Hämophilie A

Was ist Hämophilie A?¹

• Es handelt sich um eine Blutungsstörung, die durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor VIII verursacht wird.

• Die überwiegende Mehrheit der Fälle ist erblich bedingt, doch gibt es auch erworbene Formen, vor allem bei älteren Patienten, die auf Autoantikörper gegen Faktor VIII oder hämatologische Malignome zurückzuführen sind.²

• Der Schweregrad der Erkrankung hängt vom Grad der verbleibenden Faktoraktivität ab, wobei der Normalbereich bei 50-200 % liegt (Referenzbereich beim örtlichen Labor erfragen).

Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels

Die Gesamtsummen in den verschiedenen Kategorien entsprechen nicht 100 %, da es aufgrund der Heterogenität der Faktor-VIII-Genmutationen und der Unterschiede zwischen den Laboren bei der Messung der Faktor-VIII-Aktivität Schwankungen zwischen den Populationen gibt.

Ursachen der Hämophilie A (Ätiologie)

• Hämophilie A entsteht durch heterogene Mutationen im Faktor-VIII-Gen, die auf Xq28 kartiert sind.

• Die Erkennung von Trägern und die pränatale Diagnose können durch Tests anhand der bekannten Mutationen oder indirekt durch Kopplungsanalysen erfolgen.³

• Es gibt eine ausgeprägte phänotypische Variabilität, die zu einem Spektrum von Schweregraden führt, wie oben beschrieben.

• Der Erbgang ist in der Regel X-chromosomal-rezessiv und betrifft Männer, die von Trägermüttern geboren werden.

• In der Regel gibt es eine eindeutige Familienanamnese, aber es gibt auch sporadische Fälle, die auf neue Mutationen oder Auswirkungen von Mosaizismus zurückzuführen sind.

• Frauen, die von betroffenen Vätern geboren wurden, können (selten) die Krankheit aufgrund von Homozygotie für das Gen haben, wenn eine Ehe mit nahen Verwandten besteht.

• Es gibt einen Fall, in dem ein Sohn das Gen von seinem Vater geerbt hat, und zwar aufgrund einer uniparentalen Disomie des X-Chromosoms.⁴

Wie häufig ist Hämophilie A? (Epidemiologie)

• Weltweit sind 1:4.000 bis 1:5.000 männliche Lebendgeburten davon betroffen.³

• Sie ist fünfmal so häufig wie die Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel).⁵

• Die erworbene Hämophilie ist mit einer Inzidenz von 1-4 Fällen pro Million Einwohner und Jahr deutlich seltener.⁶

Symptome der Hämophilie A (Darstellung)

Schwere Krankheit

• Neugeborenenblutungen können nach einer Beschneidung oder anderen operativen Eingriffen auftreten. In schweren Fällen können neonatale intrakranielle Blutungen, Hämatome und anhaltende Blutungen aus der Nabelschnur oder dem Nabelbereich auftreten.⁷ Intrakranielle Blutungen erfordern ein sofortiges Eingreifen.

• Spontane Blutungen in Gelenken, insbesondere in Knien, Knöcheln und Ellenbogen, ohne dass ein bedeutendes Trauma vorliegt. Spontane Hämarthrosen sind praktisch pathognomonisch.

• Es können auch intramuskuläre Blutungen auftreten.

• Gastrointestinale und mukosale Blutungen kommen vor, sind aber häufiger mit der Hämophilie B/von-Willebrand-Krankheit verbunden.

• Eine Hämaturie kann ein Merkmal sein, das von selbstbegrenzenden kleinen Episoden bis zu einer schweren Hämaturie reichen kann.

Unbehandelte Fälle von schwerer Krankheit

Bei dieser Gruppe von Patienten können folgende Symptome auftreten:

• Arthropathie und Gelenkverformung - kann den Ersatz der betroffenen Gelenke erfordern.⁸

• Weichteilblutungen - häufig; kann zu Komplikationen führen, einschließlich Kompartmentsyndrom und neurologischen Schäden.

• Ausgedehnte retroperitoneale Blutungen - mit hämodynamischem Kompromiss.

• Hämatombildung - spontan oder nach einem Trauma; kann eine Fasziotomie erfordern.

Mäßige Krankheit

Häufig kommt es nach einer Venenpunktion zu Blutungen.

Leichte Krankheit

Nur Blutungen nach schweren Traumata oder Operationen, mit mäßiger Erkrankung nach leichten Traumata oder Operationen.

Differentialdiagnose

• Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel).

• Von-Willebrand-Krankheit.

• Vitamin-K-Mangel/Antagonismus mit Antikoagulantien.

• Hämophilie C (Faktor XI-Mangel).

• Störungen der Fibrinogen- oder fibrinolytischen Produktion.

• Erkrankungen der Blutplättchen.

• Erkrankungen der Blutgefäße.

Diagnose der Hämophilie A (Untersuchungen)

• Prothrombinzeit, Blutungszeit, Fibrinogenspiegel und von-Willebrand-Faktor - sind normal.

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) - in der Regel verlängert, kann aber bei leichter Erkrankung normal sein. Eine 1:1-Mischung des Patientenplasmas mit Spenderplasma sollte die APTT bei vererbter Hämophilie normalisieren, obwohl die APTT bei erworbener Hämophilie verlängert bleiben kann.

• Faktor VIII:C - ist vermindert, und die prozentuale Aktivität entspricht dem Schweregrad der Erkrankung (siehe oben).

• Bei Verdacht auf eine erworbene Hämophilie können Faktor-Inhibitor-Tests zur Identifizierung von Faktor-VIII-Inhibitoren eingesetzt werden.⁹

In akuten Situationen kann eine bildgebende Untersuchung erforderlich sein, z. B. eine Computertomographie des Kopfes und des Körpers, um Blutungen zu erkennen. Röntgenaufnahmen der Gelenke können in der akuten Situation wenig aussagekräftig sein, es können jedoch Anzeichen einer degenerativen Gelenkerkrankung aufgrund früherer Schäden vorliegen. MRT und Doppler-Ultraschall sind unter Umständen die besseren Verfahren zur Erkennung einer Arthropathie.¹⁰

Behandlung von Hämophilie A

Der prophylaktische Faktor VIII (FVIII) hat die Behandlung der Hämophilie A entscheidend verbessert, indem er Gelenkblutungen verhindert und die Verschlechterung des Gelenkstatus aufhält.¹¹

Eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung der Hämophilie ist die Entwicklung von Alloantikörpern gegen den infundierten Faktor VIII, die eine Faktorersatztherapie unwirksam machen. Bypassing-Mittel (aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat und rekombinanter aktivierter Faktor VII) werden eingesetzt, um Blutungen bei Hämophiliepatienten mit Inhibitoren zu behandeln oder zu verhindern. Andere Wirkstoffe verstärken die Gerinnung (Emicizumab) oder hemmen die Gerinnungshemmung (Fitusiran und Concizumab).¹²

Die Leitlinien unterteilen die Behandlung in Prophylaxe und Behandlung akuter Blutungen.¹³ Die folgenden Informationen beruhen auf diesen Leitlinien.

Prophylaxe¹³

• Ziel der prophylaktischen Infusion von Faktor VIII ist es, Hämarthrosen und andere Blutungen zu verhindern.

• Ein frühzeitiger Beginn der Prophylaxe (bevor eine Gelenkerkrankung auftritt) führt zu den besten Langzeitergebnissen.

• Die Prophylaxe sollte daher vor dem Auftreten einer Gelenkerkrankung und idealerweise vor dem 3.

• Die Prophylaxe sollte vor oder unmittelbar nach der ersten Gelenkblutung bei Kindern mit einem Faktor-VIII-Spiegel von weniger als 3 iU pro dl begonnen werden.¹⁴

• Sie sollte auch nach der Erstbehandlung einer spontanen intrakraniellen Blutung begonnen und langfristig fortgesetzt werden.¹⁴

• Bei Menschen mit schwerer Hämophilie sollte die Prophylaxe lebenslang fortgesetzt werden.¹³

• Die Prophylaxe sollte regelmäßig durchgeführt werden; eine "bedarfsabhängige" (episodische) Faktorersatztherapie wird nicht mehr als geeignete langfristige Behandlungsoption angesehen.¹³

Akute Blutungsepisoden¹⁵

Bei akuten Blutungen sollte die Blutstillung durch physikalische Methoden unterstützt und eine Verlegung ins Krankenhaus veranlasst werden.

• Patienten, die dazu in der Lage sind, sollten ihren normalen Faktor VIII gemäß den Empfehlungen ihres Hämophiliedienstes verabreichen, bis sie ins Krankenhaus kommen.

• Gefrorenes Frischplasma mit Faktor VIII, mit monoklonalen Antikörpern gereinigter Faktor VIII und rekombinanter Faktor VIII sind die verfügbaren Quellen für Faktor VIII zur Behandlung akuter Blutungen, wobei rekombinanter Faktor VIII bevorzugt wird. Gefrorenes Frischplasma und Kryopräzipitat sollten nur im Notfall verwendet werden, wenn die Konzentrate nicht verfügbar sind, da sie die Entwicklung von Antikörpern gegen das fehlende Protein (einen Inhibitor) verursachen können, was die künftige Therapie erheblich erschwert.

• Ziel ist es, die Faktor-VIII-Aktivität bei schweren Blutungen (zentrales Nervensystem, gastrointestinales und urogenitales System, retroperitoneal, Trauma und schwere Epistaxis) auf 100 % und bei leichten Blutungen (Hämarthrose, Mundschleimhaut und Muskulatur) auf 30-50 % zu korrigieren.

• Erhöhte Faktor-VIII-Spiegel werden bei schweren Blutungen 7-10 Tage lang und bei leichten Blutungen 1-3 Tage lang aufrechterhalten.

• Desmopressin (DDAVP®) und Antifibrinolytika (Aminocapronsäure) können eingesetzt werden, um die Faktor-VIII-Aktivität zu steigern und den Bedarf an Faktor-VIII-Gaben zu verringern.

• Das Prophylaxeprogramm sollte nach Abklingen der akuten Episode überprüft werden.

• Bei bestimmten Blutungen können auch spezifische Wirkstoffe eingesetzt werden; so können z. B. topische Antifibrinolytika, die auf Mull aufgetragen werden, bei der Behandlung von Epistaxis hilfreich sein.¹³

Geplante chirurgische Eingriffe¹³

• Gerinnungsfaktorkonzentrate sollten prä- und postoperativ verabreicht werden, um die gewünschten Spitzenwerte des Plasmafaktors zu erreichen; diese sind von Zentrum zu Zentrum und je nach Art des Eingriffs unterschiedlich, aber in den Leitlinien der World Federation of Haemophilia sind empfohlene Bereiche angegeben.

• Desmopressin kann bei Menschen mit leichter Hämophilie eingesetzt werden, die sich einer Operation unterziehen, wenn die präoperativen Tests ein gutes Ansprechen zeigen (Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma).

• Die Sicherheit der neuraxialen Anästhesie bei Menschen mit Hämophilie ist nicht eindeutig geklärt; einige Zentren vermeiden sie ganz, während andere sie für akzeptabel halten, sobald die Hämostase wiederhergestellt ist.

Schwangerschaft¹⁶

• Frauen, die möglicherweise Trägerinnen der Hämophilie sind, sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

• Trägern einer schweren Hämophilie sollte eine genetische Präimplantationsdiagnostik angeboten werden.

• Die Behandlung einer schwangeren Frau, von der bekannt ist, dass sie Trägerin einer Hämophilie ist, sollte von einem geburtshilflichen Team mit Erfahrung im Umgang mit dieser Erkrankung in Zusammenarbeit mit einem Hämophiliezentrum durchgeführt werden.

• Die Geschlechtsbestimmung des Fötus sollte ab der 9. Schwangerschaftswoche durch eine kostenlose fötale DNA-Analyse vorgenommen werden.

• Ist der Fötus männlich, sollte eine Chorionzottenbiopsie in der 11. bis 14. Schwangerschaftswoche zur pränatalen Diagnose der Hämophilie angeboten werden.

• Wenn zuvor keine diagnostischen Untersuchungen durchgeführt wurden, sollte allen Trägern der Hämophilie mit männlichen Föten eine Fruchtwasseruntersuchung im dritten Trimester angeboten werden, um den Hämophiliestatus zu bestimmen, da dies Aufschluss über die Möglichkeiten der Geburt gibt.

• Der mütterliche Faktor-VIII-Spiegel sollte bei der Geburt, vor pränatalen Eingriffen und im dritten Trimester überprüft werden.

• Desmopressin und rekombinanter Faktor VIII können verwendet werden, wenn der Serumfaktor VIII-Spiegel niedrig ist.

• Die Art der Entbindung sollte sowohl von geburtshilflichen als auch von hämostatischen Faktoren bestimmt werden.

  • Für die Entbindung betroffener männlicher Säuglinge sollte ein geplanter Kaiserschnitt angeboten werden, da einige Belege darauf hindeuten, dass dies im Vergleich zu Notkaiserschnitten und instrumentellen Entbindungen das geringste Risiko einer neonatalen intrakraniellen Blutung birgt.

  • Manche Frauen entscheiden sich für eine vaginale Entbindung.

• Invasive Überwachungsverfahren wie das Anbringen von intrapartalen Kopfhautelektroden und die Entnahme von Blutproben aus der fetalen Kopfhaut sollten bei Säuglingen, bei denen eine mittelschwere oder schwere Hämophilie zu erwarten ist, vermieden werden.

• Die Diagnose der Hämophilie sollte so bald wie möglich nach der Entbindung mit nicht kontaminiertem Nabelschnurblut gestellt werden.

Gentherapie

Die Gentherapie ist heilbar bei Hämophilie A. Eine Behandlung, Valoctogene Roxaparvovec (Roctavian), wurde von der Food and Drug Administration in den USA für den klinischen Einsatz zugelassen¹⁷ und von der European Medicines Association zugelassen,¹⁸ zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts jedoch noch nicht von der britischen Medicines and Healthcare products Regulatory Agency.

Überwachung¹³

• Während der Prophylaxephasen sollten klinische und Labormarker zur Überwachung verwendet werden.

• Die Einhaltung der Vorschriften sollte regelmäßig überprüft und notiert werden.

• Der Faktor-VIII-Spiegel sollte routinemäßig gemessen werden.

• Das Screening auf Inhibitoren sollte 6-12 Monate nach Beginn der Faktor-VIII-Ersatztherapie und danach jährlich durchgeführt werden.

  • Sie sollte häufiger durchgeführt werden, wenn es trotz Standardfaktorsubstitution zu wiederkehrenden Blutungen kommt.

Komplikationen der Hämophilie A

• Degenerative Gelenkerkrankung aufgrund einer rezidivierenden Hämarthrose.

• Die Bildung von Antikörperinhibitoren betrifft etwa 25-30 % der Patienten, was die Wirksamkeit der Therapie verringert.¹⁹

• Lebensbedrohliche Blutung.

• Die Verwendung von aus Plasma gewonnenem Faktor VIII führte vor der Verfügbarkeit rekombinanter Produkte bei vielen Hämophiliepatienten zu Infektionen mit HIV, Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV).²⁰²¹ Ein Fall einer wahrscheinlichen Übertragung der varianten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) durch Faktor-VIII-Konzentrate aus dem Vereinigten Königreich wurde bei einer älteren Person mit Hämophilie im Vereinigten Königreich gemeldet. Der jüngste Bericht über einen Bluttest, der zum Nachweis der vCJD verwendet werden kann, hat die Möglichkeit einer neuen Methode zur Identifizierung infizierter Personen eröffnet, vielleicht sogar vor dem Auftreten klinischer Symptome.²²

• Die Immuntoleranzinduktion (ITI) wird für Patienten mit schwerer Hämophilie A und einem persistierenden Inhibitor empfohlen, der die Prophylaxe oder Behandlung von Blutungen mit Standarddosen des Faktor-VIII-Inhibitors beeinträchtigt. Bei der ITI werden über einen bestimmten Zeitraum unregelmäßig kleine Mengen von Faktorkonzentrat verabreicht, bis keine Hemmkörper mehr gebildet werden.¹⁰

• Blutungen, die auf ein Nichtansprechen auf Faktor VIII zurückzuführen sind, sollten entweder mit Prothrombinkomplexkonzentraten oder rekombinantem Faktor VIIa behandelt werden. Bei leichter bis mittelschwerer Hämophilie sollte ein Versuch mit Immunsuppression unternommen werden.¹⁰

Prognose

Mit modernem rekombinantem Faktor VIII hat sich die Situation deutlich verbessert und die Lebenserwartung nähert sich der Normalität. Die Gentherapie bietet eine Heilungsmöglichkeit für Hämophilie und wird wahrscheinlich in naher Zukunft in größerem Umfang verfügbar sein.

Die Patienten sollten Kontaktsportarten vermeiden, da diese das Risiko von Hämarthrosen und Kopfverletzungen erhöhen. Sie sollten jedoch ermutigt werden, an anderen Sportarten teilzunehmen - z. B. an Schlägersportarten, Leichtathletik oder Schwimmen.¹⁵

Vorbeugung von Hämophilie A

• Genetisches Screening für Träger-Mütter und betroffene Familien.

• Die Patientenaufklärung trägt dazu bei, Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit akuten Blutungen zu verhindern.

• Identifikationsarmbänder für medizinische Notfälle oder ähnliches können helfen, die Betroffenen im Falle von Blutungen/Traumata usw. schnell zu identifizieren.