Hämophilie A

Was ist Hämophilie A?¹

• Dies ist eine Blutgerinnungsstörung, die durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor VIII verursacht wird.

• Die überwiegende Mehrheit der Fälle ist erblich bedingt. Es gibt jedoch auch erworbene Formen, vor allem bei älteren Patienten, die durch Autoantikörper gegen Faktor VIII oder durch hämatologische Malignome verursacht werden.²

• Der Schweregrad der Erkrankung hängt von der verbleibenden Faktoraktivität ab. Der Normalbereich liegt bei 50–200 % (den Referenzbereich erfragen Sie bitte bei Ihrem örtlichen Labor).

Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels

Die Summen in den verschiedenen Kategorien ergeben nicht 100 %, da es aufgrund der Heterogenität der Faktor-VIII-Genmutationen und der laborübergreifenden Unterschiede bei der Messung der Faktor-VIII-Aktivität zu Variabilität zwischen den Populationen kommt.

Ursachen der Hämophilie A (Ätiologie)

• Hämophilie A entsteht durch unterschiedliche Mutationen im Faktor-VIII-Gen, das auf Xq28 lokalisiert ist.

• Der Nachweis von Anlageträgern und die pränatale Diagnostik können durch Tests auf das Spektrum bekannter Mutationen oder indirekt mittels Kopplungsanalyse erfolgen.³

• Es besteht eine ausgeprägte phänotypische Variabilität, die zu einem Spektrum unterschiedlicher Schweregrade führt, wie oben beschrieben.

• Die Vererbung erfolgt meist X-chromosomal-rezessiv und betrifft männliche Nachkommen von Müttern, die das Merkmal tragen.

• In der Regel gibt es eine eindeutige Familienanamnese, sporadische Fälle treten jedoch aufgrund neuer Mutationen oder durch Mosaizismus auf.

• Töchter betroffener Väter können (selten) erkranken, wenn sie aufgrund einer Verwandtenehe homozygot für das Gen sind.

• Es wurde ein Fall beschrieben, in dem ein Sohn das Gen von seinem Vater erbte, bedingt durch eine uniparentale Disomie des X-Chromosoms.⁴

Wie häufig ist Hämophilie A? (Epidemiologie)

• Weltweit sind 1 von 4.000 bis 1 von 5.000 männlichen Lebendgeburten betroffen.³

• Es tritt fünfmal so häufig auf wie Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel).⁵

• Erworbene Hämophilie tritt mit einer Inzidenz von 1–4 Fällen pro Million Einwohner und Jahr auf und ist damit deutlich seltener.⁶

Symptome der Hämophilie A (Erscheinungsbild)

Schwere Erkrankung

• Neonatale Blutungen können nach einer Beschneidung oder anderen operativen Eingriffen auftreten. Eine intrakranielle Blutung bei Neugeborenen kann ein erstes Anzeichen schwerer Fälle sein, ebenso wie Hämatome und anhaltende Blutungen aus dem Nabelschnur- oder Nabelbereich.⁷ Intracranial haemorrhage requires immediate intervention.

• Vorgeschichte spontaner Einblutungen in Gelenke, insbesondere in Knie, Knöchel und Ellenbogen, ohne vorausgegangenes erhebliches Trauma. Spontane Hämarthrosen sind nahezu pathognomonisch.

• Es kann auch zu intramuskulären Blutungen kommen.

• Gastrointestinale und Schleimhautblutungen kommen zwar vor, treten jedoch häufiger bei Hämophilie B bzw. der von-Willebrand-Krankheit auf.

• Hämaturie kann als Symptom auftreten und von leichten, selbstlimitierenden Episoden bis hin zu einer Makrohämaturie reichen.

Unbehandelte Fälle einer schweren Erkrankung

Bei dieser Patientengruppe können folgende Beschwerden auftreten:

• Arthropathie und Gelenkdeformität – möglicherweise ist ein Ersatz der betroffenen Gelenke erforderlich.⁸

• Weichteilblutungen – häufig; sie können Komplikationen wie ein Kompartmentsyndrom und neurologische Schäden verursachen.

• Ausgedehnte retroperitoneale Blutungen – mit hämodynamischer Beeinträchtigung.

• Hämatombildung – spontan oder infolge eines Traumas; möglicherweise ist eine Fasziotomie erforderlich.

Mittelschwere Erkrankung

Häufig kommt es nach einer Venenpunktion zu Blutungen.

Leichte Erkrankung

Blutungen treten nur nach schweren Verletzungen oder Operationen auf, bei einer mittelschweren Ausprägung auch nach leichten Verletzungen oder Operationen.

Differentialdiagnose

• Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel).

• Von Willebrand's disease.

• Vitamin-K-Mangel/Antagonismus mit Antikoagulanzien.

• Hämophilie C (Faktor-XI-Mangel).

• Störungen der Fibrinogen- oder Fibrinolyseproduktion.

• Thrombozytenstörungen.

• Erkrankungen der Blutgefäße.

Diagnose der Hämophilie A (Untersuchungen)

• Prothrombinzeit, Blutungszeit, Fibrinogenspiegel und von-Willebrand-Faktor sind normal.

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) – meist verlängert, kann bei leichter Erkrankung jedoch normal sein. Bei angeborener Hämophilie sollte sich die APTT durch Mischen des Patientenplasmas im Verhältnis 1:1 mit Spenderplasma normalisieren, während sie bei erworbener Hämophilie weiterhin verlängert sein kann.

• Faktor VIII:C – ist vermindert, und die prozentuale Aktivität gibt den Schweregrad der Erkrankung an (siehe oben).

• Faktor-Inhibitor-Tests können zum Nachweis von Faktor-VIII-Inhibitoren eingesetzt werden, wenn eine erworbene Hämophilie vermutet wird.⁹

In akuten Situationen kann eine bildgebende Untersuchung erforderlich sein – beispielsweise kann eine CT-Untersuchung des Kopfes und des Körpers zum Nachweis von Blutungen eingesetzt werden. Röntgenaufnahmen der Gelenke zeigen in der Akutsituation möglicherweise nur wenig, es können jedoch Anzeichen einer degenerativen Gelenkerkrankung infolge früherer Schäden erkennbar sein. MRT und Doppler-Ultraschall können zur Erkennung einer Arthropathie besser geeignet sein.¹⁰

Behandlung der Hämophilie A

Die prophylaktische Gabe von Faktor VIII (FVIII) hat die Behandlung der Hämophilie A erheblich verbessert, indem sie Gelenkblutungen verhindert und die Verschlechterung des Gelenkzustands aufhält.¹¹

Eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung von Hämophilie ist die Entwicklung von Alloantikörpern gegen infundierten Faktor VIII, wodurch die Faktorersatztherapie unwirksam wird. Bypassing-Präparate (aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat und rekombinanter aktivierter Faktor VII) werden zur Behandlung oder Vorbeugung von Blutungen bei Hämophiliepatienten mit Inhibitoren eingesetzt. Andere Wirkstoffe fördern die Gerinnung (Emicizumab) oder hemmen gerinnungshemmende Signalwege (Fitusiran und Concizumab).¹²

Die Leitlinien unterteilen das Management in Prophylaxe und Behandlung akuter Blutungen.¹³ The following information is based on these.

Prophylaxe¹³

• Ziel prophylaktischer Faktor-VIII-Infusionen ist es, Hämarthrosen und andere Blutungsepisoden zu verhindern.

• Ein frühzeitiger Beginn der Prophylaxe (vor dem Auftreten von Gelenkerkrankungen) führt langfristig zu den besten Ergebnissen.

• Die Prophylaxe sollte daher vor dem Auftreten von Gelenkerkrankungen und idealerweise vor dem 3. Lebensjahr begonnen werden.

• Bei Kindern mit Faktor-VIII-Spiegeln unter 3 iU/dL sollte die Prophylaxe vor oder unmittelbar nach der ersten Gelenkblutung begonnen werden.¹⁴

• Es sollte auch nach der Erstbehandlung einer spontanen intrakraniellen Blutung begonnen und langfristig fortgeführt werden.¹⁴

• Bei Menschen mit schwerer Hämophilie sollte die Prophylaxe lebenslang fortgesetzt werden.¹³

• Die Prophylaxe sollte regelmäßig erfolgen; eine bedarfsweise (episodische) Faktorersatztherapie gilt nicht mehr als geeignete langfristige Behandlungsoption.¹³

Akute Blutungsepisoden¹⁵

Bei akuten Blutungen sollte die Blutstillung durch physikalische Maßnahmen unterstützt und die Verlegung ins Krankenhaus veranlasst werden.

• Patienten, die dazu in der Lage sind, sollten wie von ihrem Hämophiliezentrum empfohlen ihr übliches Faktor VIII-Präparat verabreichen, bis sie im Krankenhaus eintreffen.

• Frisch gefrorenes Plasma mit Faktor VIII, durch monoklonale Antikörper gereinigter Faktor VIII und rekombinanter Faktor VIII sind die verfügbaren Quellen für Faktor VIII zur Behandlung akuter Blutungen; bevorzugt wird rekombinanter Faktor VIII. Frisch gefrorenes Plasma und Kryopräzipitat sollten nur im Notfall verwendet werden, wenn die Konzentrate nicht verfügbar sind, da sie die Bildung von Antikörpern gegen das fehlende Protein (einen Inhibitor) auslösen können, was die künftige Therapie erheblich erschwert.

• Ziel ist es, die Faktor-VIII-Aktivität bei schweren Blutungen (im Zentralnervensystem, im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt, retroperitoneal, bei Traumata und schwerem Nasenbluten) auf 100 % und bei leichten Blutungen (Hämarthrosen sowie Blutungen der Mundschleimhaut und der Muskulatur) auf 30–50 % anzuheben.

• Erhöhte Faktor-VIII-Spiegel werden bei schweren Blutungen 7–10 Tage und bei leichten Blutungen 1–3 Tage aufrechterhalten.

• Desmopressin (DDAVP®) und Antifibrinolytika (Aminocapronsäure) können eingesetzt werden, um die Faktor-VIII-Aktivität zu steigern und den Bedarf an Faktor-VIII-Gaben zu senken.

• The prophylaxis regimen should be reviewed after resolution of the acute episode.

• Bei bestimmten Blutungsstellen können auch spezielle Wirkstoffe eingesetzt werden; beispielsweise können topische Antifibrinolytika auf einer Gaze bei der Behandlung von Nasenbluten hilfreich sein.¹³

Geplante chirurgische Eingriffe¹³

• Gerinnungsfaktorkonzentrate sollten vor und nach der Operation verabreicht werden, um die gewünschten maximalen Faktorplasmaspiegel zu erreichen. Diese unterscheiden sich je nach Behandlungszentrum und Art des Eingriffs; Richtwerte sind jedoch in den Leitlinien der World Federation of Hemophilia angegeben.

• Desmopressin kann bei Menschen mit leichter Hämophilie, die sich einer Operation unterziehen, angewendet werden, wenn präoperative Tests ein gutes Ansprechen zeigen (Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma).

• Die Sicherheit einer neuraxialen Anästhesie bei Menschen mit Hämophilie ist nicht eindeutig geklärt. Einige Zentren verzichten vollständig darauf, während andere sie für vertretbar halten, sobald die Hämostase wiederhergestellt ist.

Schwangerschaft¹⁶

• Frauen, die möglicherweise Hämophilie-Trägerinnen sind, sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

• Trägerinnen einer schweren Hämophilie sollte eine Präimplantationsdiagnostik angeboten werden.

• Die Betreuung einer schwangeren Frau, von der bekannt ist, dass sie Hämophilie-Trägerin ist, sollte durch ein in der Behandlung dieser Erkrankung erfahrenes geburtshilfliches Team in Zusammenarbeit mit einem Hämophiliezentrum erfolgen.

• Die Bestimmung des fetalen Geschlechts sollte ab der 9. Schwangerschaftswoche mittels Analyse zellfreier fetaler DNA erfolgen.

• Wenn der Fötus männlich ist, sollte zwischen der 11. und 14. Schwangerschaftswoche eine Chorionzottenbiopsie zur pränatalen Diagnose einer Hämophilie angeboten werden.

• Wenn zuvor keine diagnostischen Untersuchungen durchgeführt wurden, sollte allen Hämophilie-Trägerinnen mit männlichen Föten im dritten Trimester eine Amniozentese angeboten werden, um den Hämophiliestatus festzustellen, da dies die Wahl der Entbindungsmöglichkeiten beeinflusst.

• Der Faktor-VIII-Spiegel der Mutter sollte bei der Anmeldung zur Schwangerschaftsvorsorge, vor pränatalen Eingriffen und im dritten Trimester überprüft werden.

• Desmopressin und rekombinanter Faktor VIII können angewendet werden, wenn die Faktor-VIII-Spiegel im Serum niedrig sind.

• Mode of delivery should be informed by both obstetric and haemostatic factors.

  • Für die Entbindung betroffener männlicher Babys sollte ein geplanter Kaiserschnitt angeboten werden, da einige Hinweise darauf hindeuten, dass er im Vergleich zu Notkaiserschnitten und instrumentellen Entbindungen das geringste Risiko für intrakranielle Blutungen beim Neugeborenen birgt.

  • Manche Frauen entscheiden sich möglicherweise für eine vaginale Geburt.

• Invasive Überwachungsverfahren wie das Anbringen von Skalp-Elektroden während der Geburt und die Entnahme von fetalem Skalpblut sollten bei Babys vermieden werden, bei denen eine mittelschwere oder schwere Hämophilie zu erwarten ist.

• Die Diagnose einer Hämophilie sollte so bald wie möglich nach der Geburt anhand von nicht kontaminiertem Nabelschnurblut gestellt werden.

Gentherapie

Eine Gentherapie kann Hämophilie A heilen. Eine Behandlung, Valoctocogen Roxaparvovec (Roctavian), wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die klinische Anwendung zugelassen¹⁷ and the European Medicines Association,¹⁸ but not, at the time of writing, by the UK's Medicines and Healthcare products Regulatory Agency.

Überwachung¹³

• Während der Prophylaxephasen sollten klinische und Laborparameter zur Überwachung herangezogen werden.

• Die Therapietreue sollte regelmäßig ermittelt und dokumentiert werden.

• Die Faktor-VIII-Spiegel sollten routinemäßig gemessen werden.

• Ein Inhibitor-Screening sollte 6–12 Monate nach Beginn einer Faktor-VIII-Ersatztherapie und danach jährlich durchgeführt werden.

  • Es sollte häufiger durchgeführt werden, wenn trotz der standardmäßigen Faktorsubstitution wiederholt Blutungen auftreten.

Komplikationen der Hämophilie A

• Degenerative Gelenkerkrankung infolge wiederkehrender Hämarthrosen.

• Die Bildung von Antikörperinhibitoren betrifft etwa 25–30 % und verringert die Wirksamkeit der Therapie.¹⁹

• Lebensbedrohliche Blutung.

• Die Verwendung von aus Plasma gewonnenem Faktor VIII führte bei vielen Menschen mit Hämophilie zu Infektionen mit HIV, dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV), bevor rekombinante Produkte verfügbar waren.²⁰²¹ One case of likely transmission of variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) by UK factor VIII concentrates has been reported in an elderly person with haemophilia in the UK. The recent report of a blood test that may be used to detect vCJD has raised the possibility of a new way to identify infected individuals, perhaps even before the onset of clinical symptoms.²²

• Eine Immuntoleranzinduktion (ITI) wird für Patienten mit schwerer Hämophilie A und einem persistierenden Inhibitor empfohlen, der die Prophylaxe oder Behandlung von Blutungen mit Standarddosen von Faktor VIII beeinträchtigt. Bei der ITI werden über einen bestimmten Zeitraum unregelmäßig kleine Mengen Faktorkonzentrat verabreicht, bis keine Inhibitor-Antikörper mehr gebildet werden.¹⁰

• Blutungen aufgrund eines fehlenden Ansprechens auf Faktor VIII sollten entweder mit Prothrombinkomplexkonzentraten oder rekombinantem Faktor VIIa behandelt werden. Bei leichter bis mittelschwerer Hämophilie sollte eine immunsuppressive Behandlung versucht werden.¹⁰

Prognose

Mit modernem rekombinantem Faktor VIII hat sich dies deutlich verbessert, und die Lebenserwartung nähert sich der eines gesunden Menschen an. Die Gentherapie bietet eine Heilungsmöglichkeit für Hämophilie und dürfte in naher Zukunft breiter verfügbar werden.

Patienten sollten auf Kontaktsportarten mit Wettkampfcharakter verzichten, da diese das Risiko für Hämarthrosen und Kopfverletzungen erhöhen. Sie sollten jedoch ermutigt werden, andere Sportarten auszuüben, z. B. Rückschlagsportarten, Leichtathletik oder Schwimmen.¹⁵

Hämophilie A vorbeugen

• Genetisches Screening für Mütter, die Anlageträgerinnen sind, und betroffene Familien.

• Die Aufklärung von Patientinnen und Patienten trägt dazu bei, Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit akuten Blutungen zu verhindern.

• Medical emergency identification bracelets or similar can help to identify sufferers rapidly in case of haemorrhage/trauma, etc.