Turner-Syndrom

Was ist das Turner-Syndrom?

Das Turner-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die auf die Deletion oder Nichtfunktion eines X-Chromosoms bei Frauen zurückzuführen ist. Es kann definiert werden als Verlust oder Anomalie des zweiten X-Chromosoms in mindestens einer Zelllinie einer weiblichen Person mit einem bestimmten Phänotyp.

Das Turner-Syndrom kann verursacht werden durch:

• Monosomie X: Ein X-Chromosom fehlt in allen Zelllinien vollständig (45, XO).

• Mosaizismus: Das Individuum hat eine Kombination von Zelllinien, einige mit 45, XO und andere mit unterschiedlichen Genotypen (zum Beispiel 45,X/46,XX oder 45,X/46,XY).

Obwohl das Turner-Syndrom in der Regel so beschrieben wird, dass es nur Frauen betrifft, kann 45,X/46,XY-Mosaizismus eine Reihe von Phänotypen hervorbringen, einschließlich eines "männlichen" Phänotyps und eines intersexuellen Phänotyps; einige dieser Personen können als Jungen aufwachsen und Merkmale des Turner-Syndroms aufweisen.¹

Das Turner-Syndrom wird in der Regel nicht vererbt, sondern tritt sporadisch auf: entweder aufgrund einer Nicht-Disjunktion in einer elterlichen Keimzelle (was zu einem abnormen oder fehlenden X-Chromosom führt - in den meisten Fällen von Monosomie stammt das funktionelle X-Chromosom von der Mutter²), oder durch ein zufälliges Ereignis während der Zellteilung in der frühen fötalen Entwicklung (was zu Mosaik führt).³

Offensichtliche körperliche Stigmata, wie z. B. Nackenstege, treten nur bei etwa 20 % der Mädchen mit Turner-Syndrom auf.⁴ Viele Mädchen mit Turner-Syndrom haben außer Kleinwuchs und Eierstockinsuffizienz kaum Probleme⁵ . Kleinwuchs oder eine schlechte Wachstumsrate können die ersten Anzeichen des Turner-Syndroms sein.⁶

Das Turner-Syndrom sollte bei jedem Mädchen mit Kleinwuchs oder primärer Amenorrhö in Betracht gezogen werden. Fast alle betroffenen Frauen sind unfruchtbar, aber einige sind in der Lage, mit Hilfe von künstlicher Befruchtung und Spendereiern schwanger zu werden.⁷

Das Turner-Syndrom ist mit einem erhöhten Risiko für angeborene Herzfehler, angeborene Lymphödeme, Nierenfehlbildungen, Schwerhörigkeit (Schallleitungs- oder Innenohrschwerhörigkeit), Osteoporose, Fettleibigkeit, Diabetes und ein atherogenes Lipidprofil verbunden. Die Intelligenz ist in der Regel normal, aber es können Probleme mit nonverbalen, sozialen und psychomotorischen Fähigkeiten auftreten.

Wie häufig ist das Turner-Syndrom? (Epidemiologie)

• Die "wahre" Prävalenz des Turner-Syndroms ist schwer abzuschätzen, da einige Personen möglicherweise nicht diagnostiziert werden.

• Studien, in denen die Prävalenz auf der Grundlage einer Chromosomenanalyse des Nabelschnurblutes unmittelbar nach der Geburt geschätzt wurde, ergaben eine Prävalenz von schätzungsweise 64 pro 100.000 Neugeborenen.⁸

• In bevölkerungsbezogenen epidemiologischen Studien, in denen Personen mit einer Turner-Syndrom-Diagnose erfasst wurden, wurde eine Prävalenz von 17 bis 35 pro 100 000 Frauen geschätzt.⁸

• Das mosaische Turner-Syndrom hat eine variable Penetranz. In einer Studie mit Teilnehmern der UK Biobank wurde eine große Zahl nicht diagnostizierter Frauen mit 45,X/46,XX-Mosaik gefunden. Diese Frauen wiesen jedoch einen milderen Phänotyp auf, hatten eine normale Reproduktionsdauer und keine kardiovaskulären Komplikationen; viele von ihnen erfüllten nicht die Kriterien für eine klinische Diagnose des Turner-Syndroms.⁹

• In derselben Studie wurden auch 30 nicht diagnostizierte Frauen mit 45,X-Monosomie gefunden, die ähnliche klinische Merkmale aufwiesen wie das diagnostizierte Turner-Syndrom, und die wahrscheinlich von einer früheren Diagnose und Behandlung profitiert hätten.⁹

• Die Inzidenz des Turner-Syndroms aufgrund von Mosaizismus nimmt zu, während die Prävalenz der 45,X-Monosomie abnimmt;¹⁰ Dies könnte auf bessere Screening-Protokolle und höhere Raten von Schwangerschaftsabbrüchen zurückzuführen sein.⁸

• Man schätzt, dass 1-2 % aller Geburten betroffen sind, von denen nur 1 % bis zur Geburt überlebt.

NB: Das hohe Alter der Mutter ist kein Risikofaktor für das Turner-Syndrom.

Klinische Merkmale ^{5 11}

Zu den klinischen Merkmalen nach Alter gehören:

• Neugeborene: Erkennbar daran, dass sie oft grenzwertig klein sind, Lymphödeme an Händen und Füßen und Hautüberschüsse im Nackenbereich aufweisen und Herzanomalien haben (z. B. Aortenisthmusstenose, Pulmonalstenose, Aortenstenose, bikuspide Aortenklappe).

• Säuglingsalter: Länge meist nahe und parallel zur 3. Perzentile, Fütterungsschwierigkeiten mit geringer Gewichtszunahme, schlechtes Schlafverhalten.

• Vorschulalter: Kleinwuchs (Höhengeschwindigkeit in der Regel niedrig oder normal), hohes Aktivitätsniveau, Verhaltensauffälligkeiten mit übertriebener Ängstlichkeit, wiederkehrende Mittelohrentzündungen (Otitis media mit Erguss, Schallleitungsschwerhörigkeit), Schallempfindungsschwerhörigkeit.

• Ältere Kinder: allmähliche Abnahme der Körpergröße von der 3. Perzentile, Gonadendysgenesie, Mittelohrerkrankung, Fettleibigkeit, spezifische Lernschwierigkeiten, soziale Anfälligkeit (soziale Probleme, Unreife, geringere soziale Aktivität), Fußprobleme (z. B. Rückbildung der Zehennägel, Zellulitis), Nierenanomalien.

• Adoleszenz: gestörter pubertärer Wachstumsschub (auch bei Östrogeninduktion), Ovarialinsuffizienz (fehlende/unvollständige Pubertät), Fettleibigkeit, Bluthochdruck, erhöhte Prävalenz von Immunerkrankungen (z. B. Autoimmunthyreoiditis, Zöliakie, entzündliche Darmerkrankungen), spezifische Lernschwierigkeiten, soziale Anfälligkeit, Fußprobleme.

• Im Erwachsenenalter: Unfruchtbarkeit, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Aortendilatation/-dissektion, Autoimmunthyreoiditis, Osteoporose, visuospatiale Schwierigkeiten, sensorineurale Taubheit.

Dysmorphe Merkmale

• Augen - Epikanthusfalten, schräge Lidspalten, Ptosis, Schielen, Nystagmus, Katarakte, Amblyopie und Hypermetropie.

• Ohren - tief angesetzte, nach hinten gedrehte Ohren, auffällige, nach oben gedrehte Ohrläppchen. Taubheit kann sich sekundär zu chronischer Otitis media entwickeln; sensorineurale Schwerhörigkeit.

• Mund - Mikrognathie, hoher Gaumen und Anomalien des Unterkiefers können zu Engstand der Zähne und Fehlbiss führen.

• Hals - kurz, mit Schwimmhäuten; niedriger Haaransatz.

• Brust - breiter Brustkorb, Pectus excavatum, invertierte, hypoplastische, weit auseinander liegende Brustwarzen.

• Gelenke - Cubitus valgus, angeborene Hüftluxation.

• Hände - kurzer 4./5. Mittelhandknochen, kurze Finger, Entwicklungsanomalien an Unterarm und Handwurzel; Nagelhypoplasie, hyperkonvexe Nägel, Nagelfalzödem.

• Lymphödeme der Haut - Hände, Füße, Hals (Pterygium coli), pigmentierte Naevi, Teleangiektasien, Vitiligo, Keloid, seborrhoische Dermatitis; vermehrte Körperbehaarung mit Alopezie. Bei chirurgischen Eingriffen besteht das Risiko der Keloidbildung.

Kardiovaskuläre Probleme

• Coarctation der Aorta.

• Bikuspidale Aortenklappe; Aortenstenose.

• Aorten-Aneurysmen.

• Mitralklappenprolaps.

• Ectopia cordis.

• Hypoplastisches linkes Herz.

• Pulmonalstenose.

• Gefäßfehlbildungen (einschließlich generalisierter vaskulärer Dysplasien, intestinaler Teleangiektasien, Hämangiome, venöser Ektasien, Lymphangiektasien, zystischer Hygrome und multipler Nierenarterien).

• Reizleitungsstörungen, einschließlich verlängertem QT-Intervall.

Genitourinäre Anomalien

• Doppeltes Auffangsystem.

• Abwesende Niere.

• Malrotation.

• Hufeisennieren.

• Stille Hydronephrose.

Gonadale Dysgenesie/Fehlfunktion

• Viele haben zum Zeitpunkt der Geburt fibrotische Ovarialstreifen. Bei 45,XO/46,XY-Mosaiken wird wegen des Risikos der Entwicklung von Malignität die Entfernung der bilateralen Streak-Gonaden vor der Einschulung empfohlen.¹²

• Etwa 30 % der Mädchen mit Turner-Syndrom haben eine gewisse spontane Pubertätsentwicklung.

Assoziierte Krankheiten¹¹

Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Autoimmunerkrankungen, insbesondere von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (sowohl Hashimoto-Thyreoiditis als auch Morbus Basedow), Zöliakie, entzündlichen Darmerkrankungen, Alopecia areata und Diabetes mellitus Typ 1.

Diagnose des Turner-Syndroms (Untersuchungen)¹³

• Chromosomenanalyse: für die Diagnose erforderlich. Ein männlicher Phänotyp schließt die Diagnose aus, unabhängig vom Karyotyp. Ein Wangenabstrich zum Nachweis von Barr-Körpern ist inzwischen überflüssig. Untersuchung auf das Vorhandensein von Y-chromosomalem Material (mit einer Y-zentromerischen Sonde): Patienten mit 45,X/46,XY-Mosaizismus können eine gemischte Gonadendysgenesie haben und haben ein hohes Risiko für ein Gonadoblastom.

• Gonadotropine: LH und FSH können bei unbehandelten Patienten im Alter von unter 4 Jahren erhöht sein. Die Gonadotropine werden später auf normale oder annähernd normale Werte gesenkt und steigen dann nach dem 10. Die LH- und FSH-Werte sollten vor der Einleitung einer Östrogenersatztherapie gemessen werden.

• TFTs, Schilddrüsenantikörper.

• Hämoglobin A1c oder Nüchternblutzuckerwert zum Screening auf Diabetes mellitus.

• Nieren: Nierenfunktionstests, Elektrolyte, Urinkulturen und Ultraschalluntersuchung des Nierentrakts.

• EKG, Echokardiographie, MRT-Untersuchung von Herz und Aorta.

• Knochenalter: Normalerweise normal vor der Pubertät, dann aber aufgrund von Östrogenmangel verzögert. Vor Beginn einer Wachstumshormon- oder Östrogentherapie sollte die Knochenalterung durchgeführt werden. Wachstumshormon ist kontraindiziert, wenn die Epiphysen verschmolzen sind.

• Knochendichte im Erwachsenenalter: Osteoporose ist weit verbreitet.

• Virilisierung: Das Vorhandensein einer Virilisierung sollte eine gründliche Suche nach Y-Chromosom-Material und nach Gonaden-, Nebennieren- oder Mittellinientumoren nach sich ziehen.

• Hörtests.

Pränatale Diagnose

Die Erstuntersuchung erfolgt per Ultraschall.¹⁴ Das Turner-Syndrom kann durch Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie diagnostiziert werden, die eine Karyotypisierung des Fötus ermöglicht. Da es zu Fehlern kommen kann, muss nach der Geburt eine vollständige Karyotyp-Analyse durchgeführt werden, um die Ergebnisse zu überprüfen.

Differentialdiagnose

• Andere Ursachen für Kleinwuchs und verzögerte Pubertät.

• Das Noonan-Syndrom geht mit einigen der klinischen Merkmale des Turner-Syndroms einher.

Behandlung des Turner-Syndroms¹⁵

Das Turner-Syndrom ist offensichtlich eine lebenslange Erkrankung, und obwohl die meisten Patienten gesund sind, sind sie anfällig für eine Reihe von chronischen Erkrankungen. Aus diesem Grund ist eine multidisziplinäre Nachsorge im Rahmen von Screening und Prävention sowie bei Bedarf eine Behandlung erforderlich.⁵

Herzfehler sind wahrscheinlich die wichtigsten damit verbundenen Gesundheitsprobleme.¹⁶ Die Notwendigkeit einer langfristigen Überwachung und das Bewusstsein für Begleiterkrankungen sollten gefördert werden. Empfohlen werden regelmäßige Nieren-Ultraschalluntersuchungen und ein Screening auf gestörte Glukosetoleranz und Bluthochdruck.

Die Probleme, die den Patienten am meisten Sorgen bereiten, können je nach Alter variieren, aber die vier wichtigsten Probleme betreffen Wachstum, Pubertät, Fruchtbarkeit und allgemeine Gesundheit. Die gemeinsame Betreuung sollte Folgendes umfassen:

• Pädiatrie und pädiatrische Endokrinologie: Besondere Aufmerksamkeit sollte folgenden Punkten gewidmet werden:

  • Wachstum.

  • Die pubertäre Entwicklung.

  • Funktion der Schilddrüse.

  • Screening auf Zöliakie .

  • Prävention von Osteoporose.

• Ophthalmologie: Ein Screening auf Amblyopie und andere damit verbundene Augenerkrankungen wird empfohlen.

• Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde: Ein Screening auf Taubheit und sekretorische Otitis media ist angebracht.

• Zahnarzt: Probleme mit Engstand der Zähne und Fehlbiss sollten behandelt werden. Eine Antibiotikaprophylaxe zur Vorbeugung einer subakuten bakteriellen Endokarditis ist jetzt wahrscheinlich weniger notwendig (siehe den separaten Artikel Prävention der infektiösen Endokarditis ).

• Orthopädie: Eine regelmäßige Überprüfung ist in der Regel nicht erforderlich.

• Kardiologie: Alle Patienten sollten regelmäßig kardiologisch untersucht werden, einschließlich Echokardiographie bei Säuglingen und Kindern und MRT bei älteren Mädchen und Frauen.

• Urologie: Etwa 30 % der Patienten haben Nierenanomalien. Es besteht ein erhöhtes Risiko für einen Wilms-Tumor. Jährliche Nierenfunktionstests und Elektrolytuntersuchungen sowie eine Urinkultur werden empfohlen.

• Genetische Beratung: Es sollte betont werden, dass das Turner-Syndrom nicht vererbt wird.

• Psychologische Unterstützung: Im Allgemeinen ist die psychische Gesundheit gut, aber pädagogische und soziale Bewertungen und Unterstützung können zur Integration und zum allgemeinen Wohlbefinden beitragen.¹⁷ Es gibt einige Hinweise auf einen unterdurchschnittlichen Neurotizismus und eine Tendenz zu mehr Extrovertiertheit.¹⁸ Es gibt auch Studien, die ein erhöhtes Maß an Hyperaktivität und Unaufmerksamkeit zeigen.¹⁹ Daher sind eine regelmäßige psychosoziale Beurteilung und Unterstützung, die Unterstützung der Familien und eine angemessene Förderung in der Schule sehr wichtig.²⁰

Wachstum und Pubertät^{13 21}

Eine internationale Arbeitsgruppe zum Turner-Syndrom hat folgende Empfehlungen ausgesprochen:²¹

• Eine Behandlung mit Wachstumshormonen (GH) sollte frühzeitig angeboten werden und kann ab einem Alter von 2 Jahren erfolgen, wenn es Anzeichen für eine Wachstumsstörung, einen Minderwuchs oder die Wahrscheinlichkeit eines Minderwuchses gibt. Die GH-Behandlung kann auch später angeboten werden, solange die Epiphysen offen bleiben.

• Eine GH-Dosis von 45-50 µg/kg/Tag oder 1,3-1,5 ^mg/m2/Tag(4,0-4,5 ^IE/m2/Tag) in den meisten Fällen, die auf 68 µg/kg/Tag (2,0 ^mg/m2/Tag) erhöht werden kann, wenn das Wachstumspotenzial im Erwachsenenalter erheblich beeinträchtigt ist.

• Überwachung wachstumsfördernde Behandlung durch Messung der Körpergröße mindestens alle 4-6 Monate während des ersten Jahres der Behandlung und danach mindestens alle sechs Monate.

• Mindestens jährliche Überwachung des Insulin-Wachstumsfaktors (IGF-I). IGF-1 sollte im Allgemeinen innerhalb des normalen Bereichs für Alter, Pubertätsstadium und Geschlecht gehalten werden. Eine Verringerung der GH-Dosis kann erforderlich sein, wenn die IGF-1-Werte anhaltend hoch sind.

• Verzicht auf die routinemäßige Gabe von sehr niedrig dosierten Östrogenen in der Vorpubertät, um das Wachstum weiter zu fördern.

• Beginn der zusätzlichen Östrogensubstitution im Alter von 11 bis 12 Jahren, Steigerung auf die Erwachsenendosis im Laufe von 2-4 Jahren.

• Zugabe von Progesteron, sobald eine Durchbruchsblutung auftritt (in der Regel nach 18-24 Monaten ungehinderter Östrogenexposition). Dies unterstützt die pubertäre Entwicklung und die Vorbeugung von Osteoporose.

• Die Fruchtbarkeit kann durch eine Eizellenspende, eine Gametentransplantation oder eine Embryotransplantation erreicht werden.

• In einigen Fällen kann die Fertilitätserhaltung eine Option für Mädchen sein, die psychisch reif genug sind, um das Verfahren der ovariellen Hyperstimulation und der Eizellentnahme zu verstehen und zu durchlaufen. Bei etwa 85 % der Frauen tritt vor diesem Zeitpunkt eine primäre Ovarialinsuffizienz auf, was bedeutet, dass dies nicht mehr möglich ist.

Prognose¹⁵

• Die Patienten sind in der Regel kürzer als der Durchschnitt (selbst bei einer Wachstumshormontherapie) und fast alle sind unfruchtbar (obwohl eine assistierte Fertilität erfolgreich sein kann).

• Die Sterblichkeitsrate ist dreimal so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung, was auf Komplikationen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit und Schlaganfall zurückzuführen ist. Auch angeborene Aortenaneurysmen, Lungenentzündungen, Diabetes, Epilepsie, Leber- und Nierenkrankheiten sind für einen Anstieg der Sterblichkeit verantwortlich.