Jäger-Syndrom

Synonyme: Hunter-Syndrom, Mukopolysaccharidose Typ II (MPS II), MPS 2, Iduronat-2-Sulfatase-Mangel, IDS-Mangel, milde Form, historisch als Gargoylismus bekannt

Die Mukopolysaccharidosen sind eine Gruppe von vererbbaren lysosomalen Speicherkrankheiten.

• Es kommt zu einer Anhäufung von unvollständig abgebauten Glykosaminoglykanen (saure Mucopolysaccharide) in den Geweben, in diesem Fall Heparan und Dermatansulfat.

• Glykosaminoglykane sind Polysaccharidketten mit Aminozuckern, die Teil der Struktur von Proteoglykanen sind.

• Proteoglykane spielen eine wichtige strukturelle und funktionelle Rolle im gesamten Körper. Sie bestehen aus einem zentralen Proteinkern, an den mehrere Glykosaminoglykan-Polysaccharidketten gebunden sind.

• Proteoglykane finden sich intrazellulär, auf der Zelloberfläche, als Teil der extrazellulären Matrix und in Basalmembranen. Es wird angenommen, dass sie vielfältige und weitgehend unbestimmte Funktionen haben, vor allem strukturelle Bedeutung.

Genetik

Im Knorpel spielen Proteoglykane eine wichtige Rolle bei der "Stoßdämpferfunktion", indem sie Wasser zurückhalten und eine nachgiebige, schwammartige Struktur bilden. Sie haben einen komplexen Biosyntheseweg und werden durch spezifische Enzyme abgebaut, eines für jede bestimmte Art von Glykosaminoglykan-Kette. Beim Hunter-Syndrom ist das fehlende Enzym die Iduronat-2-Sulfatase.¹

Die Erkrankung ist X-chromosomal rezessiv (Xq28), und es gibt eine Reihe von Mutationen/chromosomalen Anomalien, die das Syndrom verursachen.² Daher tritt es fast ausschließlich bei Jungen auf, aber es gibt auch seltene sporadische Fälle bei Frauen.³

Wie häufig ist das Hunter-Syndrom? (Epidemiologie)

Das Hunter-Syndrom ist eine seltene genetische Störung mit einer Inzidenzrate von 0,38 bis 1,09 pro 100.000 männlichen Lebendgeburten.⁴

Symptome des Hunter-Syndroms (Darstellung)⁵

Es gibt zwei klinische Erscheinungsformen des Hunter-Syndroms:

Typ A - schwere Form

Die Krankheit schreitet unaufhaltsam voran und führt zu einer tiefgreifenden geistigen Behinderung. Sie tritt in der Regel im späten Säuglingsalter auf und schreitet fort, was zu neurologischen Beeinträchtigungen, Taubheit und somatischen Funktionsstörungen führt und im Jugendalter/dritten Jahrzehnt zum Tod führt.

Die Probleme beginnen in der Regel vor dem 3. Lebensjahr und zeigen sich häufig durch folgende Merkmale:

• Vergröberung der Gesichtszüge.

• Verdickung der Zunge.

• Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit.

• Probleme mit dem Gehör.

• Geschwollene und steife Gelenke.

• Abdominalhernien.

• Hepatosplenomegalie.

Merkmale der Haut

• Die kieselsteinartigen, elfenbeinfarbenen, papulösen Hautveränderungen treten netzartig zwischen den Schulterblättern und der hinteren Axillarlinie sowie im Brustbereich und an den Seiten der Oberarme und Beine auf. Die Hautveränderungen sind praktisch pathognomonisch für die Krankheit.

• Die Haut kann auch Hypertrichose und übermäßige mongolische Flecken aufweisen.⁶

Andere Merkmale

• Makrozephalie - häufig mit einer im Vergleich zu den Extremitäten kurzen Rumpflänge.

• Kleinwüchsigkeit - entwickelt sich allmählich nach dem Alter von 3 Jahren.

• Obstruktion der Atemwege - durch Ansammlung von Heparan und Dermatansulfat in der Luftröhre.

• Kardiomyopathie und Herzklappenanomalien (z. B. Aortenregurgitation - durch kardiale Infiltration).

• Flexionskontrakturen.

• Progressive Taubheit - in der Regel eine Mischung aus sensorineuraler und konduktiver Variante.

• Abnormale Netzhautpigmentierung und Papillenödeme, die zu Sehstörungen führen.

Typ B - milde Form

Diese Krankheit tritt in der Regel später auf und wird möglicherweise erst im Erwachsenenalter bemerkt. Die Lebenserwartung kann in dieser Gruppe nahezu normal sein, mit relativ normalen intellektuellen Fähigkeiten, aber beeinträchtigten Lese- und Sprachfähigkeiten. Bei einigen Patienten ist möglicherweise nur ein Organ betroffen.⁷

• Die Diagnose wird oft erst in der späteren Kindheit oder sogar im Erwachsenenalter gestellt.

• Die körperlichen Merkmale ähneln denen des Typs A, jedoch sind die neurokognitiven Fähigkeiten nicht oder in viel geringerem Maße betroffen.

• Es kann auch eine Dysplasie des Beckens oder des Oberschenkelkopfes und/oder der kleinen Handwurzelknochen sowie eine frühe Arthrose auftreten.

• Die Lebenserwartung schwankt zwischen dem vierten und dem siebten Lebensjahrzehnt.

Verhaltensprobleme wie Aggressivität, Unruhe und Schlafstörungen können bei beiden Formen der Krankheit auftreten.

Differentialdiagnose

• Hurler-Syndrom (MPS IH) - Hornhauttrübung vorhanden.

• Scheie-Syndrom (MPS IS).

• Multipler Sulfatasemangel (Mukosulfatidose).

Nachforschungen

• Urin - Glykosaminoglykanvarianten im Urin deuten auf die Diagnose hin (nämlich Chondroitinsulfat B und Heparansulfat).⁵

• Die Messung der Iduronat-2-Sulfatase-Aktivität in Fibroblasten/Leukozyten wird die Diagnose bestätigen.

• Ablagerungsprodukte können in Biopsieproben mit speziellen Färbungen nachgewiesen werden.

• Röntgenbilder - zeigen Merkmale einer Dysostosis multiplex , die auf eine gestörte Verknöcherung an verschiedenen Stellen zurückzuführen ist.

• Audiometrie.

• Gehirn-CT/MRI - charakteristische zerebrale Veränderungen.

• Spirometrie zur Feststellung einer Atemwegsobstruktion.

• Echokardiographie - zur Feststellung von Herzanomalien.

Behandlung und Management des Hunter-Syndroms

• Derzeit gibt es keine kurative Therapie.

• Die Behandlung ist unterstützend und symptomatisch und konzentriert sich häufig auf kardiale Komplikationen.

• Studien zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation haben gemischte Ergebnisse erbracht, die auf eine biochemische/dermatologische Verbesserung hindeuten, die sich jedoch nicht unbedingt in einer klinischen Verbesserung niederschlägt.^{8 9}

• Die derzeitigen Erkenntnisse über die Enzymersatztherapie sind begrenzt. Es hat sich gezeigt, dass eine Enzymersatztherapie mit Idursulfase in Bezug auf die funktionelle Kapazität (Gehstrecke in sechs Minuten und forcierte Vitalkapazität), das Leber- und Milzvolumen und die Glykosaminoglykanausscheidung im Urin wirksam ist.¹⁰

• Bei der Anwendung der Gentherapie für das Hunter-Syndrom wurden große Fortschritte erzielt, von zellulären Modellen bis hin zu klinischen Versuchen am Menschen.¹¹

Komplikationen

Das Karpaltunnelsyndrom aufgrund einer Hypertrophie des Medianusnervs kann zu einem Problem werden, insbesondere bei älteren Menschen mit einer leichten Form.

Prognose

Die frühzeitige Erkennung der Krankheit und eine angemessene multidisziplinäre Behandlung verbessern die Lebensqualität.^{12 13}

Der Tod tritt in der Regel als Folge kardiorespiratorischer Komplikationen ein. Bei der schweren Variante tritt die Krankheit im Durchschnitt mit 2,5 Jahren auf, das durchschnittliche Sterbealter liegt bei etwa 12 Jahren. Manche überleben jedoch bis in ihre dreißiger Jahre.

Bei der milden Variante liegt das durchschnittliche Erkrankungsalter bei 4,3 Jahren und das durchschnittliche Sterbealter bei 21,7 Jahren. Einige können jedoch bis zum vierten Lebensjahrzehnt und darüber hinaus überleben. Kognitive Beeinträchtigungen sind mit einer geringeren Lebenserwartung verbunden.¹⁴

Prävention des Hunter-Syndroms

Genetische Beratung mit pränataler Diagnose kann in Familien, in denen bereits ein Kind vom Hunter-Syndrom betroffen ist, hilfreich sein.