Retinoblastom

Was ist ein Retinoblastom?

Das Retinoblastom (Rb) ist ein embryonaler Tumor der Netzhaut und ist die häufigste bösartige Erkrankung des Auges bei Kindern. Es tritt im Allgemeinen zwischen dem dritten Schwangerschaftsmonat und dem fünften Lebensjahr auf.¹

Etwa 40 % der Retinoblastom-Fälle werden durch eine vererbbare Mutation auf Chromosom 13, dem Retinoblastom-1-Gen (Rb1), verursacht. Das Retinoblastom entwickelt sich aus Zellen, die krebsverursachende Varianten in beiden Kopien von Rb1 aufweisen.

Wie häufig ist das Retinoblastom? (Epidemiologie)^{1 2}

• Die Inzidenz des Retinoblastoms liegt weltweit konstant bei 1 von 16.000 Lebendgeburten.³

• Es gibt keine ethnischen Unterschiede in der Inzidenz.⁴

• Etwa 40 % der Fälle werden im ersten Lebensjahr diagnostiziert. Nach dem 5. Lebensjahr sinken die Inzidenzraten auf einen sehr niedrigen Wert.

• Etwa 60 % aller Fälle sind einseitig.

• Etwa 40 % aller Fälle sind vererbbar.

• Etwa 4 % der Patienten mit dem erblichen Typus haben auch bösartige neuroektodermale Tumore der Mittellinie, in der Regel ein Pinealoblastom. Dies wird als trilaterales Retinoblastom bezeichnet.⁵

Genetik des Retinoblastoms^{6 7 8}

• Mutationen in beiden Allelen des Rb1-Gens sind erforderlich, damit sich ein Retinoblastom entwickeln kann.

• Das hereditäre Retinoblastom wird durch eine heterozygote Keimbahnmutation auf einem Allel UND eine somatische Mutation auf dem anderen Allel des Rb1-Gens auf Chromosom 13q14 verursacht.

• Die Ausprägung der Mutation ist variabel.

• Patienten, die Träger der vererbbaren Mutation sind, haben eine 90%ige Chance, ein Retinoblastom zu entwickeln, und eine 50%ige Chance, das Gen an ihre Kinder weiterzugeben.

• 10 % der Patienten, die Träger der vererbbaren Mutation sind, entwickeln kein Retinoblastom.

• Die Keimbahnmutation kann von einem betroffenen Elternteil vererbt werden (25 % der Fälle) oder de novo in einer elterlichen Keimzelle oder im Mutterleib entstanden sein (75 % der Fälle).

• Der Begriff "Keimbahnmutation" bedeutet, dass die genetische Anomalie in allen Zellen des Körpers vorhanden ist, während "nicht-keimbahnbedingte (somatische) Mutationen" bedeuten, dass die Mutation nur in dem betreffenden Gewebe vorkommt (d. h. das Individuum hat einen genetischen Mosaizismus):

  • Bilaterale und familiäre Retinoblastome weisen Keimbahnmutationen auf und sind vererbbar.

  • Das unilaterale sporadische Retinoblastom ist in der Regel nicht vererbbar, da bei den meisten Patienten mit sporadischem unilateralem Retinoblastom beide erforderlichen Genmutationen nur in Körperzellen eines Auges auftreten und daher nicht an die Nachkommen weitergegeben werden.

Erbliches Retinoblastom

• Heritable Rb wird als autosomal-dominante Empfänglichkeit für Rb vererbt. Das durchschnittliche Alter bei der Diagnose beträgt 12 Monate.

• Bei Patienten mit beidseitiger Erkrankung wird davon ausgegangen, dass es sich um die vererbbare Form handelt, auch wenn nur 25 % einen betroffenen Elternteil haben.

• Das Risiko für andere Krebsarten, insbesondere Sarkome, ist bei diesen Patienten erhöht.

Nicht vererbbares Retinoblastom

• Etwa 60 % der Patienten mit Rb haben die nicht vererbbare Form der Krankheit mit einer normalen Lebenserwartung, wenn der Augenkrebs geheilt wird.

• Bei diesem Typ liegt das Durchschnittsalter bei der Diagnose bei etwa 24 Monaten und der Augentumor ist einseitig.

• Das Risiko für andere Krebsarten ist bei diesen Patienten nicht erhöht.

Symptome des Retinoblastoms (Darstellung)^{1 9}

Die meisten Kinder werden vor dem Alter von 5 Jahren diagnostiziert:

• Im Vereinigten Königreich treten bilaterale Fälle in der Regel innerhalb des ersten Jahres auf, wobei das Durchschnittsalter bei der Diagnose 9 Monate beträgt.

• Die Diagnose von einseitigen Fällen erreicht ihren Höhepunkt zwischen 24 und 30 Monaten.

• Patienten mit einer vererbbaren Krankheit treten in einem jüngeren Alter auf, in der Regel mit 12 Monaten.

Die häufigsten ersten Anzeichen eines Retinoblastoms sind Leukokorie, ein durch die Pupille sichtbarer weißer Reflex, und Strabismus.

Ein späteres Zeichen ist die Proptosis, bei der der Tumor das Auge aus der Augenhöhle herauswölbt. Das Retinoblastom kann ein oder beide Augen betreffen, manchmal auch die Zirbeldrüse, die Parasellar- oder Suprasellarregion (trilaterales Retinoblastom).

Andere weniger häufige und weniger spezifische Anzeichen und Symptome sind eine Verschlechterung des Sehvermögens, ein rotes und gereiztes Auge, Wachstumsverzögerungen oder eine verzögerte Entwicklung.

Fortgeschrittene intraokulare Tumoren machen sich durch Schmerzen, Glaukom oder Buphthalmos bemerkbar. Wenn der Tumor fortschreitet, können die Patienten eine orbitale oder metastatische Erkrankung aufweisen. Am häufigsten treten Metastasen im ZNS, in den Knochen, im Knochenmark und in der Leber auf.

Wenn ein Kind eines der folgenden Symptome aufweist, sollte ein roter Reflextest durchgeführt werden (Aufzählung des Childhood Eye Cancer Trust¹⁰ ) muss mit einem direkten Ophthalmoskop durchgeführt werden:

• Leukokorie - (intermittierender) weißer Pupillenreflex, der bei schwachem Licht oder auf einem Foto bemerkt wird.

• Schielen (Rb muss in allen Fällen von Schielen bei Säuglingen und Kindern durch einen Rotreflex-Test ausgeschlossen werden).

• Eine offensichtliche Veränderung der Farbe der Iris oder eines Teils der Iris.

• Entzündung, Rötung oder erhöhter Druck im oder um das Auge herum, ohne dass eine Infektion vorliegt.

• Das Fehlen eines roten Reflexes bei der Prüfung.

• Verschlechterung der Sehkraft auf einem oder beiden Augen (oder schlechte Sehkraft von Geburt an).

• Nystagmus.

• Elterliche Vorgeschichte von Rb - Kinder eines betroffenen Elternteils, der Rb hat, sollten von Geburt an untersucht werden.

• Besorgnis der Eltern über das Sehvermögen oder das Aussehen der Augen.

• Eine weiße Augenreflexion ist nicht immer ein positives Anzeichen und kann durch eine schlechte Lichtreflexion oder durch andere Erkrankungen wie die Coats-Krankheit verursacht werden (siehe "Differentialdiagnose" unten).

• Asymmetrische rote Augen auf Fotos können ebenfalls ein Zeichen für Rb sein.

• In den Entwicklungsländern ist die Krankheit weit fortgeschritten, und die Augenvergrößerung ist ein häufiger Befund. Je nach Lage der Tumoren können sie bei einer einfachen Augenuntersuchung mit einem Ophthalmoskop durch die Pupille sichtbar sein.

Differentialdiagnosen

Es gibt eine lange Liste von Differentialdiagnosen. Diese umfasst:

• Krankheiten, die mit Leukokorie einhergehen, wie z. B. kongenitaler Katarakt.

• Krankheiten, die als endophytischer Tumor auftreten, wie z. B. Netzhaut-Hamartome.

• Krankheiten, die mit einem exophytischen Tumor einhergehen - wie Aderhautentzündung.

Nachfolgend finden Sie eine Liste einiger der am häufigsten berücksichtigten Unterschiede:

• Persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper - in utero ist der Augapfel zunächst mit einem Netz von Gefäßfortsätzen (dem primären Glaskörper) gefüllt, das dann von einem Gel (dem endgültigen Glaskörper) verdrängt wird, das von den Netzhautzellen produziert wird.

• Coats-Krankheit - eine einseitige Bildung von telangiektatischen Blutgefäßen in der Netzhaut, die mit einem gelben Exsudat und einer Netzhautablösung einhergeht.¹²

• Frühgeborenen-Retinopathie - wenn diese fortgeschritten ist, kann es zu einer Netzhautablösung kommen, die zu Leukokorie führt.

• Toxocariasis - Dies kann mit einer Endophthalmitis einhergehen, die zu einer Membranbildung führt, die eine weiße Pupille verursacht.

• Netzhautdysplasie - dies kann ein isolierter Befund sein (unilaterale Fälle) oder mit einer systemischen Erkrankung einhergehen (bilaterale Fälle) - z. B. Norrie-Syndrom, Patau-Syndrom, Edwards-Syndrom usw.

• Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger-Krankheit) - diese X-chromosomal dominante Krankheit betrifft Mädchen und ist durch vesikulobullöse Dermatitis ± Fehlbildungen der Zähne, der Knochen und des ZNS gekennzeichnet.¹³ Sie können auch eine Netzhautablösung entwickeln, die zu einem weißen Pupillenreflex führt.

• Netzhautastrozytom - siehe separater Artikel über Netzhauttumoren.

Verweis¹⁴

Wenn ein Säugling oder Kind Anzeichen oder Hinweise auf Rb aufweist, muss ein Rotreflex-Test durchgeführt werden.

• Bei einem Kind mit einem weißen Pupillenreflex (Leukokorie), der von den Eltern bemerkt, auf Fotos erkannt oder bei einer Untersuchung festgestellt wurde, sollte dringend eine Überweisung erfolgen. Die primäre Gesundheitsfachkraft sollte dem Bericht eines Elternteils, der ein seltsames Erscheinungsbild am Auge seines Kindes bemerkt, große Aufmerksamkeit schenken.

• Ein Kind mit einem neuen Schielen oder einer Veränderung der Sehschärfe sollte überwiesen werden. Bei Verdacht auf Krebs sollte eine dringende Überweisung erfolgen; andernfalls (d. h. wenn normale Augenhintergründe deutlich sichtbar sind) kann die Überweisung nicht dringlich sein.

• Wenn in der Familie ein Retinoblastom aufgetreten ist, sollte man bei einem Kind mit Sehproblemen auf die Möglichkeit eines Retinoblastoms achten.

• Nachkommen eines Elternteils, der an einem Retinoblastom erkrankt ist, oder Geschwister eines betroffenen Kindes sollten sich bald nach der Geburt einem Screening unterziehen.

• Wenn die örtliche augenärztliche Abteilung ein Retinoblastom feststellt oder vermutet, wird eine dringende Überweisung an eines der beiden Retinoblastom-Krankenhäuser im Vereinigten Königreich - das Birmingham Children's Hospital oder das Royal London Hospital - zur Diagnose und Behandlung vorgenommen.

• Eine schnelle Überweisung ist von entscheidender Bedeutung, da eine frühzeitige Diagnose und ein frühzeitiges Eingreifen für eine erfolgreiche Behandlung entscheidend sind.

• Durch Gentests werden Kinder mit vererbbarem Retinoblastom identifiziert. Diese Kinder haben eine genetische Veranlagung für weitere bösartige Erkrankungen, z. B. Osteosarkome.¹⁵

Diagnose und Bewertung³

Die klinische Diagnose des Retinoblastoms basiert auf den klinischen Merkmalen der im Auge sichtbaren Tumoren mit Pupillenerweiterung.

Verkalkungen sind oft mit bloßem Auge bei der Fundoskopie sichtbar und können auch durch Ultraschall oder MRT nachgewiesen werden.

Eine Biopsie des Retinoblastoms wird nicht empfohlen, da sie zu einer Aussaat und extraokularen Ausbreitung entlang des Nadelkanals führen kann.

Eine Untersuchung auf das Vorhandensein einer metastatischen Erkrankung muss auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen die Bildgebung eine extraokulare Ausbreitung vermuten lässt oder die eine Hochrisikopathologie im enukleierten Auge aufweisen (d. h. massive Aderhautinvasion oder Beteiligung der Sklera oder des Sehnervs über die Lamina cribrosa hinaus). Bei Patienten mit diesen Merkmalen im enukleierten Auge besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen. Daher werden eine Knochenszintigraphie, Knochenmarkspunktionen und -biopsien sowie eine Lumbalpunktion durchgeführt.

Eine genetische Beratung wird für alle Patienten mit Retinoblastom empfohlen. Blut- und Tumorproben können auf Mutationen im Rb1-Gen untersucht werden. Sobald die genetische Mutation des Patienten identifiziert wurde, können andere Familienmitglieder direkt auf die Mutation untersucht werden. Die genetische Beratung ist nicht immer einfach, da etwa 10 % der Kinder mit Retinoblastom einen somatischen Genmosaizismus aufweisen.

Inszenierung¹⁶

Häufig wird die Internationale Klassifikation für intraokulare Retinoblastome verwendet. Sie teilt intraokulare Rbs in fünf Gruppen ein, je nachdem, wie hoch die Chancen sind, dass das Auge mit den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten gerettet werden kann:¹⁷

• Gruppe A: 3 mm oder weniger im Basaldurchmesser oder in der Dicke.

• Gruppe B: Basaldurchmesser oder -dicke von mehr als 3 mm oder Tumorposition 3 mm oder weniger von der Foveola, 1,5 mm oder weniger vom Sehnervenkopf entfernt, Tumor-assoziierte subretinale Flüssigkeit 3 mm oder weniger vom Tumorrand entfernt.

• Gruppe C: subretinale Seeds 3 mm oder weniger vom Tumor entfernt, Glaskörperseeds 3 mm oder weniger vom Tumor entfernt, subretinale und Glaskörperseeds 3 mm oder weniger vom Tumor entfernt.

• Gruppe D: subretinale Seeds mehr als 3 mm vom Tumor entfernt, Glaskörperseeds mehr als 3 mm vom Tumor entfernt, subretinale und Glaskörperseeds mehr als 3 mm vom Tumor entfernt.

• Gruppe E: Belegung von mehr als 50 % des Augapfels oder neovaskuläres Glaukom, undurchsichtige Medien aufgrund von Blutungen im subretinalen Raum, Glaskörper- oder Vorderkammerinvasion des postlaminären Sehnervs, der Aderhaut (mehr als 2 mm), der Sklera, der Orbita oder der Vorderkammer.

Trilaterale Rb entwickelt sich in der Regel zwischen dem 20. und 36. Lebensmonat und hat eine schlechte Prognose, die etwa die Hälfte der Sterblichkeit in den ersten zehn Jahren nach der Diagnose ausmacht.^{5 18}

Assoziierte Krankheiten

• Das hereditäre Retinoblastom ist mit einem erhöhten Risiko für andere Krebsarten als Augenkrebs verbunden, insbesondere für das Ewing-Sarkom, das olfaktorische Neuroblastom und das Osteosarkom.¹⁹

• Es besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für Weichteil- und Knochensarkome, das noch Jahrzehnte nach der Retinoblastom-Diagnose besteht.²⁰

Behandlung und Management des Retinoblastoms²¹

Bei Verdacht auf ein Retinoblastom ist eine dringende Überweisung in die örtliche Augenheilkunde erforderlich. Die weitere Überweisung an spezialisierte Zentren erfolgt durch das augenärztliche Team. Im Vereinigten Königreich sind diese Zentren das Royal London Hospital und das Birmingham Children's Hospital.

Die Behandlung hängt von der Lateralität und der Ausdehnung des Tumors ab. Die Behandlung zielt darauf ab, die systemische Exposition gegenüber Medikamenten zu minimieren, die Verabreichung von Medikamenten am Auge zu optimieren und das Sehvermögen zu erhalten. Zu den derzeitigen Behandlungsmodalitäten gehören die intravenöse Chemotherapie, die intraarterielle Chemotherapie, die intravitreale Chemotherapie, die intrakamerale Chemotherapie, Konsolidierungstherapien (Kryotherapie und transpupilläre Thermotherapie), Strahlentherapien (externe Strahlentherapie und Plaque-Strahlentherapie) und die Enukleation.¹⁶

Nachbereitung

• Eine regelmäßige Nachsorge ist erforderlich. Die Altersgrenzen für die Nachsorge hängen vom jeweiligen Fall und dem spezialisierten Zentrum ab.

• Andere Kinder in der Familie müssen möglicherweise regelmäßig untersucht werden, bis sie zwischen 3,5 und 5 Jahre alt sind. Geschwister eines betroffenen Kindes mit negativer Familienanamnese haben ein geringes Krankheitsrisiko, da einige Eltern, die Träger sind, aufgrund eines Keimbahnmosaiks nicht betroffen sind.

• Bei Verdacht auf eine vererbbare Krankheit wird eine MRT-Untersuchung alle sechs Monate über fünf Jahre empfohlen.

• Kinder, bei denen eine pathogene Rb1-Keimbahnvariante bekannt ist, sollten diese haben:

  • Augenuntersuchung alle drei bis vier Wochen bis zum Alter von 6 Monaten, danach weniger häufig bis zum Alter von 3 Jahren.

  • Klinische Untersuchungen alle drei bis sechs Monate bis zum Alter von 7 Jahren und anschließend lebenslang alle zwei Jahre.

• Bei Kindern mit einseitiger Erkrankung ohne nachgewiesene heterozygote Keimbahn-Rb1-Variante könnte ein nicht diagnostizierter Low-Level-Mosaizismus vorliegen, und sie sollten regelmäßig klinisch untersucht werden, einschließlich eines klinischen Ultraschalls.

• Bei Personen mit Retinomen werden alle ein bis zwei Jahre Netzhautuntersuchungen und Bildgebung durchgeführt.

• Ärzte und Eltern sollten auf Sarkome achten und Beschwerden über Knochenschmerzen oder Klumpen sofort untersuchen; wirksame Screening-Protokolle sind noch nicht entwickelt worden.

• Etwa 5-10 % der Kinder mit erblicher Rb entwickeln Zysten in der Zirbeldrüse, die im MRT nachgewiesen werden; diese Zystenanomalien müssen vom Pineoblastom unterschieden werden, das typischerweise die trilaterale Rb definiert.

Prognose¹

Frühe Ergebnisse

Die Invasion des Sehnervs ist der wichtigste prognostische Faktor. Eine verzögerte Behandlung erhöht das Risiko einer Sehnerveninvasion.²²

• In Ländern mit hohem Einkommen gilt das Retinoblastom als heilbare Krebserkrankung mit einer nahezu 100%igen krankheitsfreien Überlebensrate. In Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (wo mehr als 80 % der weltweiten Fälle auftreten) ist die Prognose jedoch oft schlecht.¹⁶

• Das extraokulare Retinoblastom ist in den Industrieländern sehr selten (die gemeldete Inzidenz beträgt etwa 2-5 %).

• In den Entwicklungsländern ist die Hälfte aller Retinoblastom-Fälle, die in einem Überweisungszentrum der Tertiärversorgung vorgestellt werden, auf extraokulare Erkrankungen zurückzuführen. Eine Kombination aus Armut, Analphabetentum, alternativen Medizinsystemen und mangelndem Zugang zur Gesundheitsversorgung ist für diese hohe Rate an fortgeschrittenen Erkrankungen verantwortlich.

• Das Retinoblastom kann sich vom Auge aus in das Gehirn, das ZNS (Gehirn und Rückenmark) und die Knochen ausbreiten oder metastasieren.

• Die intrakranielle Verbreitung erfolgt durch direkte Ausbreitung über den Sehnerv und ist im Vereinigten Königreich sehr selten. Die Prognose ist dann sehr schlecht.

• Hämatogene Metastasen können sich in den Knochen, im Knochenmark und seltener in der Leber bilden. Im Vereinigten Königreich ist sie sehr selten. Es gibt zwar Berichte über Langzeitüberlebende, die eine konventionelle Chemotherapie erhalten haben, doch handelt es sich dabei nur um Einzelfälle.

• Während die meisten Patienten mit orbitaler Erkrankung und ein großer Teil der Patienten mit systemischen Metastasen außerhalb des ZNS geheilt werden können, ist die Prognose für Patienten mit intrakranieller Erkrankung düster.

Späte Ergebnisse^{23 24}

• Überlebende eines hereditären Retinoblastoms haben ein erhöhtes Risiko, weitere bösartige Erkrankungen zu entwickeln.

• Bei Überlebenden des hereditären Retinoblastoms besteht ein erhöhtes Sterberisiko. Fünfzig Jahre nach der Diagnose betrug die kumulative Sterblichkeit aufgrund einer zweiten bösartigen Erkrankung bei erblichen Patienten 17,3 %. Dies bedeutet, dass eine lebenslange Nachsorge erforderlich ist und die Patienten und ihre Ärzte auf das erhöhte Risiko einer Zweitmalignität aufmerksam gemacht werden müssen.

• Die häufigste sekundäre Neubildung ist das Sarkom, insbesondere das Osteosarkom, gefolgt von Weichteilsarkomen und Melanomen; diese bösartigen Erkrankungen können innerhalb oder außerhalb des Strahlenfeldes auftreten, obwohl viele von ihnen strahleninduziert sind.

• Auch bei Kindern mit hereditärem Retinoblastom, die nicht bestrahlt wurden, kommt es häufiger zu Sekundärtumoren.

• Die Osteosarkomraten sind viel höher als in der Allgemeinbevölkerung.

• Spätere Todesfälle treten am häufigsten im Zusammenhang mit Zweittumoren auf, die bei Patienten mit beidseitiger Erkrankung mehr als 50 % der Todesfälle ausmachen. Die kumulative Inzidenz solcher Tumore liegt bei etwa 1 % pro Jahr, und sie können bis zu 20 Jahre nach der Ersterkrankung auftreten.

Folgen der Behandlung

Zu den Spätfolgen, die nach einer Behandlung des Retinoblastoms auftreten können, gehören folgende:

• Vermindertes Wachstum der Augenhöhle. Das Wachstum der Augenhöhle ist nach einer Enukleation vermindert; dieser Effekt kann nach dem Einsetzen eines Orbitalimplantats geringer sein.

• Gesichtsfelddefizite. Patienten mit Retinoblastom weisen nach der Behandlung eine Vielzahl von langfristigen Gesichtsfeldausfällen auf. Diese Defekte hängen mit der Tumorgröße, der Lage und der Behandlungsmethode zusammen.²⁵

• In einer Studie über die Sehschärfe nach einer Behandlung mit systemischer Chemotherapie und lokaler ophthalmologischer Therapie hatten 50 % eine Endsehschärfe von 20/40 oder besser und 67 % eine Endsehschärfe von 20/200 oder besser. Die klinischen Faktoren, die eine Sehschärfe von 20/40 oder besser vorhersagten, waren ein Tumorabstand von mindestens 3 mm von der Foveola und dem Sehnervenkopf sowie das Fehlen von subretinaler Flüssigkeit.²⁵

• Gehörverlust. Da systemisches Carboplatin inzwischen häufig zur Behandlung des Retinoblastoms eingesetzt wird, wurden Bedenken hinsichtlich therapiebedingter Hörverluste geäußert, für die es einige Belege gibt.²⁶

Prävention²

• Das Retinoblastom ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die nicht verhindert werden kann.

• Pränatale Tests für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko sind möglich, wenn die genaue Rb1-Variante bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurde.

• Bei Patienten mit Keimbahnmutationen ist es wichtig, sekundären Krebserkrankungen vorzubeugen: Die Begrenzung der Exposition gegenüber DNA-schädigenden Substanzen (Strahlung, Tabak und UV-Licht) kann das übermäßige Krebsrisiko verringern. Die MRT-Untersuchung wird im Allgemeinen der CT-Untersuchung vorgezogen, wenn dies möglich ist.

Dr. Mary Lowth ist eine der Autorinnen oder die ursprüngliche Autorin dieses Merkblatts.