Ataxie mit Teleangiektasie

Synonym: Louis-Bar-Syndrom

Ataxie-Telangiektasie (A-T) ist eine seltene autosomal rezessive Erkrankung.¹Das verantwortliche Gen wurde auf 11q22.3-23.1 lokalisiert.² A-T ist gekennzeichnet durch:³⁴⁵

• Fortschreitende Neurodegeneration.

• Hohes Risiko für bösartige Erkrankungen, insbesondere Brustkrebs bei Frauen.

• Immundefizienz.

• Überempfindlichkeit gegen ionisierende Strahlung.

• Chromosomenbrüche (typischerweise t(7;14)-Translokationen).

Es besteht eine beträchtliche phänotypische Heterogenität, sowohl im klinischen Erscheinungsbild (insbesondere in Bezug auf die Anfälligkeit für Lungeninfektionen, das Vorhandensein und den Grad kognitiver Beeinträchtigungen und die Prädisposition für Leukämie) als auch in Bezug auf die Progressionsrate, was die allelische Vielfalt widerspiegelt.⁶

Epidemiologie

A-T ist eine seltene Krankheit:

• Die Krankheit wird als autosomal rezessiver Erbgang mit voller Penetranz vererbt. Sie wurde aus der ganzen Welt gemeldet.

• Sie wird manchmal mit hohen Blutsverwandtschaftsraten in Verbindung gebracht.⁷

Träger (Heterozygote) von Mutationen des A-T-Locus haben eine deutlich geringere Lebenserwartung als Nichtträger und ein erhöhtes Risiko, an Krebs und ischämischen Herzerkrankungen zu sterben. Weibliche Heterozygote haben ein besonders hohes Brustkrebsrisiko.⁵⁸ In anderen Studien wurden diese Ergebnisse in Frage gestellt, und obwohl auch sie ein mäßiges Brustkrebsrisiko bei A-T-Heterozygoten bestätigten, fanden sie keine großen mutationsspezifischen Unterschiede im Gesamtrisiko.⁹

Genetik

Die molekulare Pathologie von A-T ist in letzter Zeit gut beschrieben worden:

• Die klassische Form von A-T resultiert aus dem Vorhandensein von zwei mutierten A-T-Genen (ATM) auf Chromosom 11, was zum vollständigen Verlust des ATM-Proteins (einer Proteinkinase) führt. Das ATM-Protein erkennt normalerweise DNA-Schäden und aktiviert die DNA-Reparaturmaschinerie und die Kontrollpunkte des Zellzyklus, um die Schäden zu reparieren und das Risiko von genetischen Schäden zu minimieren.

• Das Verständnis der Funktion von ATM durch die Auswirkung seines Verlustes in A-T hat breitere Einblicke in die Krebsprädisposition und einige Aspekte der Neurodegeneration ermöglicht.¹⁰

• Mildere Formen von A-T mit später einsetzender oder langsamer fortschreitender neurologischer Degeneration scheinen aufgrund der Auswirkungen verschiedener Mutationen eine gewisse Restaktivität der ATM-Proteinkinase zu reflektieren.¹¹

Präsentation¹²

• A-T tritt in der Regel im Alter von 2 Jahren mit einer fortschreitenden Kleinhirnataxie auf.

• Zu den weiteren Symptomen, die auftreten können, gehören:
  

  • Fehlender Gesichtsausdruck.

  • Neigung zum Sabbern.

  • Langsames, undeutliches Sprechen.

  • Wiederkehrende Infektionen, insbesondere der Nasennebenhöhlen und der Atemwege - aufgrund eines verminderten Immunglobulin A (IgA).

• Teleangiektasien entwickeln sich etwa ab dem Alter von 3 Jahren und können bis zum Alter von 10 Jahren bestehen bleiben, sind aber in jedem Fall vorhanden. Die Teleangiektasien können überall am Körper auftreten - am häufigsten sind die Bindehäute, die Ohrmuscheln, das Gesicht, das Brustbein und die Beugen betroffen.

• Andere Zeichen sind:
  

  • Truncus-Ataxie

  • Okulomotorische Apraxie

  • Verminderte Sehnenreflexe

  • Pulmonale Infektionen

  • Sinus-Infektionen

  • Bulbäre Dysfunktion

  • Wiederkehrende Aspiration

  • Atrophie der Gonaden

  • Dystonie

  • Chorea

  • Sensorische Neuropathie

  • Wachstumsbeschränkung

Differentialdiagnose

Es ist notwendig, sie von anderen autosomal rezessiven Ataxien zu unterscheiden:¹³ Friedreich-Ataxie (die in Europa am häufigsten vorkommt) und sehr viel seltenere Erkrankungen wie Ataxie mit Vitamin-E-Mangel, Abetalipoproteinämie, Refsum-Krankheit, spastische Ataxie, spinozerebelläre Ataxie mit kindlichem Beginn und Ataxie mit okulomotorischer Apraxie.

A-T zeichnet sich in der Regel durch ein früheres Erkrankungsalter, das Vorhandensein von Teleangiektasien und die spätere Entwicklung von Dystonie und Chorea sowie durch spezifische Untersuchungen aus.

Nachforschungen¹⁴

• Alpha-Fetoprotein-Spiegel im Serum (in 90 % erhöht).

• Genetische Tests auf ATM-Gene und Fehlen von ATM-Protein in Kernextrakten.

• In-vitro-Radiosensitivitätstests (Kolonieüberlebenstest).

Assoziierte Krankheiten

Erhöhtes Krebsrisiko

• Bei der Autopsie wird bei fast der Hälfte der Betroffenen ein bösartiger Tumor festgestellt.

• In den ersten beiden Jahrzehnten dominieren lymphoretische Malignome (Lymphome und akute lymphatische Leukämie (ALL)), danach folgen solide Tumore.

Immundefizienz¹⁵

• A-T geht mit einer hohen Prävalenz von immunologischen Laboranomalien einher - am häufigsten IgA-, IgG- und IgE-Mangel sowie Lymphopenie mit verminderten B-Lymphozyten und reduzierten CD4- und CD8-T-Zellen.

• Wiederkehrende Infektionen der oberen und unteren Atemwege sind häufig. Schwerwiegende systemische bakterielle oder virale und opportunistische Infektionen sind bei A-T ungewöhnlich. Der Immundefekt scheint nicht progressiv zu sein.

Verwaltung

Derzeit gibt es weder eine Heilung noch eine Behandlung, die das Fortschreiten der Ataxie verlangsamt. A-T ist eine Multisystemerkrankung, die mehrere therapeutische Maßnahmen erfordert, um die Neurodegeneration zu verlangsamen oder aufzuhalten, die Tumore zu verhindern oder zu behandeln und die damit verbundene Immunschwäche zu korrigieren. Trotz eines besseren molekularen Verständnisses der Krankheit haben wir keine wirksame Antwort auf diese Herausforderungen. In Zukunft könnten der Transfer von embryonalen Stammzellen, die Verwendung von Antioxidantien und eine gezielte Gentherapie eine gewisse Hoffnung bieten.⁶

Die pragmatische Behandlung der Erkrankung besteht aus folgenden Maßnahmen:

• Die neurologischen Symptome sind schwer zu behandeln. Eine Behandlung der Basalganglien-Dysfunktion kann mit L-DOPA-Derivaten, Dopamin-Antagonisten und Anticholinergika versucht werden. Gleichgewichtsstörungen sowie Sprach- und Koordinationsprobleme können durch die Einnahme von Amantadin, Fluoxetin und Buspiron verbessert werden. Zittern kann mit Gabapentin, Clonazepam und Propranolol behandelt werden.⁶

• Unverzügliche Behandlung von Infektionen und in einigen Fällen prophylaktischer Einsatz von Antibiotika. In einigen Zentren wurde die regelmäßige Injektion von Immunglobulinen eingesetzt. Fötale Thymusimplantate haben sich nicht als nützlich erwiesen.

• Screening auf Schluckbeschwerden und Aspiration. Erwägung des Einsatzes von Verdickungsmitteln und enteraler Ernährung.⁶

• Einige befürworten ein regelmäßiges Screening auf bösartige Erkrankungen mit Hilfe des Blutbildes und der Serumtumormarker.

• Einbeziehung eines multidisziplinären Teams - der Beitrag von Physiotherapeuten, Sprach- und Beschäftigungstherapeuten ist besonders wichtig.

• Hochdosierte Vitaminkuren, Folsäure und Alpha-Liponsäure wurden aufgrund ihrer angeblichen krebshemmenden Eigenschaften empfohlen. Multivitamine können jedoch die Ataxie von A-T nicht korrigieren.⁶

• Vermeiden Sie nach Möglichkeit Röntgenstrahlen, es sei denn, die Behandlung ist von ihnen abhängig und eine Alternative (wie MRT oder Ultraschall) ist nicht möglich.

Prognose

• A-T ist eine unheilbare und nicht heilbare Krankheit.

• Die meisten A-T-Kinder sind im Teenageralter auf einen Rollstuhl angewiesen, obwohl es auch mildere Varianten gibt.

• Die Kommunikation wird zunehmend schwieriger, da sich die Kontrolle über Handschrift, Sprache und Augenbewegungen verschlechtert.

• Die mittlere Überlebenszeit beträgt 19-25 Jahre (große Spanne) mit Todesfällen aufgrund von Krebs und Atemstillstand.¹⁶

Prävention

Pränatale Tests sind für Risikofamilien verfügbar, werden aber nicht routinemäßig durchgeführt. Das ATM-Gen ist zu groß, um eine praktische Mutationsanalyse für ein klinisches Screening durchzuführen.¹⁰