Refsum'sche Krankheit

Die Refsum-Krankheit ist eine vererbte Störung der Fettsäureoxidation. Sie ist gekennzeichnet durch eine Anhäufung von Phytansäure im Blut und im Gewebe, die eine motorische und sensorische Neuropathie verursacht.

Die diagnostischen Merkmale der Refsum-Krankheit sind:¹

• Retinitis pigmentosa

• Periphere Polyneuropathie

• Zerebellare Ataxie

Sie wurde erstmals 1945 von Sigvald Refsum beschrieben.²Er beobachtete sie in zwei nicht verwandten norwegischen Familien mit blutsverwandten Eltern.

Ätiologie

Die klassische Refsum-Krankheit gehört zu einer Gruppe von Störungen des Peroxisoms. Es liegt ein einziger Enzymmangel vor, die Phytanoyl-Coenzym-A-Hydroxylase, deren Gen (PAHX, auch PHYH genannt) sich auf Chromosom 10 befindet (autosomal rezessiv).

Sowohl Punktmutationen als auch Deletionen sind bei PAHX im Zusammenhang mit der Refsum-Krankheit beschrieben worden.³⁴

Pathogenese

Die Alpha-Oxidation von Phytansäure, einer verzweigtkettigen Fettsäure, die in einer Vielzahl von Lebensmitteln, darunter Milchprodukte, Fleisch und Fisch, vorkommt, ist gestört. Es kommt zu einer toxischen Anhäufung von Phytansäure in Blut, Fett und Neuronen. Normalerweise sind die Phytansäurespiegel im Plasma praktisch nicht nachweisbar. Bei Patienten mit der Refsum-Krankheit sind die Werte jedoch extrem hoch, wobei die Phytansäure 5-30 % der gesamten Fettsäuren ausmacht.

Präsentation⁵⁶

Die Refsum-Krankheit äußert sich durch Anosmie und eine früh einsetzende Retinitis pigmentosa mit variablen Neuropathien, Taubheit, Ataxie und Ichthyose. Das Alter der Erkrankung variiert zwischen 7 Monaten und über 50 Jahren. Herzrhythmusstörungen und Herzversagen (verursacht durch Kardiomyopathie) können sich später im Leben entwickeln.

• Säuglinge erscheinen bei der Geburt im Allgemeinen normal.

• Die Symptome beginnen in der späten Kindheit oder im Jugendalter, es gibt aber auch Berichte über Fälle, die erst im Alter von 50 Jahren auftreten.

• Die Krankheit verläuft in der Regel progressiv, mit Phasen der Remission, obwohl auch akute und subakute Verläufe berichtet wurden, die mit schnellem Gewichtsverlust, Fieber und Schwangerschaft einhergehen.

• Zu Beginn zeigt sich ein unsicheres und/oder schwaches Sehvermögen.

• Es kommt zu Nachtblindheit, fortschreitender (Nerven-)Taubheit, Verlust des Geruchssinns, unsicherem Gang und Intentionstremor sowie zu Blasenproblemen.

Andere Merkmale

• Atypische Retinitis pigmentosa. Fortschreitende konzentrische Einschränkung der Gesichtsfelder. Katarakte und Photophobie aufgrund einer gestörten Lichtreaktion der Pupillen.⁷

• Periphere Polyneuropathie. Fehlende oder verringerte tiefe Sehnenreflexe. Tastbare periphere Nerven als Folge der Hypertrophie.

• Kleinhirn-Ataxie. Verlust des Lagesinns und Nystagmus.

• Kardiomyopathie und Erregungsleitungsanomalien. EKG-Veränderungen sind vorhanden.

• Ichthyose, Hyperkeratose plantaris und palmaris können beobachtet werden.

• Epiphysendysplasie - führt zu einer charakteristischen Verkürzung der vierten Zehe, Hammerzehe, Pes cavus und Osteochondritis.

Differentialdiagnose

• Friedreich-Ataxie.

• Mitochondriale Zytopathien.

• Andere hereditäre motorische und sensorische Neuropathien.

• Abetalipoproteinämie.

• Vitamin-E-Mangel.

Nachforschungen

Routineuntersuchungen von Urin oder Blut zeigen keine konsistenten Anomalien. Allerdings:

• Plasma levels of phytanic acid of >200 μmol/L (normal levels <18 μmol/L).⁵

• Die Proteinwerte im Liquor sind in der Regel erhöht.

• Die LDL- und HDL-Cholesterinwerte werden gesenkt.

Bildgebung

• Einfache Röntgenaufnahmen können Knochenveränderungen überwachen.

• Die MRT-Untersuchung kann symmetrische Veränderungen der kortikospinalen Bahnen, der zerebellären Dentatkerne und des Corpus callosum zeigen.

Andere Tests

• Langsame Leitungsgeschwindigkeiten werden bei Nervenleitfähigkeitsstudien festgestellt.

• Bei Nervenbiopsien von betroffenen Patienten wurden Zwiebelbildung und Targetoid-Einschlüsse in Schwannschen Zellen beschrieben.

• Das Elektroretinogramm kann grob abnormal sein.

Verwaltung

Allgemeine Grundsätze

• Phytansäure ist fast ausschließlich diätetischen Ursprungs:
  

  • Durch die Einschränkung der Ernährung werden die Plasma- und Gewebespiegel gesenkt.⁵

  • Die durchschnittliche tägliche Aufnahme von Phytansäure beträgt 50-100 mg/Tag und sollte idealerweise auf 10-20 mg/Tag reduziert werden.⁸

  • Fisch, Rind- und Lammfleisch sowie Milchprodukte sollten vermieden werden.

  • Geflügel, Schweinefleisch, Obst und anderes Gemüse sind erlaubt.

  • Es kommt in grünem Gemüse vor, ist aber fest an Chlorophyll gebunden.⁹

  • Diets that are very low in phytanic acid (<10 mg/day) are unpalatable and associated with low patient compliance.

  • Die Ernährung sollte genügend Kalorien (mit einem hohen Anteil an Kohlenhydraten) enthalten, um eine Gewichtsabnahme zu verhindern, da dies zu einer Mobilisierung der Phytansäure aus den Fettspeichern führt. Die Patienten sollten Fasten oder plötzlichen Gewichtsverlust vermeiden.

  • Die Diät sollte lebenslang durchgeführt werden.

• Dermatologische Präparate können zur Aufweichung der Haut beitragen - z. B. Harnstoff bei Hyperkeratose.

Interventionen

• Plasmaaustausch/Plasmapherese:
  

  • Wird vor allem bei schweren oder sich rasch verschlechternden Zuständen (akute Herzrhythmusstörungen oder extreme Schwäche) eingesetzt und führt zu einer raschen klinischen Verbesserung.⁸

  • Ein weiteres Indiz ist das Scheitern des Diätmanagements.

• Die Kaskadenfiltration ist ebenso effizient wie die Plasmapherese und macht einen Albuminersatz überflüssig.¹⁰

NB: Die Dialyse ist unwirksam, da Phytansäure fest an Lipoproteine gebunden ist.

Komplikationen

• Die Beteiligung des Herzens (mit Erregungsleitungsanomalien und Kardiomyopathie) wurde mit einem vorzeitigen Tod in Verbindung gebracht.⁵

• Die Aminoazidurie ist mit einer reversiblen Nierenbeteiligung infolge extrem hoher Phytansäurespiegel verbunden.

Prognose

• Obwohl die Refsum-Krankheit zahlreiche (oft schwerwiegende) klinische Merkmale aufweist, ist sie teilweise mit einer Diät behandelbar.

• Die neurologischen, kardialen und dermatologischen Folgeerscheinungen können durch die Senkung des Phytansäurespiegels rückgängig gemacht werden.

• Die Seh- und Hörbehinderungen sprechen weniger gut auf die Behandlung an.¹¹

Genetische Beratung⁵

Die Refsum-Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt. Jedes Geschwisterkind eines betroffenen Individuums hat eine 25-prozentige Chance, betroffen zu sein, eine 50-prozentige Chance, ein asymptomatischer Träger zu sein, und eine 25-prozentige Chance, nicht betroffen und kein Träger zu sein.

Trägertests für Risikoverwandte und pränatale Diagnostik bei Risikoschwangerschaften sind möglich, wenn die PEX7- oder PAHX-verursachenden Mutationen bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurden.