Cornelia-de-Lange-Syndrom

Synonyme: de-Lange-Syndrom, Brachmann-Syndrom, Brachmann-de-Lange-Syndrom, Amstelodamensis typus degenerativus, Amsterdam-Zwerg-Syndrom

Beschreibung

Das Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS) ist eine seltene und klinisch variable Störung, die mehrere Organe betrifft. Sie ist gekennzeichnet durch geistige Behinderung (leicht bis schwer), ausgeprägte Gesichtszüge, pränatale und postnatale Wachstumsbeschränkung und Hirsutismus. Zu den angeborenen Anomalien gehören Fehlbildungen der oberen Gliedmaßen, gastrointestinale Fehlbildungen, Zwerchfellbrüche, Herzfehler und Fehlbildungen im Urogenitalbereich.¹Neben dem klassischen Krankheitsbild gibt es auch mildere Varianten, und die klinische Variabilität ist allgemein anerkannt. Es wurde eine Klassifizierung vorgeschlagen, die die Krankheit in Typ 1 (klassische Form) und Typ 2 (leichtere Form) unterteilt.²

In den meisten Fällen gibt es keine familiäre Vorbelastung für die Erkrankung, und man geht davon aus, dass es sich um sporadische, spontane Genmutationen handelt. Bisher wurden fünf Gene (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 und HDAC8) mit CdLS in Verbindung gebracht, und Mutationen in diesen Genen sind bei 70 % dieser Patienten der zugrunde liegende Defekt. Bei einer beträchtlichen Anzahl von Fällen (etwa 30 %) ist die Ätiologie jedoch nach wie vor unbekannt.¹Man geht davon aus, dass CdLS weitgehend autosomal-dominant vererbt wird, obwohl die Mutationen im HDAC8- oder SMC1A-Gen X-chromosomal-dominant vererbt werden. Das empirische Rezidivrisiko bei den Geschwistern eines betroffenen Kindes wird auf 2-5 % geschätzt.³

Es gibt einige Beschreibungen von Familien mit mehreren betroffenen Kindern, obwohl es sich in diesen Familien vermutlich nicht um eine rezessive Störung handelt. Das Grundproblem scheint die Auswirkung der genetischen Mutation auf Kohäsin zu sein, ein Protein, das die korrekte Chromosomentrennung während mitotischer und meiotischer Zellzyklen kontrolliert.⁴

Epidemiologie⁵

Daten aus der Datenbank der European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT), einem europäischen Netz von Geburtsfehlerregistern, ergaben eine Prävalenz der klassischen Form des CdLS von 1,24/100.000 Geburten oder 1:81.000 Geburten, und die Gesamtprävalenz des CdLS wurde auf 1,6-2,2/100.000 geschätzt. Schwere Gliedmaßenanomalien traten signifikant häufiger bei Männern auf.

Die genaue Häufigkeit ist nicht bekannt, aber CdLS betrifft möglicherweise 1 von 10.000 bis 30.000 Neugeborenen. Die Krankheit wird wahrscheinlich nicht ausreichend diagnostiziert, da Menschen mit milden Merkmalen möglicherweise nie diagnostiziert werden.⁶

Präsentation⁷

Bei der klassischen Erkrankung ist das Gesicht bei der Geburt sehr ausgeprägt und leicht erkennbar und verändert sich im Laufe des Lebens kaum. Bei Kindern mit einer milden Erkrankung kann es bei der Geburt weniger auffällig sein, aber in den ersten zwei oder drei Lebensjahren deutlicher hervortreten; das charakteristische Gesicht geht jedoch im Erwachsenenalter verloren.

• In einem Drittel der Fälle kommt es zu einer Frühgeburt, und in vielen Fällen gibt es Hinweise auf eine intrauterine Wachstumsstörung (IUGR).

• Das Erscheinungsbild des Gesichts ist sehr ausgeprägt. Es gibt gut ausgeprägte und gewölbte (mit Bleistift gezeichnete) Augenbrauen, nach vorne gerichtete Nasenlöcher, ein langes Philtrum, dünne Lippen und einen halbmondförmigen Mund. Das Erscheinungsbild des Gesichts ist so ausgeprägt, dass der medizinische Laie bei der Diagnosestellung Gesichtsanalysesysteme einsetzen kann.⁸

• Sowohl das Wachstum als auch die intellektuelle Entwicklung sind beeinträchtigt, häufig verbunden mit Verhaltensauffälligkeiten.

• Es gibt Anomalien des Skeletts.

• Andere häufige Probleme betreffen den Magen-Darm-Trakt, das Herz-Kreislauf-System, das Auge und das Ohr.

Wachstum und Entwicklung

Bei den meisten Neugeborenen mit CdLS kommt es zu einer pränatalen Wachstumsstörung mit geringem Gewicht und geringer Körpergröße bei der Geburt. Es besteht ein symmetrisches langsames Wachstum, das zu einer proportionalen Kleinwüchsigkeit führt, die bis zum Alter von 6 Monaten deutlich wird. Dies ist bei einer milden Erkrankung viel weniger ausgeprägt und ein gutes, frühes Kriterium zur Unterscheidung der beiden Formen. Die durchschnittliche Größe und das Gewicht liegen während des gesamten Lebens unter der fünften Perzentile.

Geistige Behinderung

Bei den meisten Menschen mit CdLS liegt eine schwere geistige Behinderung vor, wobei der IQ zwischen 30 und 86 (Mittelwert 53) liegt. Es wurde jedoch auch über Personen mit milderen geistigen Behinderungen berichtet.

Verhaltensauffälligkeiten

Die meisten Betroffenen zeigen autistische Verhaltensweisen, einschließlich exzessivem repetitivem Verhalten und Defiziten in der expressiven Sprache. Das Profil des autistischen Verhaltens bei Personen mit CdLS unterscheidet sich von dem der idiopathischen Autismus-Spektrum-Störung, mit einer signifikant höheren Prävalenz von selbstzerstörerischen Tendenzen.⁹

Es ist bekannt, dass zwanghaftes Verhalten bei Menschen mit CdLS häufig vorkommt.¹⁰Angstbedingtes Verhalten kann auftreten, wenn die sozialen Anforderungen hoch sind.¹¹

Skelettale Anomalien

• Größere Anomalien der oberen Gliedmaßen sind die häufigsten assoziierten Defekte (73,1 % in einer Serie).⁵ Dazu gehören hypoplastische oder fehlende Ulna.

• Die Oligodaktylie kann bilateral sein, muss aber nicht unbedingt symmetrisch sein. Beide Befunde sind auf die klassische Erkrankung beschränkt.

• Schwere Fehlbildungen der unteren Gliedmaßen sind weniger häufig. In der Regel werden relativ kleine Hände und Füße festgestellt.

• Zu den geringfügigen und variablen Anomalien gehören Klinodaktylie (Abweichung oder Verkrümmung der Finger), eine einzelne Palmarfalte, die Proximalstellung des Daumens oder der Daumen und Syndaktylie (Zusammenwachsen von zwei oder mehr Zehen) der Zehen 2 und 3. All diese Merkmale können auch bei anderen Erkrankungen auftreten. Eine radiologische Untersuchung kann bei leichten Fällen zur Klärung der Diagnose beitragen.¹²

Kutane Anomalien

Hypertrichose kann lange Wimpern, Hirsutismus auf dem Rücken und hypoplastische Brustwarzen und Nabel umfassen. Sie treten beim klassischen Typ häufiger auf als beim milden Phänotyp.

Gastrointestinale Probleme

Gastroösophagealer Reflux tritt bei fast allen Kindern mit CdLS auf und kann zu Refluxösophagitis und Aspirationspneumonie führen, wenn er nicht erkannt und behandelt wird.

Anomalien des Magen-Darm-Trakts sind häufig und tragen zu Ernährungsproblemen und Gedeihstörungen bei. Eine Pylorusstenose ist die häufigste Ursache für anhaltendes Erbrechen im Neugeborenenalter und wurde bei 4 % festgestellt. Weitere Anomalien sind Darmmalrotation (2 %) und angeborene Zwerchfellhernie (1 %).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Angeborene Fehlbildungen des Herzens treten bei etwa 46 % auf.⁵ Am häufigsten sind Ventrikelseptumdefekt, Vorhofseptumdefekt, Pulmonalstenose und Fallot'sche Tetralogie. Die Bedeutung variiert von geringfügig bis tödlich.

Probleme mit der Atmung

Dabei kann es sich um Infektionen der oberen Atemwege oder Lungenentzündungen handeln, von denen bis zu 25 % betroffen sind. Viele Atemwegsprobleme stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit gastroösophagealem Reflux. Schwere Komplikationen aufgrund einer bronchopulmonalen Dysplasie sind ebenfalls beschrieben worden.

Defizite im Hörvermögen

Bei 80 % der Kinder mit CdLS wird eine Schallempfindungsschwerhörigkeit festgestellt, 40 % sind stark betroffen.

Ophthalmische Anomalien

Diese sind häufig. In einer Studie wurden bei 60 % der 22 untersuchten Patienten Kurzsichtigkeit, bei 45 % Ptosis und bei 37 % Nystagmus festgestellt. Brillen werden nur schlecht vertragen. Weitere beschriebene Probleme sind Glaukom, Stenose des Tränennasengangs, Mikrokornea, Optikusatrophie und Kolobom des Sehnervs.

Genitourinäre Anomalien

Sie sind häufig und umfassen Hydronephrose, vesikoureterischen Reflux, subkortikale Nierenzysten, Nierendysplasie und -hypoplasie. Die Nierenfunktion kann beeinträchtigt sein. Hypogonadismus und Kryptorchismus betreffen mehr als die Hälfte der Jungen.

Andere Probleme

• Störungen des zentralen Nervensystems treten bei 40 % auf, wobei in fast 25 % der Fälle über Krampfanfälle berichtet wird.⁵

• Manchmal wird eine Hitzeintoleranz beobachtet.

• Es kann zu einem fehlenden Schmerzempfinden kommen.

• Ein charakteristischer tiefer Schrei, der in der Regel im späten Säuglingsalter verschwindet, ist bei 75 % der Kinder mit CdLS beschrieben worden und wird mit schwereren Fällen in Verbindung gebracht.

Differentialdiagnose⁷

Es handelt sich dabei hauptsächlich um verschiedene andere seltene genetische Störungen (partielle Duplikation von 3q, Deletionen von Chromosom 2q31, Fryns-Syndrom) und das fetale Alkoholsyndrom.

Nachforschungen

Die Diagnose basiert auf einem charakteristischen Phänotyp. Das zunehmende Verständnis der genetischen Grundlagen von CdLS hat zu einer Verbesserung der Diagnose und einer Erweiterung des Phänotyps geführt. Es sind mehr als 300 CdLS-verursachende Mutationen bekannt, und in fast 70 % der Fälle kann eine genetische Bestätigung erreicht werden.¹³

Es können Untersuchungen auf die verschiedenen aufgeführten Anomalien angebracht sein. Ein Hörscreening sollte durchgeführt werden. Eine Echokardiographie und ein Ultraschallscreening der Nieren können angezeigt sein. Eine Computertomographie des Schläfenbeins kann dazu dienen, typische Anomalien des äußeren Gehörgangs, des Mittelohrs und des Innenohrs zu erkennen.¹⁴

Verwaltung¹⁵

Obwohl die Behandlung hauptsächlich von Spezialisten durchgeführt wird, besteht die Rolle des Hausarztes darin, die allgemeine Gesundheitsüberwachung sicherzustellen, dafür zu sorgen, dass Krankenhausuntersuchungen durchgeführt werden, und eine Überweisung zur genetischen Beratung vorzunehmen. Bei Spontanmutationen ist das Risiko eines erneuten Auftretens gering.

Es wurden Leitlinien mit detaillierten Empfehlungen für die Bewertung und Behandlung von Personen mit diagnostiziertem CdLS veröffentlicht.¹⁶

Prognose¹⁷

Die meisten frühen Todesfälle sind bei schwer betroffenen Säuglingen zu verzeichnen und treten in den ersten beiden Lebensjahren auf. Die Überlebenden haben in der Regel eine leicht verkürzte Lebenserwartung. Respiratorische Ursachen, einschließlich Aspiration und Lungenentzündung, sind die häufigsten primären Ursachen (31 %), gefolgt von gastrointestinalen Erkrankungen, einschließlich Obstruktion/Volvulus (19 %). Angeborene Anomalien, einschließlich angeborener Zwerchfellbrüche und angeborener Herzfehler, sind für 15 % der Todesfälle verantwortlich.

Pränatale Erkennung⁷

Mit Hilfe des geburtshilflichen Ultraschalls kann eine IUGR festgestellt werden. In einer Serie wurden 68 % der Fälle mit größeren Anomalien durch diese Methode nicht entdeckt.⁵Eine sorgfältige Beobachtung auf typische Merkmale wie Zwerchfellhernie, zystisches Hygrom oder eine rechte Hand mit nur drei Strahlen kann jedoch die Entdeckungsrate im zweiten Trimester erhöhen.¹⁸

Das typische in utero-Gesichtsprofil eines Fötus mit CdLS ist beschrieben worden und besteht aus Mikrognathie, einer vorstehenden Oberlippe und einem vertieften Nasenrücken mit leicht nach vorne geneigten Nasenlöchern.

Wenn die pathogene Variante bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurde, können pränatale Tests für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko mittels molekulargenetischer Untersuchungen durchgeführt werden.

Geschichte

Das Syndrom wurde erstmals 1916 von Brachmann erwähnt, der einen Einzelfall mit Autopsiebefund beschrieb. Cornelia de Lange beschrieb 1933 zwei nicht verwandte Mädchen und schlug ein neues Syndrom vor.¹⁹

Über Winfried Robert Clemens Brachmann ist wenig bekannt. Er wurde wahrscheinlich 1888 geboren und fiel 1916 im Ersten Weltkrieg. Sein Porträt und sein Lebenslauf wurden im Zweiten Weltkrieg zerstört.

Cornelia de Lange (1871-1950) war eine niederländische Kinderärztin. Sie war zunächst als Allgemeinmedizinerin tätig, interessierte sich aber für die Kinderheilkunde und wurde 1907 zur Ärztin am Emma Kinderziekenhuis ernannt, wo auf ihre Initiative hin eine neue Säuglingsstation eingerichtet wurde. Im Jahr 1927 wurde sie zur Professorin für Kinderheilkunde ernannt.