Hämolytische Anämie

Was ist hämolytische Anämie?

Hämolyse führt zu hämolytischer Anämie, wenn die Aktivität des Knochenmarks den erhöhten Verlust von roten Blutkörperchen (RBCs) nicht ausgleichen kann.

Pathogenese

Normale rote Blutkörperchen haben eine Lebensdauer von etwa 120 Tagen. Die Lebensdauer kann bei hämolytischer Anämie sehr kurz sein (z. B. nur fünf Tage bei Sichelzellenanämie).

Hämolyse kann durch zwei Mechanismen auftreten:

• Intravasal: aufgrund von Komplementfixierung, Trauma oder anderen extrinsischen Faktoren. Beispiele sind prothetische Herzklappen, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, disseminierte intravasale Gerinnung und paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.

• Extravaskulär (am häufigsten): Rote Blutkörperchen werden aus dem Kreislauf durch das mononukleär-phagozytische System entfernt, entweder weil sie intrinsisch defekt sind oder aufgrund der Anwesenheit von gebundenen Immunglobulinen auf ihrer Oberfläche.

Ursachen der hämolytischen Anämie (Ätiologie)

Genetik

• Abnormalitäten der roten Zellmembran: hereditäre Sphärozytose, elliptocytosis.

• Hämoglobin-Anomalien: Sichelzellanämie, thalassaemia.

• Enzymdefekte: G6PD-Mangel, Pyruvatkinase-Mangel.

Erworben

• Immunvermittelt:

  • Isoimmune: hämolytische Erkrankung des Neugeborenen, Bluttransfusionsreaktion.

  • Autoimmunhämolytische Anämie:

  • Wärmeantikörpertyp: idiopathisch, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Lymphom, Chronische lymphatische Leukämie (CLL), Evans-Syndrom (Thrombozytopenie in Verbindung mit einem positiven direkten Coombs-Test).

  • Kälteantikörpertyp: Kälteagglutininkrankheit, paroxysmale Kältehämoglobinurie, Mycoplasma pneumoniae, Lymphom, infektiöse Mononukleose oder andere Virusinfektionen

  • Arzneimittelbedingt: Arzneimittel, die an die Oberfläche der roten Blutkörperchen gebunden sind (z. B. Penicilline, Cephalosporine) oder durch Immunkomplexe vermittelt (z. B. Sulfonamide, Sulfasalazin).

• Nicht-immunvermittelt: Trauma (kardiale Hämolyse, mikroangiopathische Anämie (gefunden bei Patienten mit disseminierte intravasale Koagulation oder hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenische Purpura), Infektion (Malaria, Sepsis), Hypersplenismus, Membranstörungen, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Lebererkrankung.

Epidemiologie

• Risikofaktoren sind variabel und hängen von der zugrunde liegenden Ursache ab. Hämolytische Anämie tritt weltweit in allen Altersgruppen, Ethnien und Geschlechtern auf, ist jedoch am häufigsten in Subsahara-Afrika.¹

• Sichelzellenkrankheiten betreffen hauptsächlich Afrikaner und einige arabische Völker.²

• G6PD-Mangel hat mehrere Varianten, die je nach Enzymaktivität in fünf Klassen unterteilt sind. Diese haben eine typische geografische Verbreitung. Häufige Standorte sind der Nahe Osten und das Mittelmeer.³

Präsentation

Symptome der hämolytischen Anämie

• Die Symptome der hämolytischen Anämie sind sowohl auf die Anämie als auch auf die zugrunde liegende Erkrankung zurückzuführen. Patienten mit minimaler oder langjähriger hämolytischer Anämie können asymptomatisch sein.

• Schwere hämolytische Anämie, insbesondere bei plötzlichem Auftreten, kann Tachykardie, Dyspnoe, Angina, Müdigkeit und Schwäche verursachen.

• Gallensteine können Bauchschmerzen verursachen. Bilirubinsteine können sich bei Patienten mit anhaltender Hämolyse entwickeln.

• Hämoglobinurie kann bei Patienten mit intravaskulärer Hämolyse auftreten und dunklen Urin verursachen.

• Medikationsverlauf:

  • Einige Medikamente (z. B. Penicillin, Chinin und L-Dopa) können eine immunvermittelte Hämolyse verursachen.

  • Oxidative Medikamente (z.B. Nalidixinsäure) - sowie Saubohnen und Infektionen - können bei Patienten mit G6PD-Mangel Hämolyse auslösen.

Anzeichen

• Anzeichen einer hämolytischen Anämie: allgemeine Blässe und blasse Bindehaut. Tachykardie, Tachypnoe und Hypotonie bei schwerem Verlauf.

• Leichter Ikterus kann aufgrund von Hämolyse auftreten.

• Splenomegalie tritt bei einigen Ursachen auf - z.B. hereditäre Sphärozytose. Sie kann auf eine zugrunde liegende Erkrankung wie CLL, Lymphom oder SLE hinweisen.

• Beingeschwüre können bei einigen Ursachen der hämolytischen Anämie auftreten - z.B. Sichelzellenanämie.

• Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten des Abdomens kann auf eine Gallenblasenerkrankung hinweisen.

• Blutungen und Petechien deuten auf eine Thrombozytopenie aufgrund des Evans-Syndroms oder einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura hin, wenn auch neurologische Anzeichen vorhanden sind.

• Anzeichen einer zugrunde liegenden Erkrankung - z. B. Schmetterlingserythem bei Patienten mit SLE.

Untersuchungen¹

Unspezifische Befunde

• FBC:

  • Thrombozytenzahl: normal bei den meisten hämolytischen Anämien. Thrombozytopenie kann bei SLE, CLL und mikroangiopathischer hämolytischer Anämie auftreten (defekte prothetische Herzklappen, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom und disseminierte intravaskuläre Gerinnung).

  • Ein normales MCV und mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH): konsistent mit einer normozytären hypochromen Anämie.⁴

  • Hoher MCH und MCH-Konzentration (MCHC): deutet auf Sphärozytose hin.

• Wenn rote Blutkörperchen platzen, setzen sie Laktatdehydrogenase (LDH) frei. Erhöhte LDH-Werte werden daher oft beobachtet. Auch die Bilirubinwerte können aufgrund desselben Mechanismus erhöht sein.

• Der Haptoglobinspiegel kann reduziert sein, da es an freies Hämoglobin bindet.

• Coombs-Test: Der direkte Coombs-Test wird klinisch verwendet, wenn eine immunvermittelte hämolytische Anämie (antikörpervermittelte Zerstörung von Erythrozyten) vermutet wird.

• Kälteagglutinine: Ein hoher Titer von Anti-I-Antikörpern kann bei Mykoplasmeninfektionen gefunden werden, und ein hoher Titer von Anti-I-Antikörpern kann bei Hämolyse im Zusammenhang mit infektiöser Mononukleose gefunden werden. Ein Anti-P-Kälteagglutinin kann bei paroxysmaler Kältehämoglobinurie beobachtet werden.

• Ultraschall zur Abschätzung der Milzgröße: Die körperliche Untersuchung ist nicht zuverlässig.

• Röntgenaufnahme des Brustkorbs und EKG: können erforderlich sein, um den kardiopulmonalen Status zu beurteilen.

Vorhandensein von Hämolyse beurteilen

• Zerstörung roter Blutkörperchen:

  • Reduziertes Hämoglobin.

  • Sphärozyten, fragmentierte rote Blutkörperchen, kernhaltige rote Blutkörperchen oder andere abnormale rote Blutkörperchen.

  • Erhöhtes Serum-unkonjugiertes Bilirubin, erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) und reduziertes oder fehlendes Haptoglobin.

  • Erhöhter Harn-Urobilinogen, Hämosiderinurie.

• Erhöhte Produktion roter Blutkörperchen:

  • Erhöhte Retikulozytose: kann auch auf Blutverlust oder eine Knochenmarkreaktion auf Eisen-, Vitamin B12- oder Folsäuremangel zurückzuführen sein.

  • Erhöhtes MCV der roten Blutkörperchen (aufgrund von Retikulozytose; es gibt jedoch viele andere Ursachen - z. B. Vitamin-B12- und Folsäuremangel.

Bestimmen Sie, ob die Hämolyse intravaskulär ist

• Erhöhtes Plasma-Hämoglobin.

• Methaemoglobinaemia.

• Hämoglobinurie.

Ursache der hämolytischen Anämie identifizieren

• Genetik:

  • Rote Zellmorphologie: Sphärozyten (deutet auf kongenitale Sphärozytose oder autoimmune hämolytische Anämie hin), Elliptozyten, Schistozyten (fragmentierte rote Zellen, die auf thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom oder mechanische Schäden hinweisen).

  • Untersuchung auf Sichelzellen: Sichelbildung unter reduzierten Bedingungen.

  • Hämoglobin-Elektrophorese.

  • Enzymtests für rote Blutkörperchen.

• Erworben:

  • Antikörper: IgG-Warmantikörper bei autoimmunhämolytischer Anämie reagieren bei 37°C, während IgM-Kaltantikörper bei niedrigeren Temperaturen, d.h. 20°C oder darunter, reagieren.⁵ Der direkte Antiglobulintest ist bei autoimmunhämolytischer Anämie normalerweise, aber nicht immer, positiv.

  • Rote Zellmorphologie: z.B. hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.

Behandlung und Management der hämolytischen Anämie¹⁶

Allgemeine Maßnahmen

Setzen Sie Medikamente ab, die möglicherweise eine Hämolyse ausgelöst oder verschlimmert haben.

Weitere spezifische Behandlung hängt von der Ursache ab.

Transfusionstherapie

Während Transfusionen in der Regel die erste Behandlung bei schwerer Anämie sind, kann nach Feststellung einer zugrunde liegenden Ursache eine spezifischere Behandlung angeboten werden.

Eisentherapie

Dies ist angezeigt für Patienten mit schwerer intravaskulärer Hämolyse, bei denen persistierende Hämoglobinurie zu einem erheblichen Eisenverlust geführt hat.

NB: Eisenspeicher nehmen bei Hämolyse zu, daher ist die Eisengabe bei hämolytischen Erkrankungen im Allgemeinen kontraindiziert, insbesondere bei solchen, die eine chronische Transfusionsunterstützung erfordern.

Therapie der autoimmunhämolytischen Anämie⁷

Kortikosteroide bleiben die Erstlinientherapie für den warmen Typ. Rituximab - ein monoklonaler Antikörper gegen CD20 - ist die Zweitlinientherapie bei wAIHA. Drittlinienoptionen umfassen unspezifische Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin, Mycophenolat sowie die Möglichkeit einer Splenektomie.

Die hämolytische Anämie vom Kältetyp wurde historisch als wenig symptomatisch wahrgenommen, aber ältere Literatur hat die Symptombelastung wahrscheinlich unterschätzt. Es besteht keine Notwendigkeit zur Behandlung von Patienten mit wenigen oder keinen Symptomen, aber Patienten mit symptomatischer Anämie, ausgeprägter Müdigkeit oder störenden Kreislaufsymptomen sollten behandelt werden. Rituximab ist die Erstlinienbehandlung bei cAIHA.

Komplikationen¹

• Hämolytische Anämie kann zu einer Hochleistungsherzinsuffizienz führen.

• Gelbsucht verursacht Probleme, die mit erhöhtem unkonjugiertem Bilirubin verbunden sind.

• Bei Patienten mit intravaskulärer Hämolyse kann ein Eisenmangel aufgrund chronischer Hämoglobinurie die Anämie und Schwäche verschlimmern.

• 15% bis 44% der Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) werden im Verlauf ihrer Erkrankung mindestens ein thromboembolisches Ereignis erleben. Thalassämie und SCD sind beide mit einem hyperkoagulierbaren Zustand verbunden, der durch eine abnormale Asymmetrie der Phospholipidmembran verursacht wird, die mit erhöhter Hämolyse und Thrombose in Verbindung gebracht wurde.

• Nieren- und Leberbeteiligung ist häufig bei unbehandelter hämolytischer Anämie.