Cytomegalovirus

Was ist das Zytomegalievirus?

Das Cytomegalovirus (CMV) gehört zur Familie der Herpesviren. Die Infektion ist weltweit verbreitet und verläuft in der Regel asymptomatisch. CMV kann bei Gesunden eine Mononukleose-Infektion hervorrufen, kann aber bei einer angeborenen Infektion und bei einem immungeschwächten Wirt schwere Erkrankungen verursachen.

Die häufigste Krankheitsmanifestation ist eine gastrointestinale Erkrankung. Die schwerwiegendste Komplikation ist die CMV-Pneumonie, die jedoch durch Präventionsstrategien für Risikopatienten seltener geworden ist. Zu den seltenen Manifestationen gehören Retinitis und Enzephalitis. CMV hat auch eine immunsuppressive Wirkung, die zu einer erhöhten Anfälligkeit für invasive bakterielle und Pilzerkrankungen sowie für die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) führen kann.¹

• Nach der Erstinfektion verbleibt das humane CMV im Wirtsorganismus in einem persistenten Zustand. Die Immunität gegen das Virus kontrolliert die Replikation, obwohl es bei immunkompetenten Personen immer noch zu einer intermittierenden Virusausscheidung kommen kann.

• Komplikationen treten daher vor allem dann auf, wenn das Immunsystem nicht ausgereift ist oder durch eine medikamentöse Behandlung oder eine Koinfektion mit anderen Krankheitserregern unterdrückt wird.

• Klinisch bedeutsame CMV-Erkrankungen treten häufig bei Patienten auf, deren Immunsystem durch HIV, Transplantation fester Organe und Knochenmarktransplantation geschwächt ist.

• Eine primäre CMV-Infektion des immungeschwächten Wirts kann Krankheiten in fast allen Organen des Körpers verursachen, z. B. Pneumonie, Hepatitis, Enzephalitis, Kolitis, Uveitis, Retinitis und Neuropathie.

Epidemiologie des Zytomegalievirus

• Weltweite Schätzungen der Prävalenz von CMV-Infektionen schwanken zwischen 50 % und über 70 % aller Erwachsenen.²

• Die Infektion kann über Körperflüssigkeiten - z. B. durch Küssen, Geschlechtsverkehr und Bluttransfusionen - oder durch Gewebespenden übertragen werden.

• Die meisten HIV-infizierten Personen sind seropositiv für CMV. Die HIV-Infektion beschleunigt die Entwicklung von CMV-abhängigen immunologischen Anomalien.³

Infektion bei immunkompetenten Wirten

CMV ist in der Regel eine asymptomatische Infektion. Bei immunkompetenten Personen manifestiert sich die symptomatische Erkrankung in der Regel als Mononukleose-Syndrom.

• Bei Säuglingen und Kindern verläuft die Infektion in der Regel asymptomatisch.

• Im Jugend- und frühen Erwachsenenalter verläuft die Primärinfektion in der Regel ebenfalls asymptomatisch, kann aber eine leichte grippeähnliche Erkrankung hervorrufen.

• CMV kann auch ein Mononukleose-Syndrom hervorrufen, das dem Epstein-Barr-Virus ähnelt (und eine fieberhafte Erkrankung mit Splenomegalie, eingeschränkter Leberfunktion und abnormalen Lymphozyten im Blut verursacht), jedoch ohne charakteristische Pharyngitis und Lymphadenopathie.

• Komplikationen der Infektion sind bei immunkompetenten Wirten selten, können aber auftreten:
  

  • Guillain-Barré-Syndrom.

  • Meningoenzephalitis.

  • Perikarditis.

  • Myokarditis.

  • Thrombozytopenie.

  • Hämolytische Anämie.

  • Gastrointestinale Ulzerationen (oberer und unterer Gastrointestinaltrakt).⁴

Hepatitis

• Hepatitis wird häufig bei Patienten mit primärer CMV-Infektion und Mononukleose beobachtet. LFTs können leichte vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme zeigen, aber Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins sind viel seltener. Die Prognose ist bei immunkompetenten Personen ausgezeichnet.

• Die CMV-Hepatitis kann auch eine granulomatöse Beteiligung verursachen, aber auch hier kommt es in der Regel zu einer vollständigen Heilung.

Lungenentzündung

• Immunkompetent:⁵

  • Bei CMV-Mononukleose kann gelegentlich eine Lungenentzündung auftreten.

  • In der Regel wird auf dem Röntgenbild der Lunge eine Lungenentzündung festgestellt, die jedoch keine klinische Bedeutung hat und mit dem Verschwinden der Primärinfektion rasch abklingt.

• Immungeschwächt:
  

  • Die häufigste klinische Erscheinung ist Fieber und Kurzatmigkeit, verbunden mit einem interstitiellen Infiltrat auf dem Röntgenbild.

  • Eine Lungenentzündung ist besonders schwerwiegend nach einer Knochenmark- oder Festorgantransplantation und hat dann eine hohe Sterblichkeitsrate.

  • Die Differentialdiagnose bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem umfasst Pneumocystis-Pneumonie, Lungenblutungen, Medikamententoxizität, Lymphome und andere Infektionen.

Kongenitale Zytomegalievirus-Krankheit

• CMV ist die häufigste kongenital erworbene Infektion in der entwickelten Welt.⁶

• Die Infektion der Plazenta tritt häufiger während der Primärinfektion auf. Eine symptomatische kongenitale Infektion tritt mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Babys von Frauen ohne vorbestehende Immunität gegen CMV auf.

• CMV kann sowohl im Zervikalsekret als auch in der Muttermilch nachgewiesen werden.

• Die meisten in utero infizierten Kinder erscheinen gesund, können aber Spätfolgen aufweisen. Kinder, die mit einer zytomegalischen Einschlusskrankheit geboren werden, haben eine schlechte Prognose.

• In etwa 10-20 % der Fälle zeigen sich bei der Nachuntersuchung neurologische Schäden. Die häufigsten Folgeerscheinungen sind Schallempfindungsschwerhörigkeit, geistige Behinderung und zerebrale Lähmung.⁷

• Die antivirale Therapie von Kindern mit symptomatischer kongenitaler CMV-Infektion des zentralen Nervensystems ist wirksam, um das Risiko langfristiger Behinderungen zu verringern; sie sollte Familien mit betroffenen Neugeborenen angeboten werden.⁶

• Zytomegalische Einschlusskrankheit:
  

  • Präsentiert sich mit Gelbsucht, Splenomegalie, Petechien (Thrombozytopenie), intrauteriner Wachstumsrestriktion, Mikrozephalie und Retinitis.

  • Zu den Komplikationen gehören mäßige bis schwere Lernschwierigkeiten, neurologische Anomalien und Hörverlust.

  • CMV-Ausscheidungen sind bei Kindern mit kongenitaler Infektion häufig und können ein Reservoir für die Infektion anderer Kinder und von Tagespflegepersonen darstellen.

Organtransplantation⁸

CMV ist einer der wichtigsten Erreger, die Empfänger von soliden Organtransplantaten infizieren, und wird mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität in Verbindung gebracht. Empfänger solider Organtransplantate sind aufgrund der Immunsuppression, die zur Verhinderung einer Organabstoßung erforderlich ist, besonders anfällig für CMV-bedingte Erkrankungen. Patienten, die T-Zell-depletierende Therapien erhalten, sind am stärksten gefährdet.⁹ Der Hauptrisikofaktor für eine CMV-Pneumonie ist ein CMV-seronegativer Transplantatempfänger, der ein CMV-seropositives Organ erhält.

Aufgrund der zahlreichen menschlichen CMV-Stämme besteht bei seropositiven Organempfängern das Risiko einer erneuten Infektion mit einem anderen Virusstamm. Das klinische Syndrom ist dann in der Regel weniger schwerwiegend als bei einer Primärinfektion, und der Ausbruch der Krankheit verzögert sich oft auf etwa 6-8 Wochen nach der Transplantation.

Prävention von CMV-Infektionen

• Alle Organspender und -empfänger sollten entweder vor oder zum Zeitpunkt der Transplantation auf den CMV-Status untersucht werden.

• Wenn sowohl Spender als auch Empfänger seronegativ für CMV sind, sollten leuko-depletiertes Blut und Blutprodukte verwendet werden, um das Risiko einer Primärinfektion zu minimieren. In diesem Fall ist keine Prophylaxe oder Überwachung erforderlich.

• CMV-seronegativen Empfängern, die ein solides Organtransplantat von einem seropositiven Spender erhalten, sollte eine Prophylaxe gegen die Primärinfektion mit oralem Valganciclovir, oralem Valaciclovir oder intravenösem Ganciclovir angeboten werden. Das Gleiche sollte gelten, wenn entweder der Spender oder der Empfänger seropositiv ist, wenn der Patient mit T-Zell-depletierenden Therapien behandelt wird.

• Wenn sowohl der Spender als auch der Empfänger seropositiv sind und der Patient nicht mit T-Zell-depletierenden Therapien behandelt wird:
  

  • Für Nierentransplantat-Empfänger wird keine Prophylaxe empfohlen.

  • Für Lebertransplantat-Empfänger: Es wird keine Prophylaxe empfohlen.

  • Für Lungentransplantat-Empfänger: Die empfohlene prophylaktische Strategie ist orales Valganciclovir oder orales Valaciclovir.

  • Bei Empfängern von Herztransplantaten: Es wird keine Prophylaxe empfohlen.

• Serielle Messungen der Viruslast und eine Behandlung mit intravenösem Ganciclovir können eingesetzt werden, wenn ein Niveau erreicht ist, das auf eine Erkrankung schließen lässt.

• Wenn angezeigt, wird die antivirale Prophylaxe 3-6 Monate lang fortgesetzt.¹⁰

Behandlung des Zytomegalie-Virus

• Patienten mit einer CMV-Erkrankung sollten intravenöses Ganciclovir oder orales Valganciclovir bis zum Verschwinden der Symptome und für mindestens 14 Tage erhalten. Foscarnet und Cidofovir sind therapeutische Optionen der zweiten Wahl - es sei denn, es wurde eine Ganciclovir-Resistenz nachgewiesen.

• Wenn möglich, sollte eine Reduzierung der Immunsuppression in Betracht gezogen werden.

• Nach der Verabreichung der Behandlungsdosen sollte eine zusätzliche 1-3-monatige angemessene Prophylaxe in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer erneuten Infektion zu minimieren.

• Die Dauer und Wirksamkeit der Behandlung sollte anhand der PCR-Überwachung der Viruslast bestimmt werden.

Cytomegalovirus und HIV-Infektion

CMV kann bei HIV-positiven Menschen sehr schwere Infektionen verursachen.

• Netzhautentzündung:¹¹
  

  • Retinitis ist die häufigste Manifestation einer CMV-Erkrankung bei HIV-positiven Patienten. Sie betrifft bis zu 40 % der Patienten und ist für 85 % aller CMV-bedingten Komplikationen verantwortlich.¹² .

  • Sie äußert sich in verminderter Sehschärfe, Floatern und einseitigem Gesichtsfeldausfall.

  • Die ophthalmologische Untersuchung zeigt gelb-weiße Bereiche mit perivaskulärem Exsudat. Es treten Blutungen auf. Die Läsionen können an der Peripherie des Augenhintergrunds auftreten, schreiten aber zentral voran.

  • Sie beginnt als einseitige Erkrankung, geht aber in vielen Fällen in eine bilaterale Beteiligung über. Sie kann von einer systemischen CMV-Erkrankung begleitet sein.

  • Ganciclovir wurde bisher zur Behandlung der Retinitis eingesetzt, verlangsamt aber nur das Fortschreiten der Krankheit. Die optimale Behandlung ist die Verwendung von Ganciclovir-Implantaten in den Glaskörper, begleitet von einer intravenösen Ganciclovir-Therapie. Neue Therapien werden derzeit geprüft.¹³

  • Ganciclovir zum Einnehmen kann zur Prophylaxe der CMV-Retinitis verwendet werden. Es sollte nicht zur Behandlung verwendet werden.

• Eine CMV-Pneumonie bei HIV-positiven Patienten ist selten. Der Grund dafür ist unbekannt.

• Gastrointestinaltrakt:
  

  • Im oberen Gastrointestinaltrakt wurde CMV aus Ösophagus-, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren isoliert. Patienten mit einer Erkrankung der Speiseröhre können eine schmerzhafte Dysphagie aufweisen.

  • Im unteren Gastrointestinaltrakt können Patienten mit CMV Durchfall aufgrund einer Kolitis haben.

• CMV kann Krankheiten im peripheren und zentralen Nervensystem verursachen.

Nachforschungen¹⁴

CMV kann durch Kultur, Serologie, Antigentests, PCR und Zytopathologie nachgewiesen werden.

• CMV-Antikörper: IgM und IgG:
  

  • Eine kürzlich erfolgte CMV-Infektion verursacht einen erhöhten IgM-Spiegel und einen vierfachen Anstieg von IgG.

  • Die Bestimmung von CMV-IgM eignet sich am besten für immunkompetente Personen in der Bevölkerung.

  • Die Messung von IgM ist bei immungeschwächten Patienten nicht hilfreich.

  • Die Diagnose einer mütterlichen primären CMV-Infektion in der Schwangerschaft basiert auf positivem CMV-IgG bei einer schwangeren Frau, die zuvor seronegativ war, oder auf dem Nachweis spezifischer IgM-Antikörper in Verbindung mit einer geringen IgG-Avidität.

• Die PCR ist die schnellste und empfindlichste Methode zum Nachweis von CMV in Blut- und Gewebeproben. Sie ist positiv vor dem Antigenämie-Test bei Patienten mit Virämie, die ein Transplantat erhalten haben.

• Shell Vial Assay: verkürzt die für die Gewebekultur benötigte Zeit auf 24-48 Stunden - die Virenkultur ist jedoch nur mäßig empfindlich.

• CXR: Befunde, die auf eine Lungenentzündung hindeuten, und positive CMV-Serologie sind eine gängige Methode zur Diagnose.

• Eine CT-Untersuchung ist empfindlicher für die Erkennung von Lungeninfiltraten.

• Biopsie: Das histologische Kennzeichen einer CMV-Infektion sind intranukleäre Einschlüsse, die auf eine Herpesvirusinfektion hinweisen.

• Bei allen Patienten, die klinische Merkmale von CMV aufweisen, sollten ein Blutbild, Serumkreatin und LFTs durchgeführt werden.

Behandlung und Management des Cytomegalovirus

Immunkompetente Patienten benötigen in der Regel keine andere Behandlung als den allgemeinen Rat, mehr Flüssigkeit zu sich zu nehmen und Fieber zu behandeln. Patienten mit Immunschwäche benötigen jedoch eine intensive antivirale Behandlung.

Behandlung von Patienten mit Immundefizienz¹⁵

Für die Behandlung von CMV-Erkrankungen stehen mehrere Medikamente zur Verfügung:

• Ganciclovir:
  

  • Ganciclovir ist mit Aciclovir verwandt, aber es ist aktiver gegen CMV. Es ist auch viel giftiger als Aciclovir.

  • Orales Ganciclovir liefert viel niedrigere Serumspiegel als intravenöses Ganciclovir, so dass es hauptsächlich zur Prophylaxe von CMV-Erkrankungen eingesetzt wird.

  • Intravenöses Ganciclovir wird für die Erstbehandlung der CMV-Retinitis verwendet. Ganciclovir-haltige Augenimplantate mit langsamer Freisetzung können chirurgisch eingesetzt werden, um eine sofortige, die Sehkraft bedrohende CMV-Retinitis zu behandeln.

  • Zur Behandlung der CMV-Pneumonie wird Ganciclovir zusammen mit Immunglobulin verabreicht.

  • Weitere Verwendungszwecke von Ganciclovir sind die Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen bei Patienten, die eine Transplantation erhalten haben, und bei HIV-positiven Patienten.

  • Ganciclovir wurde auch zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, einschließlich Enzephalitis und Neuropathie, eingesetzt, allerdings mit unterschiedlichen Ergebnissen.

• Valaciclovir:
  

  • Valaciclovir ist zur Prävention von CMV-Erkrankungen nach einer Nierentransplantation zugelassen.

• Valganciclovir:
  

  • Wird für die Erst- und Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten eingesetzt.

  • Es ist auch zur Vorbeugung von CMV-Erkrankungen nach einer Transplantation fester Organe von einem CMV-positiven Spender zugelassen.

• Foscarnet:
  

  • Wirkt gegen CMV, ist aber toxischer und wird daher als Zweitlinientherapeutikum eingesetzt.

• Cidofovir:
  

  • Wird in Kombination mit Probenecid bei CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten verabreicht, wenn Ganciclovir und Foscarnet kontraindiziert sind.

Management einer kongenitalen CMV-Infektion¹⁶

• Valganciclovir kann zur Behandlung von Neugeborenen mit Symptomen bei der Geburt verwendet werden.

• Kongenital infizierte Säuglinge, die bei der Geburt sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch sind, müssen nachuntersucht werden, um Folgeerscheinungen zu erkennen.

• Eine angeborene CMV-Infektion kann bei der Geburt durch den Nachweis viraler DNA mittels PCR in getrockneten Blutflecken (Guthrie-Karte), Sputum und Urin, die in den ersten Lebenstagen gesammelt wurden, diagnostiziert werden. Ein Screening auf eine kongenitale CMV-Infektion wird derzeit im Vereinigten Königreich jedoch nicht empfohlen.

Prognose

• Die Prognose von Patienten mit CMV-Hepatitis ist im Allgemeinen gut.¹⁷ Die meisten Patienten erholen sich vollständig.

• Die Symptome können, meist in Form von Müdigkeit, noch mehrere Monate nach der Primärinfektion auftreten.

• Früher war die CMV-Pneumonie bei transplantierten Patienten mit einer sehr hohen Sterblichkeitsrate verbunden, aber durch den Einsatz von Ganciclovir plus hochdosiertem Immunglobulin zur Behandlung der CMV-Pneumonie bei transplantierten Patienten konnte die Sterblichkeitsrate erheblich gesenkt werden.¹⁸

• Da Patienten, die eine CMV-Erkrankung entwickeln, in der Regel immungeschwächt sind, wird ihre Prognose häufig von der Grunderkrankung bestimmt.

• CMV wird mit der Entwicklung einer Vielzahl von Krebsarten in Verbindung gebracht.¹⁹

Prävention

• Die Prophylaxe mit antiviralen Medikamenten verringert die CMV-Erkrankung und die CMV-assoziierte Sterblichkeit bei Empfängern solider Organtransplantate. Sie sollten routinemäßig bei CMV-positiven Empfängern und bei CMV-negativen Empfängern von CMV-positiven Organtransplantaten eingesetzt werden.²⁰

• Ganciclovir, Aciclovir und Valganciclovir wurden zur Prophylaxe und Frühbehandlung bei Patienten eingesetzt, die eine Transplantation von festen Organen und allogenem Knochenmark erhalten haben.²¹

• Es wird nach einem wirksamen Impfstoff zur Vorbeugung einer mütterlichen CMV-Infektion gesucht. Bislang gibt es noch keinen, aber die Forschung läuft und es gibt mehrere vielversprechende Kandidaten.²²

• Die Patientinnen sollten über die Quellen der mütterlichen CMV-Infektion und die Bedeutung von Hygienemaßnahmen zur Reduzierung der Exposition aufgeklärt werden.