Friedreich-Ataxie

Synonym: Friedreich-Ataxie

Die Friedreich-Ataxie ist die häufigste vererbte Ataxie im Vereinigten Königreich. Es handelt sich um eine degenerative Krankheit, die vor allem das Nervensystem und das Herz betrifft. Sie ist häufig mit Kardiomyopathie oder Diabetes verbunden.¹

Es kommt zu fortschreitender Ataxie, Dysarthrie, verminderter Propriozeption/Vibrationssinn und Muskelschwäche. Der Erbgang ist autosomal rezessiv.

Die Friedreich-Ataxie wurde erstmals 1863 von Nikolaus Friedreich, einem deutschen Arzt, beschrieben. Das Gen für die Friedreich-Ataxie wurde 1996 entdeckt, was zu einer besseren Erkennung des Krankheitsspektrums führte.

Epidemiologie²

• Im Vereinigten Königreich liegt die Prävalenz bei etwa 1,8 pro 100.000.

• Die Friedreich-Ataxie tritt in Populationen aus Europa, dem Nahen Osten, Nordafrika und Indien auf. In ostasiatischen Populationen (China und Japan) und bei amerikanischen Indianern ist sie nicht vorhanden.

Ätiologie und Genetik³⁴

• Die Genstörung ist eine Mutation des Frataxin-Gens auf Chromosom 9.

• Die meisten Patienten (98 %) haben eine GAA-Repeat-Expansion des Frataxin-Gens; die Größe der Expansion korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung.⁵

• Seltener liegt eine Punktmutation in einem Gen vor.

• Die Mutation führt zu einer verminderten Synthese von Frataxin, einem mitochondrialen Protein.

• Die Funktion des Frataxin-Proteins ist unbekannt, aber es scheint an der zellulären Eisenhomöostase beteiligt zu sein. Seine Fehlfunktion führt zu mitochondrialer Dysfunktion und oxidativen Schäden an Zellen.⁶

• Die zellulären Schäden betreffen vor allem das Nervensystem und das Herz (aus unbekannten Gründen). Die sensorischen Neuronen, die an der Propriozeption beteiligt sind, sind früh und stark betroffen - Ataxie ist also ein frühes Merkmal der Krankheit.⁶

Klinische Merkmale²⁴

Die Friedreich-Ataxie ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die in der Regel vor dem 20. Lebensjahr beginnt. Zu den Anzeichen und Symptomen gehören fortschreitende Ataxie, aufsteigende Schwäche und aufsteigender Verlust des Gefühls für Vibrationen und Gelenkstellungen, Pes cavus, Skoliose, Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen.⁷

Beginn

• Tritt in der Regel vor der Pubertät auf und beginnt im Alter von 2-16 Jahren.

• Ein späteres Auftreten ist möglich, bis zu einem Alter von 50 Jahren bei milderen Formen der Friedreich-Ataxie.

Vorhandene Symptome

• Ein unsicherer Gang ist das übliche Symptom.

• Andere Symptome sind allgemeine Ungeschicklichkeit oder eine Verschlechterung der sportlichen Leistung.

• Manchmal liegt eine Skoliose oder ein Pes cavus vor, die den neurologischen Symptomen um mehrere Jahre vorausgehen können.

• Kann (selten) mit Symptomen einer Kardiomyopathie auftreten.

• In einem Fallbericht wurden keine Ataxie, aber visuelle, motorische und sensorische Ausfälle festgestellt.⁸

Neurologische Merkmale

• Die Ataxie resultiert meist aus einer Degeneration der Neuronen der Spinalganglien, was zu einer afferenten Ataxie führt.

• Eine Beeinträchtigung der Hirnnerven kann zu Dysarthrie, Seh- und Hörverlust und Schluckstörungen führen.

• Neurologische Anzeichen sind:
  

  • Fortschreitende Ataxie der Gliedmaßen und des Ganges.

  • Reaktionen der plantaren Streckmuskeln.

  • Dysarthrie (kann >5 Jahre nach Beginn der Erkrankung beginnen).

  • Areflexie.

  • Pyramidenschwäche in den unteren Gliedmaßen.

  • Verlust der Gelenkstellung und des Vibrationsempfindens in den unteren Gliedmaßen.

  • Schwerhörigkeit und Sehstörungen (Optikusatrophie oder Nystagmus) sind häufig.

Andere klinische Merkmale oder Komplikationen²³

• Orthopädisch - Skoliose und symmetrischer Pes cavus entwickeln sich bei den meisten Patienten.

• Hypertrophe Kardiomyopathie - bei etwa 75 % der Patienten entwickelt sich eine linksventrikuläre Hypertrophie und bei 10 % Erregungsleitungsstörungen.² Kardiale Symptome sind jedoch relativ selten und treten erst spät im Verlauf der Krankheit auf.⁴

• Eine Optikusatrophie tritt bei 25-50 % der Patienten auf.

• Bei etwa 10 % der Patienten entwickelt sich ein Diabetes mellitus.⁹

• Schwerhörigkeit (in der Regel in den späteren Stadien der Krankheit).

• Periphere Zyanose, Ödeme und kalte Füße können aufgrund der verminderten Muskelaktivität ein Problem darstellen.⁴

Differentialdiagnose²

• Ein Vitamin-E-Mangel kann zu einem identischen Bild führen - es ist wichtig, ihn zu diagnostizieren, da er behandelbar ist.⁴

• Die Differentialdiagnose ist breit gefächert, da viele Krankheiten eine früh einsetzende, progressive Ataxie mit chronischem Verlauf verursachen können.

• In der Anamnese und bei den Untersuchungen sollte nach toxischen, metabolischen und immunologischen Erkrankungen, paraneoplastischen Störungen, Fehlbildungen, Tumoren der hinteren Schädelgrube, Multipler Sklerose und Leukodystrophien gesucht werden.

• Die Friedreich-Ataxie kann aus klinischen Gründen nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Eine Friedreich-Ataxie ist jedoch sehr unwahrscheinlich, wenn eine frühe ausgeprägte Kleinhirnatrophie, eine allgemeine Lernbehinderung und erhaltene sensorische Nervenaktionspotenziale vorliegen.

• Ziehen Sie andere Ursachen für Skoliose oder Kardiomyopathie in Betracht (wenn diese Symptome auftreten).

Ein diagnostischer Algorithmus für chronisch-progrediente Ataxien im Kindesalter liegt vor.²

Untersuchung und Diagnose⁴

Erste Untersuchungen

• Nervenleitfähigkeitsstudien zeigen motorische Geschwindigkeiten von >40 ms-1 in den Armen und fehlende sensorische Aktionspotenziale.

• Genetische Analyse.

• EKG - es kann eine ventrikuläre Hypertrophie und eine T-Wellen-Inversion vorliegen.

• Vitamin-E-Mangel ausschließen.

Weitere Untersuchungen²

• Blutuntersuchungen: FBC, U&E und Glukose

• Echokardiographie - kann ventrikuläre Hypertrophie, septale Hypertrophie und hypertrophe Kardiomyopathie zeigen.

• MRT-Untersuchung des Gehirns und des Rückenmarks - zeigt charakteristische atrophische Veränderungen, insbesondere des zervikalen Rückenmarks.

• Die auditorisch evozierten Hirnstammantworten und die visuell evozierten Potenziale können abnormal sein.

• Genetische Beratung und Tests - Pränataldiagnostik ist möglich. Auch Trägertests für Verwandte betroffener Patienten und deren Partner sind möglich.

Verwaltung²⁴

Es ist ein multidisziplinärer Ansatz erforderlich. Dazu sollten ein Neurologe, ein Genetiker, ein genetischer Berater, Physiotherapeuten, Sprachtherapeuten, Ergotherapeuten und Sozialarbeiter gehören. Bei bestimmten Problemen können auch andere Fachrichtungen hinzugezogen werden, z. B. Kardiologen, Orthopäden und Diabetes-Spezialisten.

Die Friedreich-Ataxie ist eine Krankheit mit Multisystembeteiligung. Jährliche Überprüfungen sollten eine Bewertung der Neurologie, der Herzfunktion, der Muskel-Skelett-Probleme, eine umfassende Überprüfung der Systeme und Bluttests (Hämatologie und Überwachung auf Diabetes) umfassen.

Das Interesse an der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden wie Zell- und/oder Gentherapien hat zugenommen.¹⁰

Spezifische medikamentöse Behandlung

Die meisten Studien haben sich bisher auf die antioxidative Therapie konzentriert.

• Keine randomisierte, kontrollierte Studie, in der Idebenon oder eine andere pharmakologische Behandlung eingesetzt wurde, hat eine signifikante Verbesserung der neurologischen Symptome im Zusammenhang mit der Friedreich-Ataxie gezeigt.¹¹¹²

• Weitere mögliche Behandlungen sind Deferipron (ein Eisenchelator), Erythropoietin, Pioglitazon und Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren sowie Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR)-gamma-Agonisten.¹³¹⁴

Unterstützende Behandlung²⁴

Kann enthalten:

• Physiotherapie.

• Logopädie und Sprachtherapie.

• Beschäftigungstherapie.

• Verbindung zu Bildungs- und Sozialdiensten.

• Behandlung von Herzversagen und/oder Herzrhythmusstörungen - mit Standardbehandlungen.

• Orthopädische Chirurgie bei lästigen Symptomen aufgrund von Skoliose, Pes cavus oder equinovarus-Fußdeformität.

• Fußdeformitäten können auch mit Botulinumtoxin oder Schienen behandelt werden.

• Passive Übungen und Erwärmung bei peripherer Zyanose und kalten Füßen.

• Diabetes (falls vorhanden) erfordert in der Regel Insulin.

• Die Symptome der Schließmuskeldysfunktion (z. B. Harndrang) sollten überwacht werden. Eine urodynamische Untersuchung und Behandlungen wie Oxybutinin können hilfreich sein.

• Sexuelle Funktionsstörungen können eine symptomatische Behandlung erfordern.

• Beratung oder Antidepressiva gegen Depressionen (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind wahrscheinlich das am besten geeignete Antidepressivum).

• Dysphagie kann eine Ernährungsumstellung oder (in späteren Krankheitsstadien) eine Gastrostomie erfordern.

• Anästhesie - Propofol sollte wahrscheinlich vermieden werden.

• Schwangerschaft - mögliche Komplikationen sind Herz- und Atemstörungen, Lungenembolie und vorzeitige Wehen. Es wurde über eine ungewöhnliche Empfindlichkeit gegenüber Magnesiumsulfat (bei Präeklampsie) berichtet.

Prognose²

• Die durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei 40-50 Jahren, aber Schweregrad und Verlauf der Erkrankung sind unterschiedlich; manche Patienten leben bis in die Siebzigerjahre.

• Der Verlust der Gehfähigkeit tritt in der Regel etwa 15 Jahre nach der Diagnose ein.

• Die am häufigsten gemeldeten Todesursachen sind Herzversagen und Herzrhythmusstörungen.