Angelman-Syndrom

Was ist das Angelman-Syndrom?¹

Dies ist eine seltene genetische Störung, die erstmals 1965 von Harry Angelman (1915-1996), einem englischen Arzt, beschrieben wurde.

Das Angelman-Syndrom ist eine neurodevelopmentale Störung, die durch schwere kognitive Beeinträchtigung, motorische Dysfunktion, Sprachstörung, Hyperaktivität und häufige Anfälle gekennzeichnet ist.

Die Verhaltensmerkmale des Angelman-Syndroms (AS) umfassen ein fröhliches Wesen, leicht provozierbares Lachen, kurze Aufmerksamkeitsspanne, hypermotorisches Verhalten, das in den Mund nehmen von Gegenständen, Schlafstörungen und eine Affinität zu Wasser.

Das Angelman-Syndrom wird durch eine Störung des mütterlich exprimierten und väterlich geprägten UBE3A verursacht, das eine E3-Ubiquitin-Ligase kodiert. Vier Mechanismen, die das mütterlich vererbte UBE3A funktionsunfähig machen, sind bekannt:^{1 2}

• Löschung der AS-kritischen Region auf dem mütterlichen Chromosom 15q11-q13 (der häufigste Typ).

• Paternale uniparentale Disomie (UPD) für Chromosom 15.

• Ein Prägefehler, der den fehlenden Ausdruck der mütterlichen Kopie von UBE3A verursacht.

• Mutationen in der mütterlich vererbten Kopie von UBE3A.

UBE3A ist eines der wenigen menschlichen Gene, die geprägt sind. Das bedeutet, dass es je nach elterlicher Herkunft gewebespezifisch exprimiert wird.³ In the brain, the paternally derived UBE3A gene is silenced, and only the maternally inherited copy is active. However, there is a subgroup of patients with a clinical diagnosis of AS for whom no abnormality of UBE3A can be identified.²

In den meisten Fällen ist das Wiederauftreten extrem selten - weniger als 1%. Einige Deletionen sind jedoch familiär und tragen ein 50%iges Risiko des Wiederauftretens. Wenn die UBE3A-Mutationen vom paternalen Allel der Mutter vererbt werden, beträgt das Wiederholungsrisiko ebenfalls 50%.⁴

Häufigkeit

• Seine Häufigkeit reicht von 1:12.000.⁵

• Die Diagnose wird häufig im Alter von 3-7 Jahren gestellt, wenn die klinischen Merkmale und Verhaltensweisen offensichtlich werden.

Der pränatale Verlauf und die Geburt sind normal. Der Kopfumfang bei der Geburt ist normal und es gibt keine größeren Geburtsfehler. Eine Entwicklungsverzögerung ist ab 6 Monaten erkennbar.

Konsistente Merkmale

Motorische Anzeichen

• Funktionell schwerwiegende Entwicklungsverzögerung.

• Gross motor milestones are delayed:
  

  • Sitzen erfolgt bis 12 Monate; Gehen mit 3-4 Jahren.

  • 10% können nicht gehen.

• Die Beine sind weit auseinander und die Füße sind flach und nach außen gedreht.

• Es gibt Bewegungs- und Gleichgewichtsstörungen mit Ataxie und zitternde Bewegungen der Gliedmaßen.

• Es gibt seit 6 Monaten Zittrigkeit mit unregelmäßigen, groben Bewegungen, die das Gehen, Füttern und Greifen nach Gegenständen verhindern.

• Es kann Zehenspitzengang oder ein leicht tänzelnder Gang auftreten.

• Sie neigen dazu, sich nach vorne zu lehnen oder zu taumeln, wenn sie laufen.

Kommunikation

• Es gibt eine Sprachstörung mit keinem oder minimalem Gebrauch von Wörtern.

• Rezeptive und nonverbale Kommunikationsfähigkeiten sind besser.

• Selbst in den am besten funktionierenden Fällen entwickelt sich kein Gespräch.

• Fälle, die durch UPD verursacht werden, sind klinisch weniger schwerwiegend, wobei ein Wortschatz von bis zu 30 Wörtern berichtet wird.

Verhalten

• Es gibt einzigartige Verhaltensweisen - eine Kombination aus Lachen und Lächeln, ein scheinbar fröhliches Auftreten und eine aufgeregte Persönlichkeit.

• Lachen ist ein ausdrucksstarkes motorisches Ereignis und die meisten Reize werden es hervorrufen.

• Handflattern ist häufig, ebenso wie hypermotorisches Verhalten und eine kurze Aufmerksamkeitsspanne, was die soziale Interaktion beeinträchtigt.

• Ältere Kinder neigen dazu, zu kneifen, zu greifen und zu beißen.

Häufige Merkmale

Wachstum

• Verzögertes unverhältnismäßiges Wachstum des Kopfumfangs.

• Absolute oder relative Mikrozephalie bis zum Alter von 2 Jahren; 34-88% haben eine absolute Mikrozephalie, definiert als innerhalb der niedrigsten 2,5% Perzentile.

Epilepsie⁷

Epilepsie tritt in etwa 90% der Fälle auf und kann mit verschiedenen Anfallsarten auftreten, einschließlich nicht-konvulsivem Status epilepticus.⁸

• Der Beginn der Epilepsie tritt am häufigsten im Alter zwischen 1 und 3 Jahren auf. Allerdings entwickeln etwa 25% der Patienten Epilepsie vor dem ersten Lebensjahr.

• Verschiedene Arten von generalisierten Anfällen sind am häufigsten, wobei die häufigsten Typen myoklonische und atypische Absencen sind.

• Mehr als 95% der Epilepsiepatienten können zumindest für eine begrenzte Zeit in der frühen Kindheit tägliche Anfälle haben, und zwei Drittel der Patienten entwickeln behindernde Anfälle. Fieberbedingte Anfälle und häufiges Auftreten von nicht-konvulsivem Status epilepticus sind zwei einzigartige Merkmale.

• Anfälle sind häufig pharmakoresistent.
  

Schlaf

• Schlafstörungen sind ebenfalls häufig und zeichnen sich oft durch abnormale Schlaf-Wach-Zyklen aus.⁸

• Die Schlafstörungen können mit abnormalen Serum-Melatonin-Profilen zusammenhängen.⁹

• Schlechter Schlaf beeinträchtigt die Wachsamkeit am Tag nicht wesentlich.

• Schlafprobleme nehmen in der Regel bis zum späten Kindesalter ab und verbessern sich weiterhin während der Jugend und im Erwachsenenalter.

Begleitende Merkmale

Motorik

• Strabismus ist in 30-60% der Fälle vorhanden.

• Erhöhte Sehnenreflexe.

• Erhobene, gebeugte Arme beim Gehen.

• Zungenpressen und Schluckprobleme (die zu Fütterungsproblemen im Säuglingsalter führen).

• Bewegungsstörungen sind bei Personen mit AS nahezu universell, wobei am häufigsten Ataxie und Tremor auftreten.⁸

Phänotyp

• Hypopigmentierung der Augen und Haut, typischerweise in durch Deletion verursachten Fällen - sonnenempfindlich.

• Prominenter Unterkiefer mit einem breiten Mund und weit auseinanderstehenden Zähnen.

• Flacher Hinterkopf.

Verhalten

• Häufiges Sabbern.

• Übermäßiges Kauen/Mundeln.

• Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Hitze und Faszination für Wasser.

• There are several characteristics shared with Autismus. Viele erhalten eine Zweitdiagnose von Autismus. Kinder mit AS neigen jedoch dazu, im Gegensatz zu typischen autistischen Gleichaltrigen sehr gesellig zu sein.

• There is significant overlap with Rett-Syndrom.

• Swallowing and feeding problems may lead cases to present with Gedeihstörung, Laktoseintoleranz oder gastroösophagealen Reflux.

• Das Gehirn ist strukturell normal auf CT- oder MRT-Scans. Wenn jedoch eine Anomalie vorliegt, handelt es sich in der Regel um eine leichte kortikale Atrophie und/oder eine leicht verminderte Myelinisierung.

• Bei normalen chemischen, hämatologischen, metabolischen Tests und normaler Gehirnbildgebung wird eine hochauflösende Chromosomenanalyse, einschließlich Material von beiden Elternteilen, durchgeführt.

• Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) kann 80-85% aller Deletionen nachweisen.

• DNA-Methylierungstests erhöhen die Erkennungsrate.

Allgemein

Vorgeschlagene Interventionen umfassen:

• Verhaltensänderungsprogramme.

• Sprachtherapie.

• Ergotherapie.

• Physiotherapie.

• Elterntraining.

Verhaltenstherapie kann eine sinnvolle Methode sein, um Schlafprobleme bei einigen Kindern mit AS anzugehen.¹⁰

Eltern von Kindern mit AS haben ein erhöhtes Risiko für hohen Stress und psychische Gesundheitsprobleme.¹¹ These need to be addressed and managed appropriately.

Bildung

Das am häufigsten verwendete Vorschulbildungsprogramm ist 'Portage'.¹² This provides particular help with language, socialisation, self-help skills and cognitive and motor skills in a step-wise fashion at home.

A Bescheid über sonderpädagogischen Förderbedarf will be required for specialist provision after 5 years.

Pharmakologisch

• Es ist üblich, dass eine Kombination von Behandlungen mit Antikonvulsiva erforderlich ist, um Anfälle zu kontrollieren.²

• Natriumvalproat und Clonazepam sind die wirksamsten Medikamente, und Carbamazepin ist eines der am wenigsten wirksamen.⁸

• Schlafmuster können durch Melatonin unterstützt werden.

Es gibt eine sehr variable Schwere von schwerer Morbidität und früher Sterblichkeit bis hin zu weniger schweren klinischen Merkmalen und einer viel besseren Prognose. Eine Studie an Erwachsenen mit Angelman-Syndrom (Durchschnittsalter 24 Jahre, mit einer Spanne von 16-50 Jahren) ergab:¹³

• Aktive Anfälle treten bei 41% auf.

• 72% hatten Schlafstörungen.

• Signifikante Verstopfung war bei 85% vorhanden.

• 32% waren übergewichtig oder fettleibig, wobei Fettleibigkeit unverhältnismäßig häufig Frauen betraf.

• Skoliose betraf 50% mit einem Durchschnittsalter bei der Diagnose von 12 Jahren, und 24% der mit Skoliose diagnostizierten Personen benötigten eine Operation, ein Eingriff, der unverhältnismäßig häufig Männer betraf.

• 68% konnten selbstständig gehen.

• 13% konnten 5 oder mehr Wörter sprechen.

• Selbstverletzendes Verhalten wurde bei 52% gezeigt.