Angelman-Syndrom

Was ist das Angelman-Syndrom?¹

Es handelt sich um eine seltene genetische Störung, die erstmals 1965 von Harry Angelman (1915-1996), einem englischen Arzt, beschrieben wurde.

Das Angelman-Syndrom ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch schwere kognitive Behinderungen, motorische Dysfunktion, Sprachstörungen, Hyperaktivität und häufige Anfälle gekennzeichnet ist.

Zu den Verhaltensmerkmalen des Angelman-Syndroms (AS) gehören ein fröhliches Auftreten, leicht provozierbares Lachen, eine kurze Aufmerksamkeitsspanne, hypermotorisches Verhalten, das Ansprechen von Gegenständen, Schlafstörungen und eine Vorliebe für Wasser.

Genetik

Das Angelman-Syndrom wird durch eine Störung des mütterlicherseits exprimierten und väterlicherseits geprägten UBE3A verursacht, das für eine E3-Ubiquitin-Ligase kodiert. Es sind vier Mechanismen bekannt, die das mütterlicherseits vererbte UBE3A funktionsunfähig machen:^{1 2}

• Deletion der kritischen AS-Region auf dem mütterlichen Chromosom 15q11-q13 (der häufigste Typ).

• Väterliche uniparentale Disomie (UPD) für Chromosom 15.

• Ein Imprinting-Defekt, der eine fehlende Expression der mütterlichen Kopie von UBE3A verursacht.

• Mutationen in der mütterlicherseits vererbten Kopie von UBE3A.

UBE3A gehört zu einer kleinen Gruppe von menschlichen Genen, die geprägt sind. Das bedeutet, dass es je nach Herkunftselternteil in einer gewebespezifischen Weise exprimiert wird.³ Im Gehirn ist das väterlicherseits vererbte UBE3A-Gen zum Schweigen gebracht, und nur die mütterlicherseits vererbte Kopie ist aktiv. Es gibt jedoch eine Untergruppe von Patienten mit einer klinischen Diagnose von AS, bei denen keine Anomalie von UBE3A festgestellt werden kann.²

In den meisten Fällen ist das Wiederauftreten extrem selten - weniger als 1 %. Einige Deletionen treten jedoch familiär gehäuft auf und bergen ein Rezidivrisiko von 50 %. Wenn die UBE3A-Mutationen vom väterlicherseits erworbenen Allel der Mutter vererbt werden, beträgt das Rezidivrisiko ebenfalls 50 %.⁴

Prävalenz

• Die Prävalenz liegt bei 1:12.000.⁵

• Die Diagnose wird in der Regel im Alter von 3-7 Jahren gestellt, wenn die klinischen Merkmale und Verhaltensweisen deutlich werden.

Symptome des Angelman-Syndroms (Darstellung)⁶

Der pränatale Verlauf und die Geburt sind normal. Der Kopfumfang bei der Geburt ist normal, und es liegen keine größeren Geburtsfehler vor. Eine Entwicklungsverzögerung ist mit 6 Monaten erkennbar.

Konsistente Merkmale

Motorische Zeichen

• Funktionell schwere Entwicklungsverzögerung.

• Die grobmotorischen Meilensteine sind verzögert:
  

  • Das Sitzen erfolgt mit 12 Monaten, das Gehen mit 3-4 Jahren.

  • 10 % können nicht laufen.

• Die Beine sind weit gespreizt und die Füße sind flach und nach außen gedreht.

• Es kommt zu Bewegungs- und Gleichgewichtsstörungen mit Ataxie und zittriger Bewegung der Gliedmaßen.

• Ab dem 6. Monat kommt es zu Unruhe mit unregelmäßigen, groben Bewegungen, die das Gehen, Füttern und Greifen nach Gegenständen verhindern.

• Es kann zu einem Zehengang oder einem leicht tänzelnden Gang kommen.

• Sie neigen dazu, sich nach vorne zu lehnen oder zu taumeln, wenn sie laufen.

Kommunikation

• Es liegt eine Sprachbehinderung vor, bei der keine oder nur wenige Wörter verwendet werden.

• Die rezeptiven und nonverbalen Kommunikationsfähigkeiten sind besser.

• Selbst in den am besten funktionierenden Fällen kommt es nicht zu einer Konversation.

• Fälle, die durch UPD verursacht werden, sind klinisch weniger schwerwiegend, wobei ein Wortschatz von bis zu 30 Wörtern berichtet wird.

Verhalten

• Es gibt einzigartige Verhaltensweisen - eine Kombination aus Lachen und Lächeln, ein offensichtlich glückliches Auftreten und eine erregbare Persönlichkeit.

• Lachen ist ein motorisches Ausdrucksereignis und wird durch die meisten Reize hervorgerufen.

• Händeklatschen ist häufig, ebenso wie hyper-motorisches Verhalten und kurze Aufmerksamkeitsspanne, was die soziale Interaktion beeinträchtigt.

• Ältere Kinder neigen dazu, zu kneifen, zu greifen und zu beißen.

Häufige Merkmale

Wachstum

• Verzögertes überproportionales Wachstum des Kopfumfangs.

• Absolute oder relative Mikrozephalie im Alter von 2 Jahren; 34-88% haben eine absolute Mikrozephalie, definiert als innerhalb der untersten 2,5%-Perzentile.

Epilepsie⁷

Epilepsie tritt in etwa 90 % der Fälle auf und kann sich mit verschiedenen Anfallsformen, einschließlich des nicht konvulsiven Status epilepticus, äußern.⁸

• Epilepsie tritt am häufigsten im Alter von 1 bis 3 Jahren auf. Etwa 25 % der Patienten entwickeln jedoch eine Epilepsie vor dem ersten Lebensjahr.

• Am weitesten verbreitet sind verschiedene Arten von generalisierten Anfällen, wobei myoklonische Anfälle und atypische Absence-Anfälle am häufigsten sind.

• Bei mehr als 95 % der Epilepsiepatienten kann es in der frühen Kindheit zumindest zeitweise zu täglichen Anfällen kommen, und bei zwei Dritteln der Patienten kommt es zu behindernden Anfällen. Fieberprovozierte Anfälle und das häufige Auftreten eines nicht konvulsiven Status epilepticus sind zwei besondere Merkmale.

• Krampfanfälle sind häufig pharmakoresistent.
  

Schlaf

• Auch Schlafstörungen sind weit verbreitet und oft durch abnorme Schlaf-Wach-Rhythmen gekennzeichnet.⁸

• Die Schlafstörungen können mit abnormen Melatoninprofilen im Serum zusammenhängen.⁹

• Schlechter Schlaf beeinträchtigt die Tageswahrnehmung nicht wesentlich.

• Schlafprobleme nehmen in der Regel in der späten Kindheit ab und verbessern sich im Jugend- und Erwachsenenalter weiter.

Assoziierte Merkmale

Motor

• Schielen ist in 30-60 % der Fälle vorhanden.

• Erhöhte Sehnenreflexe.

• Hochgehobene, gebeugte Arme beim Gehen.

• Zungenschieben und Schluckstörungen (was zu Fütterungsproblemen im Säuglingsalter führt).

• Bewegungsstörungen sind bei Menschen mit AS fast überall anzutreffen, am häufigsten treten Ataxie und Tremor auf.⁸

Phänotyp

• Hypopigmentierung der Augen und der Haut, typischerweise in Fällen, die durch die Deletion verursacht wurden - sonnenempfindlich.

• Ausgeprägter Unterkiefer mit breitem Maul und weit auseinander stehenden Zähnen.

• Flacher Hinterkopf.

Verhalten

• Häufiges Sabbern.

• Übermäßiges Kauen/Maulen.

• Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Hitze und Faszination für Wasser.

Differentialdiagnose

• Es gibt mehrere gemeinsame Merkmale mit Autismus. Viele von ihnen erhalten die Nebendiagnose "Autismus". Allerdings neigen Kinder mit AS im Gegensatz zu typischen autistischen Gleichaltrigen dazu, sehr gesellig zu sein.

• Es gibt erhebliche Überschneidungen mit dem Rett-Syndrom.

• Schluck- und Ernährungsprobleme können zu Gedeihstörungen, Laktoseintoleranz oder gastroösophagealem Reflux führen.

Nachforschungen

• Das Gehirn ist im CT oder MRT strukturell normal. Wenn es jedoch Anomalien gibt, handelt es sich in der Regel um eine leichte kortikale Atrophie und/oder eine leicht verringerte Myelinisierung.

• Bei Vorliegen normaler chemischer, hämatologischer und metabolischer Tests sowie normaler Gehirnbildgebung wird eine hochauflösende Chromosomenanalyse durchgeführt, die auch Material beider Elternteile umfasst.

• Mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) lassen sich 80-85 % aller Deletionen nachweisen.

• DNA-Methylierungstests erhöhen die Erkennungsrate.

Behandlung und Management des Angelman-Syndroms

Allgemein

Zu den vorgeschlagenen Maßnahmen gehören:

• Programme zur Änderung von Verhaltensweisen.

• Logopädische Therapie.

• Beschäftigungstherapie.

• Physiotherapie.

• Elterliche Ausbildung.

Eine Verhaltenstherapie kann bei einigen Kindern mit AS ein sinnvoller Weg sein, um Schlafprobleme anzugehen.¹⁰

Eltern von Kindern mit AS haben ein erhöhtes Risiko für ein hohes Maß an Stress und psychischen Problemen.¹¹ Diese müssen adäquat angegangen und bewältigt werden.

Bildung

Das am häufigsten verwendete Vorschulerziehungsprogramm ist "Portage".¹² Es bietet besondere Hilfe bei der Sprache, der Sozialisierung, der Selbsthilfefähigkeit und den kognitiven und motorischen Fähigkeiten, die schrittweise zu Hause vermittelt werden.

Nach 5 Jahren ist eine Erklärung über den sonderpädagogischen Förderbedarf erforderlich, um eine spezielle Betreuung zu erhalten.

Pharmakologische

• Häufig ist eine kombinierte Behandlung mit Antikonvulsiva erforderlich, um Krampfanfälle zu kontrollieren.²

• Natriumvalproat und Clonazepam sind die wirksamsten Medikamente, Carbamazepin ist eines der am wenigsten wirksamen.⁸

• Das Schlafverhalten kann durch Melatonin verbessert werden.

Prognose

Der Schweregrad ist sehr unterschiedlich und reicht von schwerer Morbidität und früher Sterblichkeit bis hin zu weniger schweren klinischen Merkmalen und einer wesentlich besseren Prognose. In einer Studie an Erwachsenen mit Angelman-Syndrom (Durchschnittsalter 24 Jahre, mit einer Spanne von 16-50 Jahren) wurde festgestellt:¹³

• Aktive Krampfanfälle liegen bei 41 % vor.

• 72 % hatten eine Schlafstörung.

• In 85 % der Fälle lag eine erhebliche Verstopfung vor.

• 32 % waren übergewichtig oder fettleibig, wobei die Fettleibigkeit bei Frauen unverhältnismäßig stark ausgeprägt war.

• Von Skoliose waren 50 % betroffen, wobei das Durchschnittsalter bei der Diagnose 12 Jahre betrug. 24 % der mit Skoliose diagnostizierten Personen mussten operiert werden, ein Eingriff, von dem überproportional viele Männer betroffen waren.

• 68 % waren in der Lage, selbständig zu gehen.

• 13 % waren in der Lage, 5 oder mehr Wörter zu sprechen.

• Selbstverletzendes Verhalten war bei 52 % zu beobachten.