Apolipoproteine

Was sind Apolipoproteine?

Apolipoproteine sind Proteine, die sich an Lipide binden, um Lipoproteine zu bilden, deren Hauptfunktion der Transport von Lipiden ist. Apolipoproteine sind wichtig für die Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität und Löslichkeit von Lipoproteinen und spielen eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Lipoproteinrezeptoren und der Regulierung bestimmter Enzyme im Lipoproteinstoffwechsel.

Es gibt sechs Hauptklassen von Apolipoproteinen: A, B, C, D, E und H. Spezifische Apolipoprotein-Erkrankungen sind selten, aber das Wissen und das Bewusstsein über die Bedeutung der Apolipoproteine und ihre Relevanz für verschiedene klinische Erkrankungen nimmt zu. Siehe auch den separaten Artikel Hyperlipidämie.

Apolipoprotein A (Apo A)

Apo A1

• Apo A1 ist die wichtigste Proteinkomponente von High-Density-Lipoprotein (HDL).¹ Es ist an der Umkehrung des Cholesterinspiegels beteiligt und hat auch entzündungshemmende Funktionen. Mutationen im APOA1-Gen und der daraus resultierende Mangel an Apo-A1-Protein können mit familiären HDL-Mängeln in Verbindung gebracht werden. Seltener verklumpen abnorme ApoA-I-Proteine und verursachen Amyloidablagerungen in Nieren, Leber und Herz bei der familiären viszeralen Amyloidose.²

• Apo A1 könnte eine Rolle beim Schutz vor der Alzheimer-Krankheit spielen.

• Apo A1 und Apo E beeinflussen den Triglyceridspiegel bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.

Apo A5

• Apo A5 ist ein wahrscheinlicher biochemischer und genetischer Marker für erhöhte Triglyzeridkonzentrationen. In einigen Bevölkerungsgruppen ist es auch ein Risikofaktor für koronare Erkrankungen.³ Ein Apo A5-Mangel verursacht eine Hypertriglyceridämie, indem er die Lipoproteinlipase in den Kapillaren reduziert.⁴

Apolipoprotein B (apo B)

• Apo B ist das wichtigste Apolipoprotein von Chylomikronen und Low-Density-Lipoproteinen (LDL).⁵ Hohe Werte korrelieren mit einem höheren Risiko für koronare Herzkrankheiten und Schlaganfälle.⁶

• In den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie/Europäischen Atherosklerosegesellschaft für 2019 heißt es, dass Apolipoprotein B ein besserer Marker für das Risiko von Gefäßerkrankungen und ein besserer Anhaltspunkt für die Angemessenheit einer Statinbehandlung ist als Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) oder Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C).⁷Eine große Studie kam zu dem Schluss, dass das Apo-B/Apo-A1-Verhältnis (ohne Nüchternverzehr) bei allen ethnischen Gruppen, bei beiden Geschlechtern und in jedem Alter zur Abschätzung des Risikos eines akuten Myokardinfarkts besser geeignet ist als jedes andere Cholesterin-Verhältnis.⁸

• Apo B und das Apo B/A1-Verhältnis sind nachweislich prädiktiv für einen ischämischen Schlaganfall bei Patienten mit einer früheren transitorischen ischämischen Attacke.⁹

Abetalipoproteinämie und Hypobetalipoproteinämie¹⁰

• Hypobetalipoproteinämie ist eine genetische Störung, die durch eine Mutation im Apo-B-Gen verursacht werden kann; Abetalipoproteinämie wird in der Regel durch eine Mutation im Gen für das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTTP) verursacht.

• Abetalipoproteinämie:

  • Eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Störung, die die normale Aufnahme von Fett und fettlöslichen Vitaminen beeinträchtigt. Sie wird durch einen Mangel an Apo B48 und Apo B100 verursacht. Heterozygote haben keine Symptome und keine Anzeichen für verminderte Plasmalipidwerte.

  • Die Abetalipoproteinämie geht mit fehlendem LDL und VLDL (Very Low Density Lipoprotein) einher. Zu den klinischen Merkmalen gehören Fettmalabsorption, progressive Ataxie (spinozerebelläre Degeneration), akanthozytäre rote Blutkörperchen und Retinitis pigmentosa. Der Tod tritt in der Regel vor dem Alter von 30 Jahren ein.

• Hypobetalipoproteinämie:
  

  • Characterised by apo B <5th percentile and low LDL-cholesterol. Over 60 mutations producing truncations in the apo B gene have been identified.¹¹

  • Homozygote weisen in jungen Jahren eine Fettmalabsorption und niedrige Plasmacholesterinwerte auf und entwickeln ähnliche klinische Merkmale wie die Abetalipoproteinämie.

  • Heterozygote sind in der Regel asymptomatisch, haben aber niedrige LDL-Cholesterin- und Apo-B-Werte.

  • Eine sekundäre Hypobetalipoproteinämie kann auftreten, z. B. bei okkulter Malignität, Unterernährung oder chronischen Lebererkrankungen.

• Eine frühzeitige Diagnose und die Gabe von hochdosiertem Vitamin E und mittelkettigen Fettsäuren können das Fortschreiten der neurologischen Anomalien verlangsamen.

Familiärer Defekt des Apoproteins B100

• Autosomal-dominante Störung, bei der eine Mutation des Apo B die Bindung von LDL beeinträchtigt.

• Die Gesamtcholesterin- und LDL-Werte sind erhöht, die Triglyzeridwerte sind normal.

• Das klinische Erscheinungsbild ist der familiären Hypercholesterinämie sehr ähnlich. Es wird geschätzt, dass bis zu 4 % der Patienten mit klinischer familiärer Hypercholesterinämie einen familiären Apo-B-Defekt haben.

Apolipoprotein C (apo C)

Apo C2

• Apo C2 aktiviert die Lipoproteinlipase in den Kapillaren, wodurch Fettsäuren und Monoglyceride aus den Chylomikronen freigesetzt werden, die dann in die Adipozyten oder Muskeln gelangen.¹²

• Eine defekte Apo-C2-Produktion verursacht Hyperlipoproteinämie Typ IB, die durch Hypertriglyceridämie, Xanthome und ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis und frühe Atherosklerose gekennzeichnet ist.

Apo C2-Mangel¹³

• Seltene autosomal rezessive Erbkrankheit.

• Apo C2 aktiviert die Lipoproteinlipase, so dass es eine Überschneidung zwischen Lipoproteinlipasemangel und Apo C2-Mangel gibt.

• Ein Mangel an Apo C2 führt zu einer Anhäufung von Chylomikronen und Triglyceriden.

• Xanthome und Hepatosplenomegalie sind bei Apo-C2-Mangel seltener als bei Lipoproteinlipase-Mangel.

• Die Diagnose wird durch das Fehlen von Apo C2 in der Proteinelektrophorese gestellt.

• Hauptpfeiler der Behandlung ist eine fettfreie Ernährung.

Apo C3

• Apo C3 hemmt Lipoproteinlipase und hepatische Lipase. Eine erhöhte Expression von Apo C3 trägt zur Hypertriglyceridämie und einem atherogenen Lipoproteinprofil bei.¹⁴

• Es ist bekannt, dass zwei Haplotypen (P2-S2-X1 und P1-S2-X1) im Gencluster apo A1-C3-A4 auf Chromosom 11q23 vorhanden sind. Diese verleihen ein etwa dreifach höheres Risiko für koronare Herzkrankheiten.

Apolipoprotein D (apo D)

• Apo D ist ein Bestandteil von HDL im menschlichen Plasma.¹⁵

• Es wird hauptsächlich im Gehirn und in den Hoden produziert. Es ist ein Biomarker für das Androgeninsensitivitätssyndrom.

• Apo D spielt aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkung eine wichtige neuroprotektive Rolle.¹⁶

Apolipoprotein E (apo E)

• Apo E ist an der Rezeptorerkennung von Lipoproteinen mittlerer Dichte und Chylomikronenresten durch die Leber beteiligt. Es ist für den normalen Abbau von triglyceridreichen Lipoproteinbestandteilen unerlässlich.¹⁷

• Es wird vermutet, dass ein Zusammenhang zwischen Apo E und neurodegenerativen Erkrankungen wie Multipler Sklerose und der Alzheimer-Krankheit besteht.¹⁸¹⁹

• Es gibt auch überzeugende Beweise für einen Zusammenhang zwischen dem Apo-E-Genotyp und dem Risiko einer zerebralen Amyloidangiopathie.²⁰

• Neugeborene mit Hirnverletzungen und/oder -defekten, die auch Anomalien im Apo-E-Gen aufweisen, können ein erhöhtes Risiko für Zerebralparese haben.

• Bei der familiären Dysbetalipoproteinämie sind erhöhte Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte die Folge einer gestörten Clearance von Chylomikron- und VLDL-Resten aufgrund eines Defekts im Apo E.²¹

Apo E2

• Apo E2 wird mit Hyperlipoproteinämie Typ III in Verbindung gebracht.

Apo E4

• Apo E4 wird mit Atherosklerose, der Alzheimer-Krankheit und eingeschränkten kognitiven Funktionen in Verbindung gebracht.

• Die E4-Variante ist der größte bekannte genetische Risikofaktor für das frühe Auftreten der Alzheimer-Krankheit in einer Vielzahl von ethnischen Gruppen.²²

• Weiße und japanische Träger von 2 Epsilon 4-Allelen haben ein 10- bis 30-fach höheres Risiko, bis zum Alter von 75 Jahren an Alzheimer zu erkranken, als Träger ohne Epsilon 4-Allele:

• Der Genotyp mit dem höchsten Risiko für die Alzheimer-Krankheit und ein höheres Alter ist Apo epsilon 4,4.

• Der Genotyp 3,4 ist mit einem erhöhten Risiko behaftet, wenn auch nicht in dem Maße wie bei den homozygoten Apo epsilon 4.

• Der Genotyp 3,3 gilt als normales Risiko für die Alzheimer-Krankheit. Menschen mit 2,4 haben ebenfalls ein normales Risiko.

• Der Genotyp 2,3 gilt als weniger gefährdet für die Alzheimer-Krankheit.

• Apo E epsilon 4 wird auch mit schlechten Ergebnissen nach traumatischen Hirnverletzungen und Hirnblutungen in Verbindung gebracht.²⁰In einer Studie mit 398 kognitiv normalen Personen wiesen Apo E epsilon 4-Träger jedoch ein besseres visuelles Arbeitsgedächtnis auf, was darauf hindeutet, dass der Genotyp auch einige Vorteile mit sich bringen könnte. ²³

Apolipoprotein H (apo H)²⁴

• Auch Glykoprotein I, beta-2 (B2gp1) genannt.

• Apo H ist an einer Reihe von physiologischen Prozessen beteiligt, unter anderem an der Blutgerinnung, der Hämostase und der Bildung von Antiphospholipid-Antikörpern, die für das Antiphospholipid-Syndrom charakteristisch sind.