Refsum-Krankheit

Die Refsum-Krankheit ist eine erbliche Störung der Fettsäureoxidation. Sie ist gekennzeichnet durch die Anhäufung von Phytansäure im Blut und in den Geweben, was zu einer motorischen und sensorischen Neuropathie führt.

Die diagnostischen Merkmale der Refsum-Krankheit sind:¹

• Retinitis pigmentosa

• Periphere Polyneuropathie

• Kleinhirnataxie

Es wurde erstmals 1945 von Sigvald Refsum beschrieben.²Er beobachtete es in zwei nicht verwandten norwegischen Familien mit blutsverwandten Eltern.

Ätiologie

Die klassische Refsum-Krankheit gehört zu einer Gruppe von Störungen des Peroxisoms. Es gibt einen einzelnen Enzymmangel, Phytanoyl-Coenzym A-Hydroxylase, dessen Gen (PAHX, auch PHYH genannt) auf Chromosom 10 (autosomal rezessiv) zu finden ist.

Sowohl Punktmutationen als auch Deletionen wurden auf PAHX im Zusammenhang mit der Refsum-Krankheit beschrieben.³⁴

Pathogenese

Es gibt eine fehlerhafte Alpha-Oxidation von Phytansäure, einer verzweigtkettigen Fettsäure, die in einer Vielzahl von Lebensmitteln vorkommt, einschließlich Milchprodukten, Fleisch und Fisch. Es kommt zu einer toxischen Anreicherung von Phytansäure im Blut, Fett und in den Neuronen. Normalerweise sind die Phytansäurewerte im Plasma praktisch nicht nachweisbar. Patienten mit Refsum-Krankheit haben jedoch extrem hohe Werte, wobei Phytansäure 5-30% ihrer gesamten Fettsäuren ausmacht.

Präsentation⁵⁶

Refsum's disease presents with anosmia and early-onset retinitis pigmentosa, with variable neuropathy, deafness, ataxia and ichthyosis. The age of presentation varies from age 7 months to over 50 years. Cardiac arrhythmia and heart failure (caused by cardiomyopathy) may develop later in life.

• Säuglinge wirken bei der Geburt im Allgemeinen normal.

• Die Symptome beginnen in der späten Kindheit oder Jugend, obwohl es Berichte über ein Auftreten bis zum Alter von 50 Jahren gibt.

• Die Krankheit verläuft normalerweise fortschreitend, mit Remissionsphasen, obwohl akute und subakute Verläufe berichtet wurden, die mit schnellem Gewichtsverlust, Fieber und Schwangerschaft verbunden sind.

• Die anfängliche Präsentation ist durch Unsicherheit und/oder nachlassende Sehkraft gekennzeichnet.

• Es gibt Nachtblindheit, fortschreitende (Nerven-)Taubheit, Verlust des Geruchssinns, unsicheren Gang und Intentionstremor, und es gibt Blasenprobleme.

Weitere Merkmale

• Atypical retinitis pigmentosa. Progressive concentric restriction of visual fields. Katarakte and photophobia caused by impaired pupillary light responses.⁷

• Periphere Polyneuropathie. Fehlende oder verminderte tiefe Sehnenreflexe. Tastbare periphere Nerven infolge von Hypertrophie.

• Kleinhirnataxie. Verlust des Lagesinns und Nystagmus.

• Kardiomyopathie und Leitungsstörungen. EKG-Veränderungen sind vorhanden.

• Ichthyose, Hyperkeratose plantaris und palmaris können beobachtet werden.

• Epiphysäre Dysplasie - führt zu charakteristischer Verkürzung der vierten Zehe, Hammerzehe, Hohlfuß und Osteochondritis.

Differentialdiagnose

• Friedreich-Ataxie.

• Mitochondriale Zytopathien.

• Andere erbliche motorische und sensorische Neuropathien.

• Abetalipoproteinämie.

• Vitamin-E-Mangel.

Untersuchungen

Routinemäßige Untersuchungen von Urin oder Blut zeigen keine konsistente Abnormalität. Jedoch:

• Plasmaspiegel von Phytansäure von >200 μmol/L (normale Werte <18 μmol/L).⁵

• Die CSF-Proteinkonzentrationen sind normalerweise erhöht.

• LDL- und HDL-Cholesterinwerte sind gesenkt.

Bildgebung

• Normale Röntgenaufnahmen können Knochenveränderungen überwachen.

• MRT-Scan kann symmetrische Veränderungen der kortikospinalen Bahnen, der Kleinhirn-Dentatuskerne und des Corpus callosum zeigen.

Weitere Tests

• Langsame Leitungsgeschwindigkeiten werden in Nervenleitungsstudien festgestellt.

• Nervenbiopsien von betroffenen Patienten zeigen Zwiebelzellformationen, und in Schwann-Zellen wurden targetoide Einschlüsse beschrieben.

• Das Elektroretinogramm kann stark abnormal sein.

Behandlung

Allgemeine Grundsätze

• Phytanic acid is almost only of dietary origin:
  

  • Die Einschränkung der Ernährung reduziert die Plasma- und Gewebespiegel.⁵

  • Die durchschnittliche tägliche Aufnahme von Phytansäure beträgt 50-100 mg/Tag und sollte idealerweise auf 10-20 mg/Tag reduziert werden.⁸

  • Fisch, Rindfleisch, Lamm und Milchprodukte sollten vermieden werden.

  • Geflügel, Schweinefleisch, Obst und anderes Gemüse sind erlaubt.

  • Es ist in grünem Gemüse vorhanden, aber fest an Chlorophyll gebunden.⁹

  • Diäten, die sehr wenig Phytansäure (<10 mg/Tag) enthalten, sind unappetitlich und mit einer geringen Patienten-Compliance verbunden.

  • Die Ernährung sollte ausreichend Kalorien (reich an Kohlenhydraten) enthalten, um Gewichtsverlust zu verhindern, da dies zur Mobilisierung von Phytansäure aus den Fettspeichern führen würde. Patienten sollten Fasten oder plötzlichen Gewichtsverlust vermeiden.

  • Die Diät sollte lebenslang sein.

• Dermatologische Präparate können helfen, die Haut zu erweichen - z.B. Harnstoff bei Hyperkeratose.

Interventionen

• Plasma exchange/plasmapheresis:
  

  • Wird hauptsächlich verwendet, wenn der Zustand schwerwiegend oder sich schnell verschlechtert (akute Arrhythmien oder extreme Schwäche) und eine schnelle klinische Verbesserung bewirkt.⁸

  • Ein weiteres Anzeichen ist das Scheitern der diätetischen Behandlung.

• Kaskadenfiltration ist ebenso effizient wie Plasmapherese und beseitigt die Notwendigkeit eines Albuminersatzes.¹⁰

NB: Dialyse ist unwirksam, da Phytansäure fest an Lipoproteine gebunden ist.

Komplikationen

• Herzbeteiligung (mit Leitungsstörungen und Kardiomyopathie) wurde mit vorzeitigem Tod in Verbindung gebracht.⁵

• Aminosäureurie ist mit reversibler Nierenbeteiligung infolge extrem hoher Phytansäurespiegel verbunden.

Prognose

• Obwohl es viele (oft schwere) klinische Merkmale gibt, die mit der Refsum-Krankheit verbunden sind, ist sie teilweise durch diätetische Einschränkungen behandelbar.

• Die neurologischen, kardialen und dermatologischen Folgen können durch die Reduzierung der Phytansäurespiegel rückgängig gemacht werden.

• Die Seh- und Hörbeeinträchtigungen sprechen weniger auf die Behandlung an.¹¹

Genetische Beratung⁵

Die Refsum-Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Jedes Geschwisterkind einer betroffenen Person hat eine 25%ige Chance, betroffen zu sein, eine 50%ige Chance, ein asymptomatischer Träger zu sein, und eine 25%ige Chance, nicht betroffen und kein Träger zu sein.

Trägeruntersuchungen für gefährdete Verwandte und pränatale Diagnostik bei Risikoschwangerschaften sind möglich, wenn die krankheitsverursachenden Mutationen PEX7 oder PAHX bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurden.