Crigler-Najjar-Syndrom

Synonyme: Crigler-Najjar-Krankheit, Arias-Syndrom (Typ-II-Crigler-Najjar-Syndrom)

Was ist das Crigler-Najjar-Syndrom?

Das Crigler-Najjar-Syndrom ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte, nicht-hämolytische unconjugierte Hyperbilirubinämie, die durch einen Mangel an Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase verursacht wird und zu einer Beeinträchtigung der Fähigkeit führt, Bilirubin zu konjugieren und auszuscheiden. Es gibt zwei Formen dieser Erkrankung:¹

• Typ-1-Erkrankung ist verbunden mit schwerer Gelbsucht und neurologischen Beeinträchtigungen aufgrund von Bilirubin-Enzephalopathie, die zu dauerhaften neurologischen Folgeschäden führen kann.

• Typ-2-Erkrankung ist mit einer niedrigeren Serum-Bilirubin-Konzentration verbunden, und die betroffenen Patienten überleben bis ins Erwachsenenalter ohne neurologische Beeinträchtigung.

Es gibt Mutationen in der Struktur des Gens, dessen Ort auf dem langen Arm des Chromosoms 2 liegt.^{2 3} This leads to either virtually absent enzyme activity (type I) or impaired activity (type II).

UGT1A1 ist das einzige Enzym, das in Hepatozyten wasserlösliche Bilirubin-Glucuronide bildet. Daher führen Mutationen in diesem Gen zu Mängeln bei der Bilirubin-Konjugation und -Ausscheidung.⁴

Das Crigler-Najjar-Syndrom umfasst zwei sehr seltene autosomal-rezessive Erkrankungen (Typ I und II), die sich im Ausmaß des UGT1A1-Mangels unterscheiden und somit auch in der klinischen Präsentation.⁶ Crigler-Najjar syndrome affects 0.6-1 in 1 million newborns around the world.¹

Typ I

• Sehr selten. Fehlende oder nahezu fehlende UGT1A1-Enzymaktivität.

• Zeigt sich kurz nach der Geburt mit Serum-Bilirubinwerten von mehr als 20-50 mg/dL.

• Fehlen von Bilirubin-Glucuroniden in der Galle.

• Es ist mit Bilirubin-Enzephalopathie und Tod verbunden, es sei denn, es wird in der unmittelbaren Neugeborenenperiode durch aggressive Phototherapie und Austauschtransfusionen behandelt.

• Das Risiko für Kernikterus besteht auch im Erwachsenenalter fort.

• Phenobarbital hat keinen Einfluss auf den Bilirubinspiegel.

Typ II (Arias-Syndrom)

• Häufiger als Typ I, aber immer noch selten. Verminderte (aber nicht vollständige) UGT1A1-Enzymaktivität (<10 % der normalen).

• Vorwiegend autosomal-rezessive Vererbung.

• Unkonjugierte Hyperbilirubinämie tritt in den ersten Lebenstagen auf, aber die Gesamtbilirubinwerte überschreiten in der Regel nicht 20 mg/dL. Bilirubin-Glucuronide sind in der Galle vorhanden.

• Typ II führt selten zu Kernikterus. Bei älteren Kindern und Erwachsenen können Krankheit und Stress vorübergehende Erhöhungen des Bilirubinspiegels verursachen.

• Phenobarbital senkt den Bilirubinspiegel um etwa 30%.

• Es ist äußerst selten. Die tatsächliche Inzidenz/Häufigkeit ist unbekannt.

• Typ II scheint häufiger zu sein als Typ I, ist aber dennoch eine ungewöhnliche sporadische Erkrankung.

• Das Gilbert-Syndrom ist viel häufiger.

• Die Isolation von Eltern und medizinischen/angrenzenden Fachkräften, die in diesem Bereich tätig sind, war ein Hindernis für Fortschritte in Behandlung und Forschung, verbessert sich jedoch durch die Einrichtung internationaler Konferenzen für alle interessierten Parteien.

Typ I

• Zeigt anhaltendes, ausgeprägtes Gelbsucht bereits bei oder kurz nach der Geburt.

• Kernikterus kann sich durch Hypotonie, Taubheit, okulomotorische Lähmungen und letztendlich durch den Tod äußern.

• Wenn es unbehandelt bleibt, führt es bis zum Alter von 2 Jahren zum Tod durch Kernikterus.

Typ II

• Gelbsucht kann beim Neugeborenen, im Säuglingsalter oder später im Kindesalter auftreten.

• Gelbsucht kann durch Infektionen, Anästhesie oder Medikamenteneinnahme ausgelöst werden.

• Bilrubin-Enzephalopathie ist selten, kann aber durch Sepsis, Medikamente oder andere begleitende Erkrankungen ausgelöst werden.

• Mutationen im UGT1 A1-Gen, die die Erkrankung verursachen, können durch molekulargenetische Tests nachgewiesen werden, obwohl dies nur in spezialisierten Laboratorien möglich ist.¹

• Der Gesamtkörperbilirubinspiegel ist erhöht, wobei vor allem unkonjugiertes (indirektes) Bilirubin vorherrscht.

• Deutliche Erhöhung des Bilirubinspiegels bei 290-855 μmol/L (17-50 mg/dL) vom Typ I, mildere Erhöhung beim Typ II bei 100-375 μmol/L (6-22 mg/dL).

• Typ-II-Fälle können während Episoden von Hämolyse, Zwischeninfektionen oder Arzneimittelreaktionen höhere, giftigere Bilirubinspiegel aufweisen.

• Die Leberfunktionstests sind in der Regel ansonsten normal.

Other causes of Neugeborenengelbsucht, einschließlich:

• Gilbert-Syndrom.

• Hämolyse.

• Unbedeutende Neugeborenengelbsucht.

• Stillgelbsucht.

• Andere Ursachen für Lebererkrankungen wie Hepatitis (aber diese werden in der Regel mit gestörten Leberfunktionstests einhergehen).

Derzeit ist die Lebertransplantation die einzige verfügbare spezifische Behandlung.

Typ I

• Early treatment of hyperbilirubinaemia is needed to avoid Kernikterus:
  

  • Plasmapherese ist der effektivste Prozess, um das überschüssige unkonjugierte Bilirubin während einer schweren Hyperbilirubinämie-Krise aus dem Blut zu entfernen.

  • Pharmakologische Behandlungen umfassen enzymeinduzierende Mittel (Phenobarbital), Bilirubin-bindende Mittel (Calciumphosphat, Orlistat), Choleretika (Ursodeoxycholsäure), Hem-Oxygenase-Hemmer (Zinn-Protoporphyrin, Zink-Protoporphyrin).

  • Wenn unkonjugiertes Bilirubin toxische Werte erreicht, wird die Erkrankung mit intensiver intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Albumin-Gabe und möglicherweise Plasmaaustausch behandelt, um schwere neurologische Folgen zu vermeiden.

  • Orale Calciumphosphat kann ebenfalls verabreicht werden, um die Bilirubin-Ausscheidung zu fördern.

• Lebertransplantation:

  • Lebertransplantationen haben gute Erfolgsquoten erzielt, wobei bessere Ergebnisse vor der Entwicklung neurologischer Funktionsstörungen erzielt wurden.

  • Transplantationen von lebenden verwandten Spendern wurden durchgeführt und können den Grad der erforderlichen Immunsuppression verringern sowie dazu beitragen, den Mangel an Spenderorganen zu beheben.⁸

  • Einige befürworten den Einsatz von Transplantationen so früh wie möglich, um Komplikationen zu vermeiden.⁹

• Hem-oxygenase-Inhibitoren wie Zinn-Mesoporphyrin sind experimentelle Behandlungen, die eine vorübergehende Reduktion des Bilirubinspiegels bieten und möglicherweise in Zukunft Hoffnung auf eine Verbesserung des Zustands geben.

• Gentherapie may offer hope of future cure/therapy when technological expertise improves; there have been promising results in animal models of the disease.^{10 11}

Typ II

• In der Regel ist keine Behandlung erforderlich.

• Phenobarbital kann verwendet werden, wenn die Bilirubinämie dauerhaft erhöht ist.

• Vermeiden Sie die Verwendung von Medikamenten, die unkonjugiertes Bilirubin von den Plasma-Protein-Bindungsstellen verdrängen – z.B. Sulfonamide, Salicylate, Penicillin

• Bei Krisen von Hyperbilirubinämie kann die Ganzkörper-Blue-Light-Phototherapie oder Plasmaaustauschtransfusionen eingesetzt werden, um den Bilirubinspiegel zu senken und eine Enzephalopathie zu verhindern.

Neurologische Komplikationen durch Kernikterus oder intermittierende schwere Hyperbilirubinämie.

Typ I

• Früher hatte dies eine schreckliche Prognose, mit Tod im Alter von 2 Jahren.

• Seit der Einführung des Plasmaaustauschs, der Phototherapie und der Möglichkeit einer Lebertransplantation ist die Prognose deutlich besser, sodass das Überleben bis in die Teenager oder das frühe Erwachsenenalter heute üblicher ist.

• Die Wirksamkeit der Phototherapie scheint in den Teenagerjahren abzunehmen, was die Behandlung erschwert, wenn eine Lebertransplantation nicht möglich ist.

• Langzeitüberleben nach Transplantation scheint ziemlich gut zu sein, aber bisher gab es zu wenige Fälle, um Schlussfolgerungen über die allgemeine Wirksamkeit zu ziehen.

Typ II

• Die Patienten sollten eine normale oder nahezu normale Lebenserwartung haben.