Mukopolysaccharidose Typ I

Was ist Mucopolysaccharidose Typ I?

Die Mukopolysaccharidosen sind eine Gruppe vererbter Erkrankungen, die durch einen Mangel an bestimmten lysosomalen Enzymen verursacht werden, die an der Abbau von Glycosaminoglykanen (GAGs) beteiligt sind.

Morbus Mucopolysaccharidose Typ I (MPS I) ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch einen Mangel an dem Enzym α-L-Iduronidase verursacht wird. Dies führt zur Anreicherung der Glykosaminoglykane (GAGs) Dermatan- und Heparansulfat in Organen und Geweben. Ohne Behandlung sterben Patienten mit dem schweren Phänotyp innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts.¹

Ein Mangel an Alpha-L-Iduronidase kann zu einer Vielzahl von Phänotypen führen, einschließlich Hurler-Syndrom (schwer), Scheie-Syndrom (leicht) und Hurler-Scheie-Syndrom (mittel). Es wird heute allgemein anerkannt, dass es Überschneidungen in den klinischen Merkmalen und der Schwere zwischen diesen Subtypen gibt.²

Der genetische Defekt beinhaltet eine Mutation im Gen IDUA, das die Alpha-L-Iduronidase auf Chromosom 4 codiert.³

• Die geschätzte Inzidenz von MPS I beträgt 1 pro 100.000 Lebendgeburten.²

• Die Vererbungsweise ist autosomal rezessiv.³ Genotype-phenotype correlation is poor.⁴

Die charakteristischen klinischen Merkmale umfassen:

• Allgemeine Lernbehinderung.

• Kleinwuchs.

• .

• .

• Hearing impairment.

• Nabelhernien und Leistenhernien.

• Gelenksteifheit und Skeletterkrankungen.

• Kardiomyopathie and coronary heart disease.

• Hepatosplenomegalie.

• Dysostosis multiplex: vergrößter Schädel, vergrößerte aber verkürzte Knochen, malformed Becken und andere Skeletterkrankungen.

Mukopolysaccharidose I-Hurler (MPS I-H)

Mukopolysaccharidose I-Hurler (MPS I-H) ist die schwerste Form der MPS. Sie verursacht eine multisystemische Erkrankung, einschließlich fortschreitender neurologischer Erkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege, Skelettdeformitäten und Kardiomyopathie.

.² Maximum functional development is reached when the child is aged between 2 and 4 years. Typical features include:

• Multiplex-Dysostose, sichtbar bei schweren Varianten von MPS I. Der hypoplastische Odontoid erhöht das Risiko für eine Schädigung des Halsmarks bei diesen Patienten.

• MPS I-H verursacht eine Wirbelsäulen-„Gibbus“-Deformität, anhaltenden Nasenausfluss, Mittelohrergüsse und häufige Infektionen der oberen Atemwege.

• Weitere Merkmale sind 'grobe' Gesichtszüge und eine vergrößerte Zunge. Fortschreitende Erkrankungen der oberen Atemwege führen zu obstruktiver Schlafapnoe.

• Corneale Wolkigkeit und kognitive Beeinträchtigung entwickeln sich, ebenso wie das Wachstumsende, was zu Kleinwüchsigkeit führt. Gelenkstiffheit und Kontrakturen schränken die Beweglichkeit ein.

• Herzkrankheiten betreffen alle Kinder mit MPS I-H. Der Tod tritt vor dem Alter von 10 Jahren ein.

Scheiesyndrom

Bei Scheie-Patienten wird die Diagnose häufig im Teenageralter gestellt, mit Hepatomegalie, Gelenkkontrakturen, Herzklappenanomalien und Hornhauttrübung. Langlebiges Überleben mit erheblichen Behinderungen, aber ohne kognitive Beeinträchtigung, ist üblich.

MPS Hurler-Scheie (I-H/S)

Die MPS Hurler-Scheie (I-H/S) wird normalerweise im Alter von 6,5 Jahren diagnostiziert, mit variablen knöchernen und viszeralen Manifestationen ohne kognitive Beeinträchtigung. Es treten Gelenkstiffheit, Hornhauttrübung, Nabelhernie, abnormale Gesichtszüge, Hepatomegalie, Gelenkkontrakturen und zervikale Myelopathie auf. Der Tod tritt meist in den 20ern auf.

• Other mucopolysaccharidoses: Hunter-Syndrom (mucopolysaccharidosis type II) has no corneal clouding and progression is slower.

• Other causes of allgemeine Lernbehinderung und Kurzstatur.

Diagnose:

• Das Muster der Harn-GAGs, bestätigt durch den Iduronidase-Enzymtest, ist diagnostisch.

• Bei im Blutbild untersuchten Lymphozyten können abnormale zytoplasmatische Einschlüsse auftreten.

• Der endgültige Nachweis erfolgt durch den Enzymtest auf Alpha-L-Iduronidase mit künstlichen Substraten in kultivierten Fibroblasten oder isolierten Leukozyten.

• Trägertests können durchgeführt werden, indem normale Enzymaktivität von halb-normalen Enzymaktivitätswerten unterschieden wird.

• Pränatale Diagnostik: Verwendung kultivierter Fruchtwasserzellen oder Chorionzottenbiopsien.

• Molekulare Diagnose: schwierig aufgrund genetischer Heterogenität. .

Bewertung der Komplikationen umfasst:

• Echokardiogramm and MRI brain scan.

• In schweren Fällen kann eine Röntgenaufnahme des Skeletts (insbesondere der Wirbelsäule) eine Gibbusdeformität des unteren Rückens erkennen lassen. Auf dem Röntgenbild kann eine milde Form des Dysostosis multiplex sichtbar sein.

• Ultraschallbildgebung of the ophthalmic nerve sheath and sclera is a useful technique for assessing the presence of morphological changes.⁶

Derzeit zugelassene Behandlungen bestehen aus Enzymersatztherapie (ERT) und/oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). Patienten mit abgeschwächter Erkrankung werden häufig nur mit ERT behandelt, während die empfohlene Therapie für Patienten mit Hurler-Syndrom ebenfalls aus HSCT besteht.⁷

Allogene Stammzelltransplantation

Allogeneische hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist derzeit die Goldstandardbehandlung für MPS I-H bei Patienten, die vor dem Alter von 2-2,5 Jahren diagnostiziert und behandelt werden, mit einer hohen Erfolgsrate. Aufgrund der Schwierigkeiten und potenziellen Komplikationen im Zusammenhang mit HSCT wird sie jedoch bei weniger schweren Formen von MPS I nicht empfohlen.

Enzymersatztherapie

Lifelong enzyme replacement therapy (ERT) with human recombinant laronidase has also been demonstrated to be effective in ameliorating the clinical conditions of pre-transplant MPS I-H patients and in improving HSCT outcome, by peri-transplant co-administration. ⁸

Andere Behandlungen

• Orthopädische Chirurgie bei Gelenkkontrakturen und Skeletdeformitäten. Weitere chirurgische Eingriffe können Myringotomie, Hernienreparatur und Adenoidektomie/Tonsillektomie umfassen.⁹

• Eine Hornhauttransplantation kann erforderlich sein.

• Gentherapie könnte in Zukunft Behandlungsmöglichkeiten bieten.¹⁰

• Orthopädische Komplikationen führen zu Schmerzen und Bewegungsunfähigkeit.

• Obstruktion der oberen Atemwege; fortschreitende Atemwegs-, kraniofaziale und skelettale Anomalien können sowohl die Beatmung als auch die Intubation erschweren.¹¹

• Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen der Atemwege.

• Es gibt eine hohe Morbidität und Mortalität, die in vielen Fällen schwere neurologische und somatische Schäden in den ersten Lebensjahren verursacht.¹²

• Wie oben erwähnt, ist die Überlebensrate bei MPS I sehr unterschiedlich und hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab.⁴

• Häufige Todesursachen sind Obstruktion der oberen Atemwege, Herzinsuffizienz und Infektionen der Atemwege.

Erhebliche Restkrankheit tritt bei der Mehrheit der transplantierten Patienten mit MPS-IH auf, jedoch mit hoher Variabilität zwischen den Patienten.

Der Erhalt der kognitiven Funktionen bei HSCT und ein jüngeres Alter bei der Transplantation stehen im Zusammenhang mit einer besseren kognitiven Entwicklung nach der Transplantation.

Die langfristige Prognose von Patienten mit MPS-IH, die eine HSCT erhalten, kann durch eine frühere Diagnose und damit eine frühere Durchführung der HSCT verbessert werden, ebenso wie durch die ausschließliche Verwendung von Nicht-Träger-Spendern.¹³