Noonan-Syndrom

Das Noonan-Syndrom (NS) ist eine häufige genetische Störung mit mehreren angeborenen Anomalien. Es ist gekennzeichnet durch eine angeborene Herzerkrankung, Kleinwuchs, einen breiten und gekrümmten Hals, eine Sternumdeformität, einen unterschiedlichen Grad an Entwicklungsverzögerung, Kryptorchismus, eine erhöhte Blutungsneigung und charakteristische Gesichtszüge, die sich mit zunehmendem Alter entwickeln.¹

Der Begriff "männliches Turner-Syndrom" wird manchmal als Synonym verwendet. Dies ist falsch und irreführend und sollte nicht verwendet werden.

Epidemiologie

• Sie wird autosomal dominant vererbt. Die Inzidenz von NS wird auf 1 von 1.000 bis 1 von 2.500 Kindern geschätzt.²

• NS wird durch Mutationen im RAS/mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Stoffwechselweg verursacht, der für die Differenzierung des Zellzyklus, das Wachstum und die Seneszenz wesentlich ist. Es wurde eine Reihe von Mutationen identifiziert, von denen die vier häufigsten die Gene PTPN11 (50 % der Fälle), KRAS, SOS1 und RAF1 sind.³

• Sie zeichnet sich durch eine ausgeprägte variable Expressivität aus, die es schwierig macht, leichte Fälle zu identifizieren. Etwa 60 % der Fälle sind auf neue spontane Mutationen zurückzuführen.⁴

Klinische Merkmale³

Pränataler Zeitraum⁵

• Vorgeburtliche Ultraschallbefunde, die auf NS hindeuten, sind Polyhydramnion, erhöhte Nackentransparenz und zystisches Hygrom. Weitere anerkannte Merkmale sind Kopfhautödeme, Aszites und Hydrops.

• Alle diese Merkmale sind unspezifisch und helfen nicht, eine pränatale Diagnose zu stellen, es sei denn, es gibt eine Familienanamnese.

Gesichtsausdruck

• Das Erscheinungsbild des Gesichts ist der Schlüssel zur Diagnose, kann aber im Neugeborenenalter schwer zu erkennen sein, vor allem wenn es durch ein Neugeborenenödem kompliziert wird.⁶Das Neugeborene hat eine hohe Stirn, Hypertelorismus und nach unten verlaufende Lidspalten. Es kann eine Ptosis, Epikanthusfalten und tief angesetzte Ohren aufweisen.

• Die Gesichtszüge sind bei Säuglingen und Kleinkindern am einfachsten zu erkennen. Der Kopf ist relativ groß, die Stirn ist hoch, der hintere Haaransatz niedrig und die Nase ist kurz und nach oben gerichtet. Die Nasenwurzel ist flach, die Nasenspitze ist breit und die Ohren sind tief angesetzt und nach hinten gedreht.

• Die Gesichtszüge verändern sich mit dem Alter, und im Jugendalter hat das Gesicht eine dreieckige Form, die an der Stirn breit ist und sich zu einem spitzen Kinn verjüngt. Bei Erwachsenen sind die Merkmale oft unauffällig und die Diagnose kann schwierig sein.

Muskuloskelettale

• Der Hals ist kurz und weist im Säuglingsalter häufig Hautüberschüsse auf, die sich bei älteren Kindern in Form von Nackenschwielen äußern.

• Die Brust ist breit mit weit auseinander liegenden Brustwarzen und einer spezifischen Brustform, die aus einem Pectus carinatum superior und einem Pectus excavatum inferior besteht.

• Die Hände zeigen Brachydaktylie und eine Persistenz der fetalen Fingerkuppen. Jungen können nicht herabgestiegene Hoden haben. Viele Kinder haben eine auffallend blaue/grüne Iris und lockiges oder wolliges Haar.

• Die Arme können in einem ungewöhnlichen Winkel gehalten werden - Cubitus valgus.

Wachstum und Ernährung

• Geburtsgewicht und Länge sind in der Regel normal, aber Probleme mit der Ernährung und dem Wachstum sind häufig. Es kann zu Wachstumsverzögerungen kommen, die eine pädiatrische Überweisung erforderlich machen.

• Das Wachstum in der Kindheit folgt einem normalen Muster, aber die meisten Kinder sind klein und haben eine Körpergröße um die dritte Perzentile. Der pubertäre Wachstumsschub ist oft verzögert.

• Die endgültige Körpergröße im Erwachsenenalter ist geringer und bis zu 80 % der Betroffenen sind kleinwüchsig. Die durchschnittliche Körpergröße liegt bei Männern bei 161 cm und bei Frauen zwischen 150-152 cm.

Herz⁷

• Die meisten Kinder mit NS haben eine angeborene Herzerkrankung; die Häufigkeit wird in verschiedenen Studien auf 50 bis 90 % geschätzt.

• Die klassische Läsion ist eine dysplastische oder stenotische Pulmonalklappe, die bei bis zur Hälfte der Kinder mit NS auftritt. Diese kann isoliert oder in Verbindung mit anderen Herzfehlern auftreten. Bei Pulmonalstenosen kann eine Ballondilatation erforderlich sein, und es können wiederholte Eingriffe notwendig werden.

• Zu den anderen Herzfehlern gehören Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte, die Fallot-Tetralogie und die Koarktation der Aorta.

• Die hypertrophe Kardiomyopathie ist in bis zu 30 % der Fälle vorhanden und kann bei der Geburt, im Säuglingsalter oder in der Kindheit auftreten. Die Hypertrophie kann sich in einer Reihe von Fällen zurückbilden.

• Das EKG ist in 90 % der Fälle abnormal, wobei die Abweichung der linken Achse (superior axis) am häufigsten ist und als diagnostischer Hinweis dient.⁸

Entwicklung und Lernen

• Lernbehinderungen treten bei 15-35 % auf, sind aber in der Regel leicht ausgeprägt, und die meisten Kinder kommen in den Regelschulen gut zurecht. Die sprachlichen Leistungen sind häufiger beeinträchtigt und häufig ist eine Sprachtherapie erforderlich.

• Die ersten Meilensteine sind oft verzögert, wobei Hypotonie und Gelenklaxität zu einem Teil der motorischen Verzögerung beitragen.

• Bei Kindern mit NS wurde bisher kein Verhaltens- oder psychiatrischer Phänotyp festgestellt. Es wird jedoch berichtet, dass die Inzidenz der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Vergleich zu nicht betroffenen Geschwistern höher ist.⁹

• Die intellektuellen Fähigkeiten von Erwachsenen mit NS variieren stark, wobei die IQ-Werte zwischen 65 und 121 liegen. Die meisten Betroffenen sind freundlich, kooperativ und hilfsbereit, können aber eine mäßige Beeinträchtigung der sozialen Kognition aufweisen.

Auge und Haut³

• Die Augen sind häufig betroffen, wobei mehr als 70 % einen Brechungsfehler aufweisen, in der Regel Myopie.

• Follikuläre Keratosen an den Streckseiten und im Gesicht gelten als Anzeichen für NS. Cafe-au-lait-Flecken, pigmentierte Naevi und Lentigines treten häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung.

• LEOPARD-Syndrom(Lentigines(multiple), elektrokardiographischeErregungsleitungsanomalien, okulärerHypertelorismus, Pulmonalstenose, Anomaliender Genitalien, Wachstumseinschränkung, Taubheit). Bei einem Kind mit Noonan-Phänotyp mit Taubheit und ausgedehnten Lentigines sollte die Diagnose LEOPARD-Syndrom in Betracht gezogen werden.

Blutungsstörungen¹⁰

• Nahezu 40 % der Kinder mit NS haben eine Blutungsstörung mit einer Vorgeschichte von leichten Blutergüssen oder Blutungen. Ein Mangel an Gerinnungsfaktoren, eine niedrige Thrombozytenzahl und eine Funktionsstörung der Blutplättchen sind beschrieben worden.

Genetische Beratung¹

• Das Risiko, dass ein Geschwisterkind einer betroffenen Person NS entwickelt, liegt bei 50 %, wenn der Elternteil betroffen ist; es liegt jedoch unter 1 %, wenn der Elternteil nicht betroffen ist.

• Das Risiko der Übertragung auf die Nachkommen einer betroffenen Person beträgt 50 %. In familiären Fällen mit bekannten Mutationen kann eine genetische Präimplantationsdiagnostik angeboten werden.

Differentialdiagnose¹¹

• Fetales Alkoholsyndrom.

• Aarskog-Syndrom.

• LEOPARD-Syndrom.

• Kardio-fazial-cutanes (CFC) Syndrom.

• Costello-Syndrom.

• Mosaische Trisomie 22.

• Baraitser-Winter-Syndrom.

• Neurofibromatose Typ 1.

• Turner-Syndrom.

• Jacobsen-Syndrom.¹²

Diagnose

• NS sollte bei jedem Kind in Betracht gezogen werden, das eine Kombination von zwei oder mehr der folgenden Merkmale aufweist:³

  • Eine Lernbehinderung.

  • Ein Herzfehler (insbesondere eine Pulmonalstenose).

  • Eine typische Deformierung des Brustkorbs.

  • Kleinwüchsig.

  • Kryptorchismus

  • Familienanamnese einer der oben genannten Krankheiten oder eine Familienanamnese von NS

• Diese Merkmale sollten eine gründliche klinische Bewertung auslösen, die sich auf spezifische klinische Merkmale konzentriert, die als Teil von NS anerkannt sind.

• Molekulargenetische Tests sind weithin verfügbar und können in den meisten Fällen eine diagnostische Bestätigung liefern, wobei sie besonders in leichten Fällen wertvoll sind. Mit Hilfe der zielgerichteten Sequenzierung der nächsten Generation lässt sich dies schnell und genau erreichen.¹³

• Eine pränatale Diagnose kann angeboten werden, wenn ein Elternteil betroffen ist und die Mutation bekannt ist. Das Vorhandensein von Polyhydramnion, erhöhter Nackentransparenz und zystischem Hygrom im pränatalen Ultraschall kann wichtige Anhaltspunkte für die Diagnose liefern.

Verwaltung

Die intellektuellen und körperlichen Fähigkeiten sind bei den meisten Menschen mit NS normal, aber einige benötigen möglicherweise eine multidisziplinäre Beurteilung und regelmäßige Nachsorge.¹⁴

Eine internationale Gruppe zur Entwicklung von Leitlinien unter der Schirmherrschaft der Noonan Syndrome Support Group (NSSG) hat Behandlungsrichtlinien für Kinderärzte entwickelt, die altersspezifische Untersuchungen und Tests für häufige Gesundheitsprobleme empfehlen.¹¹

Die wichtigsten Empfehlungen dieser Leitlinien betreffen alle Organsysteme, die betroffen sein können, und lauten wie folgt:

1. Genotyp-Phänotyp-Probleme - genetische Beratung und Follow-up. Ein positiver Gentest kann die Diagnose bestätigen, ein negativer Gentest schließt die Diagnose jedoch nicht aus.

2. Herz-Kreislauf-Probleme - alle Personen sollten sich zum Zeitpunkt der Diagnose einer kardiologischen Untersuchung durch einen Kardiologen unterziehen, einschließlich EKG und Echokardiogramm. Diejenigen, bei denen sich herausstellt, dass sie Herzprobleme haben, sollten regelmäßig kardiologisch betreut werden.

3. Wachstum und endokrine Probleme - die Kinder sollten vom Hausarzt gewogen und gemessen werden, und die Daten sollten in entsprechenden Wachstumstabellen festgehalten werden.

   • Bei Kindern mit Anzeichen von Wachstumsstörungen sollten Basisuntersuchungen durchgeführt und die Ernährung optimiert werden.

   • Bei Symptomen einer Schilddrüsenunterfunktion oder eines Kropfes sollten TFTs und Antikörper durchgeführt werden.

   • Kinder mit verzögerter Pubertät sollten an einen Endokrinologen überwiesen werden.

   • Therapeutische Eingriffe je nach Bedarf - Wachstumshormon bei Wachstumsstörungen, Thyroxin bei Schilddrüsenunterfunktion, Östrogen oder Testosteron bei Pubertätsverzögerung.

   • Wachstumshormon wurde erfolgreich zur Behandlung von Kleinwuchs in Verbindung mit NS eingesetzt.¹⁵

4. Probleme mit den Nieren und dem Urogenitaltrakt - bei allen Personen sollte zum Zeitpunkt der Diagnose eine Ultraschalluntersuchung der Nieren durchgeführt werden. Je nach Ausgangsbefund kann eine erneute Untersuchung erforderlich sein. Eine Orchidopexie sollte bis zum Alter von 1 Jahr durchgeführt werden, wenn die Hoden zu diesem Zeitpunkt noch nicht herabgestiegen sind.

5. Magen-Darm-Probleme - pädiatrische Gastroenterologie/Ernährungsberatung bei Ernährungsproblemen oder wiederkehrendem Erbrechen.

6. Hämatologische Fragen - ein Screening des Blutbildes und der Blutgerinnung zum Zeitpunkt der Diagnose, wiederholt nach 6-12 Monaten, wenn das Screening im Säuglingsalter durchgeführt wurde.

7. Neurologische, kognitive und verhaltensbezogene Probleme - jährliches Entwicklungsscreening mit vollständiger neuropsychologischer Untersuchung, wenn das Screening-Ergebnis abnormal ist.

8. Augen- und Ohrenprobleme - ausführliche Augenuntersuchung im Säuglingsalter und/oder zum Zeitpunkt der Diagnose und ein Hörtest im Säuglingsalter oder zum Zeitpunkt der Diagnose, mit einem jährlichen Hörtest während der gesamten frühen Kindheit.

9. Orthopädische und zahnmedizinische Fragen - jährliche Untersuchung des Brustkorbs und des Rückens sowie sorgfältige orale Untersuchung bei jedem Besuch.

10. Lymphatische Probleme - Personen mit peripheren Lymphödemen sollten an spezialisierte Lymphödem-Kliniken überwiesen werden.

11. Narkoserisiko - Bei Personen mit NS sollte bei einer Vollnarkose das Risiko einer malignen Hyperthermie berücksichtigt werden, und bestimmte Narkosemittel müssen vermieden werden.

Prognose

Das Ergebnis wird nach dem Ausmaß und der Schwere der Probleme des einzelnen Patienten beurteilt. Die meisten Menschen mit NS sind in der Lage, ein normales Leben zu führen. Die Sterblichkeitsrate ist bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie höher; die jährliche herzspezifische Sterblichkeit liegt in dieser Gruppe bei 1,2 %.⁴