamente - z. B. nach Chemotherapie und antiretroviralen Medikamenten.⁶

Die Symptome, einschließlich Müdigkeit, die während einer Gelbsucht auftreten können, werden durch den auslösenden Faktor verursacht und sind nicht direkt auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen.

Das Gilbert-Syndrom kann beim Neugeborenen auftreten, vor allem, wenn gleichzeitig eine Hämolyse, z. B. eine ABO-Inkompatibilität, vorliegt; es wurde auch mit einer Gelbsucht in der Muttermilch in Verbindung gebracht.³

Assoziierte Bedingungen

Das Gilbert-Syndrom kann mit den folgenden Erkrankungen koexistieren:

• Hereditäre Sphärozytose.⁷

• Kongenitale dyserythropoetische Anämie Typ 2.

• Thalassämie.

• Typ-1-Diabetes.

Differentialdiagnose

Andere Ursachen der unkonjugierten Hyperbilirubinämie

• Hämolyse.

• Autoimmunhämolytische Anämie.

• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel.

• Sichelzellenanämie.

• Thalassämie.

• Hereditäre Sphärozytose.

• Übermäßiger Hämoglobinabbau (z. B. große Hämatom-Resorption).

• Herzklappenprothese.¹

• Crigler-Najjar-Syndrom Typ I oder II.

Medikamente, die einen erhöhten Bilirubinspiegel verursachen

• Rifampicin (erhöht die konjugierten Spiegel).

• Paracetamol-Vergiftung.

• Östrogene.

• Erythromycin.

• Sulfasalazin und Methyldopa können eine Hämolyse verursachen.

Andere

• Gelbsucht in der Muttermilch.

• Thyreotoxikose (kann zu einer verminderten Glucuronosyltransferase-Aktivität führen).

Nachforschungen¹

• Das unkonjugierte Bilirubin ist erhöht.

• Conjugated bilirubin is <20% of total bilirubin.

• Die Gesamtserumbilirubinwerte liegen bei >17 μmol/L und übersteigen, obwohl sie schwanken können, selten 85 μmol/L.

• Hb, Retikulozytenzahl und Blutbild sind normal (zur Unterscheidung von Hämolyse).

• LFTs (einschließlich Laktatdehydrogenase) und Albumin sind normal.

• Die Gerinnung ist normal.

• Im Urin findet sich kein Bilirubin und subnormale Mengen an Urobilinogen.

Diese Untersuchungen sind diagnostisch im Zusammenhang mit einer Patientenvorstellung:

• Wiederkehrende Episoden einer sich selbst auflösenden Gelbsucht (insbesondere solche, die als Reaktion auf die oben beschriebenen Auslöser auftreten); UND

• Keine klinischen Anzeichen einer hepatobiliären Erkrankung oder akute Symptome, die eine Aufnahme rechtfertigen.

Eine leichte Hyperbilirubinämie kann fälschlicherweise für ein Zeichen einer verborgenen, chronischen oder fortschreitenden Lebererkrankung gehalten werden, und eine genaue Diagnose ist wichtig, um unnötige invasive Untersuchungen zu vermeiden. Bei klinischer Besorgnis oder Ungewissheit ist ein Gespräch mit einem Gastroenterologen oder Hepatologen ratsam. In sehr seltenen Fällen können Gentests zur Bestätigung des Gilbert-Syndroms herangezogen werden, wenn Zweifel bestehen.

Prognose des Gilbert-Syndroms

Das ist ausgezeichnet. Es ist keine Behandlung erforderlich, die Krankheit kann nicht zu einer chronischen Lebererkrankung fortschreiten, und die Lebenserwartung ist normal.

Die folgenden Arzneimittel sollten bei Menschen mit Gilbert-Syndrom vermieden oder nur mit Vorsicht angewendet werden; ein Test auf UGT1A1-Genvarianten kann angezeigt sein:^{2 8}

• Atazanavir und Indinavir (für die Behandlung von HIV-Infektionen).

• Gemfibrozil, insbesondere in Kombination mit Statinen, wenn ein erhöhtes Risiko für Toxizität einschließlich Myositis besteht.⁴

• Statine - es kann ein erhöhtes Risiko einer Statinunverträglichkeit bestehen, so dass diese Patienten genau überwacht werden sollten.

• Irinotecan (für die Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs).

• Nilotinib und Imatinib - werden z. B. zur Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) und von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) eingesetzt.⁹

Bilirubin kann eine schützende Wirkung haben. Es ist ein körpereigenes Antioxidans.¹⁰ Das Gilbert-Syndrom scheint das Risiko für verschiedene altersbedingte Krankheiten, insbesondere Krebs, zu verringern. Eine bevölkerungsbezogene Kohortenstudie ergab, dass die Gesamtsterblichkeitsrate bei Menschen mit Gilbert-Syndrom in der britischen Bevölkerung fast halb so hoch war wie bei Menschen ohne Anzeichen des Gilbert-Syndroms.¹¹ Eine Theorie, die dies erklärt, besagt, dass die antioxidativen Eigenschaften von Bilirubin eine antithrombotische Wirkung haben, indem sie die Aktivierung der Blutplättchen verringern.¹² Eine große Kohortenstudie zeigte, dass das Vorhandensein der UGT1A1-Genvariante signifikant mit einer besseren Funktion der Atemwege und einer geringeren Wahrscheinlichkeit von Atemwegserkrankungen verbunden war, wobei die stärkste Assoziation bei Rauchern festgestellt wurde, was auf eine schützende Wirkung von Bilirubin schließen lässt.¹³