Lowe-Syndrom (okulo-cerebro-renales Syndrom)

Synonyme: okulozerebrorenales Syndrom, OCRL, Lowe-Terrey-MacLachlan-Syndrom und 4,5-Bisphosphat-5-Phosphatase-Mangel

Was ist das Lowe-Syndrom?¹

Das Syndrom wurde erstmals 1952 von Lowe, Terrey und MacLachlan beschrieben. Es handelt sich um eine X-chromosomale Erkrankung, die auf eine Mutation des Gens Xq26.1 zurückzuführen ist. Die Mutation des OCRL1-Gens verursacht auch die Dent-Krankheit. Die klassische diagnostische Trias umfasst:

• Angeborener Katarakt.

• Neonatale oder infantile Hypotonie mit anschließender geistiger Behinderung.

• Tubuläre Nierenfunktionsstörung, die zu chronischem Nierenversagen führt.

Das Krankheitsspektrum reicht von einer isolierten Tubulopathie (Dent-2-Krankheit) bis zur schwersten Form des okulozerebrorenalen Syndroms, das von Lowe et al. in den 1950er Jahren beschrieben wurde.²

Wie häufig ist das Lowe-Syndrom? (Epidemiologie)

Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, von der in der Regel nur Männer betroffen sind, aber auch weibliche Träger. Es sind drei Fälle bekannt, in denen Frauen von dieser Krankheit betroffen sind. Dies könnte auf eine Mutation auf einem Autosom und nicht auf dem X-Chromosom zurückzuführen sein, oder es könnte sich um eine "unglückliche Lyonisierung bei heterozygoten Frauen" handeln. Dies bezieht sich auf die Lyon-Hypothese, wonach bei Frauen eines der X-Chromosomen unterdrückt wird.

Die Inzidenz liegt bei etwa 1 zu 500.000.³

Symptome des Lowe-Syndroms (Darstellung)⁴

Das Lowe-Syndrom (okulozerebrorenales Syndrom) ist durch eine Beteiligung der Augen, des zentralen Nervensystems und der Nieren gekennzeichnet:

• Bei allen betroffenen Jungen findet sich ein dichter kongenitaler Katarakt und bei etwa 50 % ein infantiles Glaukom. Alle Jungen haben eine Sehschwäche, und die korrigierte Sehschärfe ist selten besser als 20/100.

• Bei der Geburt wird eine generalisierte Hypotonie festgestellt. Tiefe Sehnenreflexe sind in der Regel nicht vorhanden. Die Hypotonie kann sich mit zunehmendem Alter langsam verbessern, aber ein normaler motorischer Tonus und eine normale Kraft werden nie erreicht. Die motorischen Meilensteine sind verzögert.

• Fast alle betroffenen Männer weisen einen gewissen Grad an geistiger Behinderung auf. 10 % bis 25 % funktionieren im niedrig-normalen oder grenzwertigen Bereich, etwa 25 % im leichten bis mittelschweren Bereich und 50 % bis 65 % im schweren bis schwerwiegenden Bereich der geistigen Behinderung.

• Betroffene Männer haben eine mehr oder weniger ausgeprägte proximale tubuläre Nierenfunktionsstörung vom Fanconi-Typ, einschließlich Proteinurie mit niedrigem Molekulargewicht (LMW), Aminosäureurie, Bikarbonatverlust und renale tubuläre Azidose, Phosphaturie mit Hypophosphatämie und Nierenrachitis, Hyperkalziurie, Natrium- und Kaliumverlust und Polyurie. Die Merkmale des symptomatischen Fanconi-Syndroms werden in der Regel erst nach den ersten Lebensmonaten sichtbar, mit Ausnahme der LMW-Proteinurie. Eine Glomerulosklerose in Verbindung mit einer chronischen tubulären Schädigung führt in der Regel zu einer langsam fortschreitenden chronischen Nierenerkrankung und einem Nierenversagen im Endstadium zwischen dem zweiten und vierten Lebensjahrzehnt. Siehe auch Renales Fanconi-Syndrom.

Nachforschungen

Die Diagnose basiert auf typischen klinischen und Laborbefunden und einer durch molekulargenetische Tests identifizierten hemizygoten pathogenen Variante in OCRL.⁴

Urinanalyse

Der Urin weist einen übermäßigen Bikarbonatverlust mit einem pH-Wert von 6,0 bis 7,5 auf. Aminosäurenurie, Phosphaturie, Calciurie und Proteinurie sind vorhanden. Die Wasserresorption ist gestört, was zu einem hohen Volumen und einer niedrigen Osmolalität führt. Es liegt eine Hypercalciurie und Hyperphosphaturie vor, und L-Carnitin wird mit dem Urin ausgeschieden.

Blutuntersuchungen

• Eine Hypokaliämie ist ungewöhnlich.

• Die alkalische Phosphatase, Kalzium und Phosphor im Plasma sollten bestimmt werden. Ein Anstieg der alkalischen Phosphatase ist in der Regel der erste biochemische Hinweis auf Rachitis. Auch Carnitin kann niedrig sein.

• Im Laufe der Jahre steigt das Plasmakreatinin an und die Kreatinin-Clearance sinkt, da sich eine chronische Niereninsuffizienz entwickelt.

• Die Serumwerte von Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), LDH und CK sind häufig erhöht.

• In Fibroblasten von Patienten mit Lowe-Syndrom findet sich eine erhöhte Konzentration von Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat, dem Substrat für das OCRL1-Protein, und eine reproduzierbare zelluläre Anomalie des Aktin-Zytoskeletts. Es gibt auch eine abnorme Verteilung von Gelsolin und Alpha-Actinin, aktinbindenden Proteinen, die sowohl durch Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat als auch durch Kalzium reguliert werden und von denen man erwarten würde, dass sie in Lowe-Zellen verändert sind.

• Die arteriellen Blutgase zeigen eine metabolische Azidose an.

Bildgebung

• Röntgenaufnahmen der Handgelenke können die typischen Veränderungen der Rachitis zeigen.

• Eine MRT-Untersuchung des Gehirns kann Anomalien der weißen Substanz zeigen, insbesondere im periventrikulären Bereich. Diese Anomalien werden durch flüssigkeitsgefüllte Zysten verursacht, die keine klinische Bedeutung zu haben scheinen.

Behandlung und Management des Lowe-Syndroms⁴

Es sind sowohl chirurgische als auch medizinische Eingriffe erforderlich, aber es gibt keine Heilung. Die Behandlung umfasst:

• Zur Behandlung von Fütterungsproblemen bei Säuglingen im Zusammenhang mit Hypotonie können Sondennahrungen erforderlich sein.

• Frühzeitige Beseitigung des Grauen Stars mit postoperativer Brille, Behandlung des Grünen Stars (Glaukom).

• Vorschulisches Interventionsprogramm und individuelles Bildungsprogramm während der gesamten Schulzeit.

• Plan zur Änderung von Verhaltensweisen.

• Antikonvulsive Therapie, wenn Krampfanfälle vorliegen.

• Die Behandlung der renalen tubulären Dysfunktion umfasst:

  • Orale Zufuhr von Natrium- und Kaliumbicarbonat oder -citrat zur Korrektur von Azidose und Hypokaliämie.

  • Orales Phosphat und orales Calcitriol (1,25-Dihydroxyvitamin D3) zur Korrektur von Hypophosphatämie und Nierenrachitis.

  • Behandlung der Nierenerkrankung im Endstadium mit Dialyse und Nierentransplantation.

• Therapie mit menschlichen Wachstumshormonen zur Verbesserung der Wachstumsgeschwindigkeit.

• Behandlung von gastro-ösophagealem Reflux, falls vorhanden.

• Schiene oder Operation bei schwerer oder fortschreitender Skoliose oder Gelenkhypermobilität.

• Physiotherapie.

• Resektion von Fibromen und kutanen Zysten, wenn sie schmerzhaft sind oder die Funktion beeinträchtigen.

• Orchidopexie.

Prognose

Langsam fortschreitendes Nierenversagen ist die Haupttodesursache. Das Fanconi-Syndrom der Nierentubuli neigt zu Dehydrierung und Stoffwechselstörungen, die schwerwiegend sein können. Aufgrund der Hypotonie und des schwachen Hustenreflexes neigen sie zur Entwicklung einer Lungenentzündung. Weitere Todesursachen sind Infektionen und Status epilepticus, und es kann zu einem plötzlichen unerklärlichen Tod kommen. Der Tod tritt in der Regel im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt ein.

Genetische Beratung⁴

Das Lowe-Syndrom wird in X-chromosomaler Weise vererbt. De novo pathogene Varianten wurden bei 32 % der vom Lowe-Syndrom betroffenen Männer festgestellt. Es wurde ein hohes Risiko eines Keimbahnmosaizismus (4,5 %) festgestellt.

Wenn eine Mutter heterozygot ist, besteht bei jeder Schwangerschaft eine 25 %ige Chance auf einen betroffenen Sohn, eine 25 %ige Chance auf eine heterozygote Tochter, eine 25 %ige Chance auf einen nicht betroffenen Sohn und eine 25 %ige Chance auf eine nicht heterozygote Tochter. Es ist kein betroffener Mann bekannt, der sich fortgepflanzt hat.

Ungefähr 95 % der heterozygoten Frauen, die älter als 15 Jahre sind, weisen bei der Spaltlampenuntersuchung durch einen erfahrenen Augenarzt mit direkter und Retroillumination charakteristische Befunde in der Augenlinse auf. Sobald die pathogene OCRL-Variante bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurde, sind pränatale und präimplantationsgenetische Tests möglich.