Ataxie mit Teleangiektasie

Synonym: Louis-Bar-Syndrom

Ataxie-Telangiektasie (A-T) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung.¹Das verantwortliche Gen wurde auf 11q22.3-23.1 lokalisiert.² A-T is characterised by:³⁴⁵

• Progressive Neurodegeneration.

• Hohes Risiko für Malignität, insbesondere Brustkrebs bei Frauen.

• Immunschwäche.

• Überempfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung.

• Chromosomenbrüche (typischerweise t(7;14)-Translokationen).

Es gibt eine erhebliche phänotypische Heterogenität, sowohl in der klinischen Präsentation (insbesondere in der Anfälligkeit für Lungeninfektionen, dem Vorhandensein und Ausmaß kognitiver Beeinträchtigungen sowie der Veranlagung zu Leukämie) als auch im Fortschreitungsgrad, was die Alleldiversität widerspiegelt.⁶

Epidemiologie

A-T ist eine seltene Krankheit:

• Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt mit vollständiger Penetranz. Sie wurde weltweit berichtet.

• Es wird manchmal mit hohen Raten von Blutsverwandtschaft in Verbindung gebracht.⁷

Träger (Heterozygote) von Mutationen am A-T-Lokus haben eine deutlich verkürzte Lebenserwartung im Vergleich zu Nicht-Trägern, mit einem erhöhten Risiko, an Krebs und ischämischer Herzkrankheit zu sterben. Weibliche Heterozygote haben ein besonderes Risiko für Brustkrebs.⁵⁸ Other studies have questioned these findings and although they also have confirmed a moderate risk of breast cancer in A-T heterozygotes, did not find large mutation-specific differences in overall risk.⁹

Die molekulare Pathologie von A-T wurde in jüngerer Zeit gut beschrieben:

• Die klassische Form von A-T entsteht durch das Vorhandensein von zwei mutierten (ATM) Genen für A-T auf Chromosom 11, was zum vollständigen Verlust des ATM-Proteins (eines Proteinkinases) führt. Das ATM-Protein erkennt normalerweise DNA-Schäden und aktiviert die DNA-Reparaturmechanismen sowie die Zellzyklus-Checkpoints, um Schäden zu reparieren und das Risiko genetischer Schäden zu minimieren.

• Das Verständnis der Funktion von ATM durch die Auswirkungen seines Verlusts bei A-T hat zu umfassenderen Erkenntnissen über die Krebsanfälligkeit und einige Aspekte der Neurodegeneration geführt.¹⁰

• Mildere Formen von A-T mit späterem Beginn oder langsamer fortschreitender neurologischer Degeneration scheinen auf eine teilweise erhaltene ATM-Protein-Kinase-Aktivität zurückzuführen zu sein, bedingt durch verschiedene Mutationen.¹¹

• A-T tritt in der Regel im Alter von 2 Jahren mit einer fortschreitenden zerebellären Ataxie auf.

• Other symptoms which may be present include:
  

  • Fehlende Mimik.

  • Tendenz zum Sabbern.

  • Langsame, undeutliche Sprache.

  • Wiederkehrende Infektionen, insbesondere Nasen- und Atemwege – aufgrund eines verringerten Immunglobulin A (IgA).

• Teleangiektasien entwickeln sich ab etwa 3 Jahren und sind möglicherweise erst im Alter von 10 Jahren sichtbar, aber in allen Fällen vorhanden. Die Teleangiektasien können überall am Körper auftreten – am häufigsten an den Bindehaut, den Ohrmuscheln, dem Gesicht, dem Brustbein und den Flexuren.

• Other signs include:
  

  • Rumpfataxie

  • Augenmotorische Apraxie

  • Verminderte Sehnenreflexe

  • Pulmonary infections

  • Nasennebenhöhlenentzündungen

  • Bulbärparese

  • Wiederkehrende Aspiration

  • Gonadale Atrophie

  • Dystonie

  • Chorea

  • Sensory-Neuropathie

  • Wachstumsstörung

Es besteht die Notwendigkeit, sich von anderen autosomal-rezessiven Ataxien zu unterscheiden:¹³ Friedreich-Ataxie (most common in European countries) and much rarer conditions such as ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinaemia, Refsum-Krankheit, spastische Ataxie, infantile-aufgetretene spinocerebelläre Ataxie und Ataxie mit okulomotorischer Apraxie.

Bei A-T ist in der Regel ein früheres Erkrankungsalter, das Vorhandensein von Teleangiektasien sowie die spätere Entwicklung von Dystonie und Chorea und spezielle Untersuchungen kennzeichnend.

• Serum-Alpha-Fetoprotein-Spiegel (erhöht bei 90%).

• Genetische Tests für ATM-Gene und das Fehlen von ATM-Protein in Kernextrakten.

• In-vitro-Radiosensitivitätstests (Kolonienüberlebensassay).

Erhöhtes Krebsrisiko

• Bei Autopsien weisen fast die Hälfte der Personen eine Malignität auf.

• Lymphoretikuläre Malignome (Lymphome und akute lymphatische Leukämie (ALL)) dominieren in den ersten beiden Jahrzehnten, gefolgt von soliden Tumoren danach.

Immunschwäche¹⁵

• A-T ist mit einer hohen Prävalenz von immunologischen Laboranomalien verbunden – am häufigsten IgA-, IgG- und IgE-Mangel sowie Lymphopenie mit reduzierten B-Lymphozyten und verminderten CD4- und CD8-T-Zellen.

• Wiederkehrende Infektionen der oberen und unteren Atemwege sind häufig. Schwere systemische bakterielle oder virale sowie opportunistische Infektionen sind bei A-T selten. Der Immundefekt scheint nicht fortschreitend zu sein.

Derzeit gibt es keine Heilung und keine Behandlung, um den Fortschritt der Ataxie zu verlangsamen. A-T ist eine Multisystemerkrankung, die mehrere therapeutische Eingriffe erfordert, um die Neurodegeneration zu verlangsamen oder zu stoppen, die Tumore zu verhindern oder zu behandeln und die damit verbundenen Immunschwächen zu korrigieren. Trotz eines verbesserten molekularen Verständnisses der Krankheit haben wir keine wirksame Lösung für diese Herausforderungen. In Zukunft könnten embryonale Stammzelltransplantationen, die Verwendung von Antioxidantien und gezielte Gentherapien Hoffnung bieten.⁶

Pragmatische Behandlung der Erkrankung besteht aus Folgendem:

• Neurologische Symptome sind schwer zu behandeln. Die Behandlung der Basalganglien-Dysfunktion kann mit L-DOPA-Derivaten, Dopamin-Antagonisten und Anticholinergika versucht werden. Gleichgewichtsstörungen sowie Sprach- und Koordinationsprobleme können durch den Einsatz von Amantadin, Fluoxetin und Buspiron verbessert werden. Tremor kann mit Gabapentin, Clonazepam und Propranolol behandelt werden.⁶

• Schnelle Behandlung von Infektionen und in einigen Fällen die Verwendung von prophylaktischen Antibiotika. Regelmäßige Injektionen von Immunglobulinen werden in einigen Zentren eingesetzt. Fötale Thymusimplantate haben sich nicht als vorteilhaft erwiesen.

• Screening auf Schluckprobleme und Aspiration. Erwägen Sie die Verwendung von Verdickungsmitteln und enterale Ernährung.⁶

• Einige befürworten regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen auf bösartige Tumoren mit Blutbild und Serum-Tumormarkern.

• Interdisziplinäre Teamarbeit – die Beiträge von Physiotherapeuten, Sprachtherapeuten und Ergotherapeuten sind besonders wichtig.

• Hochdosis-Vitaminregime, Folsäure und Alpha-Liponsäure wurden alle aufgrund ihrer angeblichen krebshemmenden Eigenschaften empfohlen. Allerdings korrigieren Multivitamine die Ataxie von A-T nicht.⁶

• Vermeiden Sie Röntgenaufnahmen, wann immer es möglich ist, es sei denn, die Behandlung ist darauf angewiesen und eine Alternative (wie MRT oder Ultraschall) ist nicht möglich.

• A-T ist eine unheilbare und unaufhörliche Krankheit.

• Die meisten Kinder mit A-T sind im Teenageralter auf einen Rollstuhl angewiesen, obwohl es mildere Varianten gibt.

• Die Kommunikation wird zunehmend schwieriger, da die Kontrolle über Handschrift, Sprache und Augenbewegungen nachlässt.

• Die mittlere Überlebenszeit beträgt 19-25 Jahre (großer Bereich) mit Todesfällen durch Krebs und Atemversagen.¹⁶

Pränatale Tests sind für Familien mit erhöhtem Risiko verfügbar, werden jedoch nicht routinemäßig durchgeführt. Das ATM-Gen ist zu groß, um eine praktische Mutationsanalyse für die klinische Untersuchung zu ermöglichen.¹⁰