Turner-Syndrom

Was ist das Turner-Syndrom?

Das Turner-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch das Fehlen oder die Funktionsstörung eines X-Chromosoms bei Frauen entsteht. Es kann als Verlust oder Anomalie des zweiten X-Chromosoms in mindestens einer Zelllinie bei einer phänotypischen Frau definiert werden.

Das Turner-Syndrom kann verursacht werden durch:

• Monosomie X: Es fehlt ein vollständiges X-Chromosom in allen Zelllinien (45, XO).

• Mosaizismus: Die Person hat eine Kombination von Zelllinien, einige mit 45, XO und andere mit unterschiedlichen Genotypen (zum Beispiel 45,X/46,XX oder 45,X/46,XY).

Obwohl das Turner-Syndrom normalerweise als ausschließlich Frauen betreffend beschrieben wird, kann 45,X/46,XY-Mosaik eine Reihe von Phänotypen hervorrufen, einschließlich eines 'männlichen' Phänotyps und eines intersexuellen Phänotyps; einige dieser Individuen können als Jungen aufgezogen werden und Merkmale des Turner-Syndroms aufweisen.¹

Das Turner-Syndrom wird normalerweise nicht vererbt, sondern tritt als sporadisches Ereignis auf: entweder aufgrund einer Nondisjunktion in einer elterlichen Keimzelle (was zu einem abnormalen oder fehlenden X-Chromosom führt - in den meisten Fällen von Monosomie stammt das funktionale X-Chromosom von der Mutter²), oder durch ein zufälliges Ereignis während der Zellteilung in der frühen fetalen Entwicklung (was zu Mosaizismus führt).³

Offensichtliche physische Merkmale wie Halsflügel betreffen nur etwa 20% der Mädchen mit Turner-Syndrom.⁴ Viele Mädchen mit Turner-Syndrom haben außer Kleinwuchs und Ovarialinsuffizienz nur wenige Probleme⁵ . Kleinwuchs oder eine schlechte Wachstumsrate können die ersten Anzeichen des Turner-Syndroms sein.⁶

Das Turner-Syndrom sollte bei jedem Mädchen mit Kleinwuchs oder primärer Amenorrhoe in Betracht gezogen werden. Fast alle betroffenen Frauen sind unfruchtbar, aber einige können mit assistierter Reproduktion und Spendereiern schwanger werden.⁷

Das Turner-Syndrom ist mit einem erhöhten Risiko für angeborene Herzfehler, angeborenes Lymphödem, Nierenfehlbildungen, Hörverlust (leitungsbedingt oder sensorineural), Osteoporose, Fettleibigkeit, Diabetes und ein atherogenes Lipidprofil verbunden. Die Intelligenz ist in der Regel normal, aber es kann Probleme mit nonverbalen, sozialen und psychomotorischen Fähigkeiten geben.

Wie häufig ist das Turner-Syndrom? (Epidemiologie)

• Die 'wahre' Prävalenz des Turner-Syndroms ist schwer zu schätzen, da einige Personen möglicherweise nicht diagnostiziert sind.

• Studien, die die Prävalenz basierend auf der chromosomalen Analyse von Nabelschnurblut unmittelbar nach der Geburt schätzten, ergaben eine Prävalenzschätzung von etwa 64 pro 100.000 Neugeborene.⁸

• Bevölkerungsbasierte epidemiologische Studien, die Personen mit einer Turner-Syndrom-Diagnose erfassen, haben eine Prävalenz von 17 bis 35 pro 100.000 Frauen geschätzt.⁸

• Das Mosaik-Turner-Syndrom hat eine variable Penetranz. Eine Studie mit Teilnehmern der UK Biobank fand eine große Anzahl von nicht diagnostizierten Frauen mit 45,X/46,XX-Mosaik. Diese Frauen hatten jedoch mildere Phänotypen, mit normaler reproduktiver Lebensspanne und keinen kardiovaskulären Komplikationen; viele von ihnen erfüllten nicht die Kriterien für eine klinische Diagnose des Turner-Syndroms.⁹

• Die gleiche Studie fand auch 30 nicht diagnostizierte Frauen mit 45,X Monosomie mit ähnlichen klinischen Merkmalen wie beim diagnostizierten Turner-Syndrom, die wahrscheinlich von einer früheren Diagnose und Behandlung profitiert hätten.⁹

• Die Inzidenz des Turner-Syndroms aufgrund von Mosaikbildung nimmt zu, während die Prävalenz der 45,X-Monosomie abnimmt;¹⁰ Dies könnte auf bessere Screening-Protokolle und erhöhte Schwangerschaftsabbruchraten zurückzuführen sein.⁸

• Es wird geschätzt, dass 1-2% aller Embryonen betroffen sind, von denen nur 1% bis zur Geburt überleben wird.

NB: fortgeschrittenes mütterliches Alter ist nicht ein Risikofaktor für das Turner-Syndrom.

Klinische Merkmale ^{5 11}

Klinische Merkmale nach Alter umfassen:

• Neugeborene: können erkannt werden, da sie oft grenzwertig klein für ihr Alter sind, Lymphödeme an Händen und Füßen sowie überschüssige Haut im Nackenbereich haben und Herzfehler aufweisen (zum Beispiel Aortenisthmusstenose, Pulmonalstenose, Aortenstenose, bikuspide Aortenklappe).

• Säuglingsalter: Länge normalerweise nahe und parallel zur 3. Perzentile, Fütterungsschwierigkeiten mit schlechtem Gewichtszuwachs, schlechtes Schlafmuster.

• Vorschulalter: Kleinwuchs (Wachstumsgeschwindigkeit meist niedrig oder normal), hohe Aktivitätsniveaus, Verhaltensschwierigkeiten mit übertriebener Ängstlichkeit, wiederkehrende Mittelohrentzündungen (Otitis media mit Erguss, Schallleitungsschwerhörigkeit), sensorineuraler Hörverlust.

• Ältere Kinder: Größe fällt allmählich unter die 3. Perzentile, gonadale Dysgenesie, Mittelohrkrankheiten, Fettleibigkeit, spezifische Lernschwierigkeiten, soziale Verwundbarkeit (soziale Probleme, Unreife, weniger soziale Aktivität), Fußprobleme (zum Beispiel Nagelbettentzündung, Zellulitis), Nierenanomalien.

• Adoleszenz: beeinträchtigter pubertärer Wachstumsschub (auch bei Östrogeninduktion), Ovarialinsuffizienz (fehlende/unvollständige Pubertät), Fettleibigkeit, Bluthochdruck, erhöhte Prävalenz von Immunerkrankungen (zum Beispiel, Autoimmunthyreoiditis, Zöliakie, entzündliche Darmerkrankung), spezifische Lernschwierigkeiten, soziale Verwundbarkeit, Fußprobleme.

• Erwachsenenalter: Unfruchtbarkeit, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Aortendilatation/-dissektion, Autoimmunthyreoiditis, Osteoporose, visuell-räumliche Schwierigkeiten, sensorineurale Taubheit.

Dysmorphe Merkmale

• Augen - epikanthische Falten, schräge Lidspalten, Ptosis, Schielen, Nystagmus, Katarakte, Amblyopie und Hypermetropie.

• Ohren - tief sitzende, nach hinten gedrehte Ohren, prominente aufgerichtete Ohrläppchen. Taubheit kann sich sekundär zu chronischer Mittelohrentzündung entwickeln; sensorineurale Hörstörung.

• Mund - Mikrognathie, hoher Gaumen und Kieferanomalien können zu Zahnengstand und Fehlbiss führen.

• Hals - kurz, mit Schwimmhaut; tiefer Haaransatz.

• Brust - breite Brust, Trichterbrust, invertiert, hypoplastisch, weit auseinanderliegende Brustwarzen.

• Gelenke - Cubitus valgus, angeborene Hüftluxation.

• Hände - kurze 4./5. Mittelhandknochen, kurze Finger, Entwicklungsanomalien des Unterarms und der Handwurzel; Nagelhypoplasie, hyperkonvexe Nägel, Nagelfaltoedem.

• Hautlymphödem - Hände, Füße, Hals (Pterygium colli), pigmentierte Nävi, Teleangiektasien, Vitiligo, Keloid, seborrhoische Dermatitis; vermehrte Körperbehaarung mit Alopezie. Es besteht ein Risiko der Keloidbildung bei Operationen.

Kardiovaskuläre Probleme

• Koarktation der Aorta.

• Bikuspide Aortenklappe; Aortenstenose.

• Aortenaneurysmen.

• Mitral valve prolapse.

• Ectopia cordis.

• Hypoplastisches Linksherzsyndrom.

• Pulmonalstenose.

• Vaskuläre Fehlbildungen (einschließlich generalisierter vaskulärer Dysplasie, intestinaler Teleangiektasien, Hämangiome, venöser Ektasien, Lymphangiektasie, zystisches Hygrom und multiple Nierenarterien).

• Leitungsstörungen, einschließlich verlängertes QT-Intervall.

Genitourinäre Anomalien

• Doppeltes Sammelsystem.

• Fehlende Niere.

• Malrotation.

• Hufeisenniere.

• Stille Hydronephrose.

Gonadendysgenesie/-versagen

• Viele haben bei der Geburt fibrotische Ovarialstränge. Die Entfernung der bilateralen Stranggonaden vor Schulbeginn wird bei 45,XO/46,XY-Mosaiken empfohlen, aufgrund des Risikos der Entwicklung von Malignomen.¹²

• Ungefähr 30% der Mädchen mit Turner-Syndrom haben eine gewisse spontane pubertäre Entwicklung.

Assoziierte Erkrankungen¹¹

Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Autoimmunerkrankungen, insbesondere Autoimmunthyreoiditis (sowohl Hashimoto-Thyreoiditis als auch Morbus Basedow), Zöliakie, entzündliche Darmerkrankungen, Alopecia areata und Typ-1-Diabetes mellitus.

Diagnose des Turner-Syndroms (Untersuchungen)¹³

• Chromosomenanalyse: erforderlich für die Diagnose. Ein männlicher Phänotyp schließt die Diagnose aus, unabhängig vom Karyotyp. Ein Wangenschleimhautabstrich für Barr-Körperchen ist jetzt veraltet. Untersuchung auf das Vorhandensein von Y-chromosomalem Material (unter Verwendung einer Y-zentromerischen Sonde): Patienten mit 45,X/46,XY-Mosaik können eine gemischte gonadale Dysgenesie haben und haben ein hohes Risiko für Gonadoblastom.

• Gonadotropine: LH und FSH können bei unbehandelten Patienten unter 4 Jahren erhöht sein. Gonadotropine werden später auf normale oder nahezu normale Werte unterdrückt und steigen dann nach dem Alter von 10 Jahren auf menopausale Werte an. LH- und FSH-Werte sollten gemessen werden, bevor eine Östrogenersatztherapie eingeleitet wird.

• TFTs, Schilddrüsenantikörper.

• Hämoglobin A1c oder Nüchternblutzuckerspiegel zur Untersuchung auf Diabetes mellitus.

• Renal: Nierenfunktionstests, Elektrolyte, Urinkulturen und Ultraschalluntersuchung der Nierenwege.

• EKG, Echokardiographie, MRT-Untersuchung des Herzens und der Aorta.

• Knochenalter: vor der Pubertät normalerweise normal, verzögert sich jedoch aufgrund von Östrogenmangel. Das Knochenalter sollte vor Beginn der Wachstumshormon- oder Östrogentherapie bestimmt werden. Wachstumshormon ist kontraindiziert, wenn die Epiphysen verschmolzen sind.

• Knochendichte im Erwachsenenalter: Osteoporose ist häufig.

• Virilisierung: Das Vorhandensein von Virilisierung sollte eine gründliche Suche nach Y-Chromosom-Material sowie nach gonadalen, adrenalen oder mittellinien Tumoren veranlassen.

• Hörtests.

Pränatale Diagnose

Die Erstuntersuchung erfolgt mittels Ultraschall.¹⁴ Das Turner-Syndrom kann durch Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie diagnostiziert werden, die eine Karyotypisierung des Fötus ermöglichen. Fehler können auftreten, daher muss nach der Geburt eine vollständige Karyotypanalyse durchgeführt werden, um diese Ergebnisse zu überprüfen.

Differentialdiagnose

• Andere Ursachen von Kurzstatur und verzögerte Pubertät.

• Das Noonan-Syndrom ist mit einigen der klinischen Merkmale des Turner-Syndroms verbunden.

Management des Turner-Syndroms¹⁵

Das Turner-Syndrom ist offensichtlich eine lebenslange Erkrankung und obwohl die Mehrheit der Patienten gesund ist, sind sie anfällig für eine Reihe chronischer Erkrankungen. Aus diesem Grund ist eine multidisziplinäre Nachsorge erforderlich, um als Maßnahme zur Früherkennung und Prävention sowie zur Behandlung, wo nötig, zu dienen.⁵

Herzfehler sind wahrscheinlich die bedeutendsten damit verbundenen Gesundheitsprobleme.¹⁶ Das Bedürfnis nach langfristiger Überwachung und Bewusstsein für assoziierte Bedingungen sollte gefördert werden. Regelmäßige Nierenultraschalluntersuchungen und Screening auf gestörte Glukosetoleranz und Bluthochdruck werden empfohlen.

Die größten Sorgen der Patienten können je nach Alter variieren, aber die vier Hauptanliegen drehen sich um Wachstum, Pubertät, Fruchtbarkeit und allgemeine Gesundheit. Gemeinsame Betreuung sollte Folgendes umfassen:

• Pädiatrie und pädiatrische Endokrinologie: Besonderes Augenmerk sollte auf Folgendes gelegt werden:

  • Wachstum.

  • Pubertäre Entwicklung.

  • Schilddrüsenfunktion.

  • Screening auf Zöliakie.

  • Vorbeugung von Osteoporose.

• Ophthalmologie: Eine Untersuchung auf Amblyopie und andere damit verbundene Augenkrankheiten wird empfohlen.

• Ohren, Nase und Hals: Ein Screening auf Taubheit und sekretorische Otitis media ist angebracht.

• Zahnarzt: Probleme mit Zahnengstand und Fehlbiss sollten angegangen werden. Eine Antibiotikaprophylaxe zur Vermeidung einer subakuten bakteriellen Endokarditis ist jetzt weniger wahrscheinlich notwendig (siehe den separaten Prävention der infektiösen Endokarditis Artikel).

• Orthopädie: Regelmäßige Überprüfungen sind normalerweise nicht erforderlich.

• Kardiologie: Alle Patienten sollten regelmäßige kardiologische Untersuchungen haben, einschließlich Echokardiographie bei Säuglingen und Kindern sowie MRT bei älteren Mädchen und Frauen.

• Urologie: Etwa 30% der Patienten haben Nierenanomalien. Es besteht ein erhöhtes Risiko für einen Wilms-Tumor. Jährliche Nierenfunktionstests, Elektrolyte und Urinkultur werden empfohlen.

• Genetische Beratung: Es sollte betont werden, dass das Turner-Syndrom nicht vererbt wird.

• Psychologische Unterstützung: Im Allgemeinen ist die psychische Gesundheit gut, aber Bildungs- und Sozialbewertungen sowie Unterstützung können bei der Integration und dem allgemeinen Wohlbefinden helfen.¹⁷ Es gibt einige Hinweise auf unterdurchschnittliche Werte von Neurotizismus und eine Tendenz, extrovertierter zu sein.¹⁸ Es gibt auch Studien, die erhöhte Werte von Hyperaktivität und Unaufmerksamkeit zeigen.¹⁹ Daher sind regelmäßige psychosoziale Beurteilungen und Unterstützung, Unterstützung für Familien und angemessene Unterstützung in der Schule sehr wichtig.²⁰

Wachstum und Pubertät^{13 21}

Eine internationale Arbeitsgruppe zum Turner-Syndrom hat Folgendes empfohlen:²¹

• Die Behandlung mit Wachstumshormon (GH) sollte frühzeitig angeboten werden und kann ab einem Alter von 2 Jahren angeboten werden, wenn es Hinweise auf Wachstumsstörungen, Kleinwuchs oder die Wahrscheinlichkeit von Kleinwuchs gibt. Die GH-Behandlung kann auch später angeboten werden, solange die Epiphysen offen bleiben.

• Eine GH-Dosis von 45-50 µg/kg/Tag oder 1,3-1,5 mg/m²/day (4.0–4.5 IU/m²/Tag) in den meisten Fällen, steigend auf 68 µg/kg/Tag (2,0 mg/m²/Tag) wenn das Potenzial für die Erwachsenengröße erheblich beeinträchtigt ist.

• Überwachung wachstumsfördernde Behandlung durch Messung der Körpergröße mindestens alle 4-6 Monate im ersten Behandlungsjahr und anschließend mindestens alle sechs Monate.

• Überwachung des Insulin-Wachstumsfaktors (IGF-I) mindestens jährlich. IGF-1 sollte im Allgemeinen innerhalb des normalen Bereichs für Alter, Pubertätsstadium und Geschlecht gehalten werden. Eine Reduzierung der GH-Dosis kann erforderlich sein, wenn die IGF-1-Werte dauerhaft hoch sind.

• Vermeidung der routinemäßigen Zugabe von sehr niedrig dosierter Östrogensupplementierung in den präpubertären Jahren, um das Wachstum weiter zu fördern.

• Beginn der Östrogenersatztherapie zwischen 11 und 12 Jahren, Steigerung auf Erwachsenendosierung über 2-4 Jahre.

• Hinzufügen von Progesteron, sobald Durchbruchblutungen auftreten (normalerweise nach 18-24 Monaten unopponierter Östrogenexposition). Dies unterstützt die pubertäre Entwicklung und die Vorbeugung von Osteoporose.

• Fruchtbarkeit kann durch Eizellspende sowie Gameten- oder Embryotransplantation erreicht werden.

• In einigen Fällen kann die Erhaltung der Fruchtbarkeit eine Option für Mädchen sein, die psychologisch reif genug sind, um das Verfahren der ovariellen Hyperstimulation und Eizellentnahme zu verstehen und durchzuführen. Etwa 85% der Menschen erleben primäre Ovarialinsuffizienz vor diesem Punkt, was bedeutet, dass dies nicht mehr möglich ist.

Prognose¹⁵

• Patienten sind in der Regel kleiner als der Durchschnitt (auch mit Wachstumshormontherapie) und fast alle sind unfruchtbar (obwohl assistierte Fruchtbarkeit erfolgreich sein kann).

• Die Sterblichkeitsrate ist dreimal höher als in der Allgemeinbevölkerung aufgrund von Komplikationen durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit und Schlaganfall. Angeborenes Aortenaneurysma, Lungenentzündung, Diabetes, Epilepsie, Lebererkrankungen und Nierenerkrankungen sind ebenfalls für einen Anstieg der Sterblichkeit verantwortlich.