Mukopolysaccharidose Typ I

Was ist Mukopolysaccharidose Typ I?

Die Mukopolysaccharidosen sind eine Gruppe von Erbkrankheiten, die durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen verursacht werden, die am Abbau von Glykosaminoglykanen (GAG) beteiligt sind.

Mukopolysaccharidose Typ I (MPS I) ist eine seltene autosomal rezessiv vererbte Krankheit, die durch einen Mangel des Enzyms α-L-Iduronidase verursacht wird und zu einer Anhäufung der Glykosaminoglykane (GAGs) Dermatan und Heparansulfat in Organen und Geweben führt. Unbehandelt sterben Patienten mit dem schweren Phänotyp innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts.¹

Ein Mangel an alpha-L-Iduronidase kann zu einem breiten Spektrum von Phänotypen führen, darunter das Hurler-Syndrom (schwer), das Scheie-Syndrom (leicht) und das Hurler-Scheie-Syndrom (intermediär). Es ist inzwischen allgemein anerkannt, dass sich die klinischen Merkmale und der Schweregrad dieser Subtypen überschneiden.²

Bei dem Gendefekt handelt es sich um eine Mutation im Gen IDUA, das für die alpha-L-Iduronidase auf Chromosom 4 kodiert.³

Wie häufig ist Mukopolysaccharidose Typ I? (Epidemiologie)

• Die geschätzte Inzidenz von MPS I liegt bei 1 von 100.000 Lebendgeburten.²

• Der Vererbungsmodus ist autosomal rezessiv.³ Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist gering.⁴

Symptome^{4 5}

Zu den charakteristischen klinischen Merkmalen gehören:

• Allgemeine Lernbehinderung.

• Kleinwüchsig.

• Grobschlächtiges Gesicht und vergrößerte Zunge.

• Hornhauttrübungen.

• Schwerhörigkeit.

• Nabelbrüche und Leistenbrüche.

• Gelenksteifigkeit und Skelettverformungen.

• Kardiomyopathie und koronare Herzkrankheit.

• Hepatosplenomegalie.

• Dysostosis multiplex: vergrößerter Schädel, vergrößerte, aber verkürzte Knochen, missgebildetes Becken und andere Skelettdefekte.

Mukopolysaccharidose I-Hurler (MPS I-H)

Die Mukopolysaccharidose I-Hurler (MPS I-H) ist die schwerste Form von MPS. Sie verursacht eine Multisystem-Morbidität, einschließlich fortschreitender neurologischer Erkrankungen, Obstruktion der oberen Atemwege, Skelettdeformität und Kardiomyopathie.

Betroffene Kinder erscheinen bei der Geburt normal, entwickeln aber in der Regel innerhalb des ersten Lebensjahres das charakteristische Aussehen. Das mittlere Alter für das Auftreten der Symptome liegt bei 6 Monaten.² Die maximale funktionelle Entwicklung wird erreicht, wenn das Kind zwischen 2 und 4 Jahre alt ist. Typische Merkmale sind:

• Dysostosis multiplex, die bei schweren Varianten von MPS I auftritt. Das hypoplastische Odontoid birgt für diese Patienten ein hohes Risiko für eine Schädigung des Halsmarks.

• MPS I-H führt zu einer Verformung der Wirbelsäule, anhaltendem Nasenausfluss, Mittelohrergüssen und häufigen Infektionen der oberen Atemwege.

• Weitere Merkmale sind "grobe" Gesichtszüge und eine vergrößerte Zunge. Eine fortschreitende Erkrankung der oberen Atemwege führt zu obstruktiver Schlafapnoe.

• Es kommt zu Hornhauttrübungen und kognitiven Beeinträchtigungen sowie zu einem Wachstumsstillstand, der eine Kleinwüchsigkeit zur Folge hat. Gelenksteifigkeit und Kontrakturen schränken die Mobilität ein.

• Die Herzerkrankung betrifft alle Kinder mit MPS I-H. Der Tod tritt vor dem Alter von 10 Jahren ein.

Scheie-Syndrom

Scheie-Patienten werden in der Regel als Teenager mit Hepatomegalie, Gelenkkontrakturen, Herzklappenanomalien und Hornhauttrübungen diagnostiziert. Ein längeres Überleben mit erheblicher Behinderung ohne kognitive Beeinträchtigung ist üblich.

MPS Hurler-Scheie (I-H/S)

MPS Hurler-Scheie (I-H/S) wird in der Regel im Alter von 6,5 Jahren diagnostiziert, mit variablen skelettalen und viszeralen Manifestationen ohne kognitive Beteiligung. Es treten Gelenksteifigkeit, Hornhauttrübung, Nabelbruch, abnormes Gesicht, Hepatomegalie, Gelenkkontrakturen und zervikale Myelopathie auf. Der Tod tritt in der Regel in den 20er Jahren ein.

Differentialdiagnose

• Andere Mukopolysaccharidosen: Beim Hunter-Syndrom (Mukopolysaccharidose Typ II) tritt keine Hornhauttrübung auf und das Fortschreiten ist langsamer.

• Andere Ursachen für allgemeine Lernschwäche und Kleinwuchs.

Nachforschungen ^{3 4}

Die Diagnose:

• Das Muster der GAGs im Urin, das durch einen Iduronidase-Enzymtest bestätigt wird, ist diagnostisch.

• Die im Blutausstrich untersuchten Lymphozyten können abnorme zytoplasmatische Einschlüsse aufweisen.

• Die endgültige Diagnose wird durch einen Alpha-L-Iduronidase-Enzymtest mit künstlichen Substraten in kultivierten Fibroblasten oder isolierten Leukozyten gestellt.

• Der Träger-Test kann durch die Unterscheidung zwischen normaler Enzymaktivität und halbnormaler Enzymaktivität durchgeführt werden.

• Pränataldiagnose: Verwendung von kultivierten Fruchtwasserzellen oder Chorionzottenbiopsien.

• Molekulare Diagnose: schwierig wegen der genetischen Heterogenität.

Die Bewertung der Komplikationen umfasst folgende Punkte:

• Echokardiogramm und MRI-Gehirnuntersuchung.

• In schweren Fällen kann bei der Röntgenuntersuchung des Skeletts (insbesondere der Wirbelsäule) eine Gibbus-Deformität der unteren Wirbelsäule festgestellt werden. Eine leichte Form der Dysostosis multiplex kann auf dem Röntgenbild zu sehen sein.

• Die Ultraschalluntersuchung der Augennervenscheide und der Sklera ist ein nützliches Verfahren zur Beurteilung morphologischer Veränderungen.⁶

Behandlung und Management der Mukopolysaccharidose Typ I⁵

Die derzeit zugelassenen Behandlungen bestehen aus einer Enzymersatztherapie (ERT) und/oder einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT). Patienten mit abgeschwächter Erkrankung werden häufig nur mit ERT behandelt, während die empfohlene Therapie für Patienten mit Hurler-Syndrom auch aus einer HSCT besteht.⁷

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist derzeit der Goldstandard für die Behandlung von MPS I-H bei Patienten, die vor dem Alter von 2-2,5 Jahren diagnostiziert und behandelt werden, und weist eine hohe Erfolgsquote auf. Aufgrund der Schwierigkeiten und potenziellen Komplikationen, die mit der HSCT verbunden sind, wird sie jedoch für weniger schwere Formen von MPS I nicht empfohlen.

Enzymersatztherapie

Eine lebenslange Enzymersatztherapie (ERT) mit humaner rekombinanter Laronidase hat sich ebenfalls als wirksam erwiesen, um den klinischen Zustand von MPS I-H-Patienten vor der Transplantation zu verbessern und das Ergebnis der HSCT durch die gleichzeitige Verabreichung peri-transplant zu steigern. ⁸

Andere Behandlungen

• Orthopädische Chirurgie bei Gelenkkontrakturen und Skelettverformungen. Andere chirurgische Eingriffe können Myringotomie, Hernienreparatur und Adenoidektomie/Tonsillektomie umfassen.⁹

• Eine Hornhauttransplantation kann erforderlich sein.

• Die Gentherapie könnte in Zukunft Behandlungsmöglichkeiten bieten.¹⁰

Komplikationen

• Orthopädische Komplikationen führen zu Schmerzen und Unbeweglichkeit.

• Obstruktion der oberen Atemwege; fortschreitende Atemwegs-, kraniofaziale und skelettale Anomalien können sowohl die Beatmung als auch die Intubation erschweren.¹¹

• Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen der Atemwege.

Prognose

• Es besteht eine hohe Morbidität und Mortalität, die in vielen Fällen zu schweren neurologischen und somatischen Schäden in den ersten Lebensjahren führt.¹²

• Wie bereits erwähnt, ist die Überlebensrate bei MPS I je nach Schweregrad der Erkrankung sehr unterschiedlich.⁴

• Häufige Todesursachen sind Obstruktion der oberen Atemwege, Herzinsuffizienz und Infektionen der Atemwege.

Bei der Mehrheit der transplantierten Patienten mit MPS-IH tritt eine beträchtliche Restkrankheit auf, die jedoch von Patient zu Patient stark variiert.

Der Erhalt der kognitiven Funktion bei der HSCT und ein jüngeres Alter bei der Transplantation sind mit einer besseren kognitiven Entwicklung nach der Transplantation verbunden.

Die Langzeitprognose von Patienten mit MPS-IH, die eine HSCT erhalten, kann verbessert werden, indem das Alter bei der HSCT durch eine frühere Diagnose gesenkt wird und ausschließlich Spender ohne Träger verwendet werden.¹³