Angeborene Störungen des Stoffwechsels - eine Einführung

Angeborene Stoffwechselstörungen (Inborn Errors of Metabolism, IEMs) umfassen eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen ein einzelner Gendefekt eine klinisch bedeutsame Blockade in einem Stoffwechselweg verursacht, was entweder zu einer Anhäufung von Substrat hinter der Blockade oder zu einem Mangel des Produkts führt.

IEMs sind definiert durch:

• Ihre klinischen Merkmale.

• Spezifische Enzyme betroffen.

• Ihr Vererbungsmuster.

Epidemiologie

In einer kanadischen Studie liegt die Inzidenz bei 40 Fällen/100.000 Lebendgeburten¹. Eine viel höhere Inzidenz von 1 von 784 Lebendgeburten wurde aus den West Midlands im Vereinigten Königreich gemeldet². Dies wird auf die Auswirkungen von ethnischer Zugehörigkeit und Blutsverwandtschaft in der örtlichen Bevölkerung zurückgeführt. Ebenso wurde aus Saudi-Arabien eine hohe Inzidenz von 150 Fällen pro 100 000 Lebendgeburten gemeldet³.

Präsentation⁴

Die meisten Stoffwechselstörungen treten schon früh im Leben auf, obwohl mildere Formen bis zum Erwachsenenalter unentdeckt bleiben können. Es werden verschiedene Erscheinungsformen anerkannt:

• Ein Neugeborenes oder Kleinkind mit akuter metabolischer Enzephalopathie. Der erste Befund ist in der Regel eine schlechte Nahrungsaufnahme und Lethargie wie bei jedem kranken Säugling, und die Erstdiagnose lautet häufig Sepsis. Liegen jedoch keine Risikofaktoren für eine Sepsis vor und spricht das Kind schlecht auf die Behandlung an, muss eine Stoffwechselstörung in Betracht gezogen werden. Die Lethargie kann in ein Koma übergehen, und es können andere Anzeichen einer ZNS-Funktionsstörung wie abnormaler Tonus oder Krampfanfälle auftreten.

• Anhaltendes Erbrechen im Säuglingsalter ohne klare Erklärung sollte den Verdacht auf IEM, möglicherweise eine Störung des Eiweißstoffwechsels, wecken.

• Das Vorliegen einer schweren metabolischen Azidose mit erhöhter Anionenlücke sollte den Verdacht auf eine IEM wecken.

• Eine Hypoglykämie und die damit verbundenen Symptome wie Lethargie oder Krampfanfälle können bei Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Fettoxidation auftreten.

• Gelbsucht oder andere Anzeichen einer Leberfunktionsstörung können ein typisches Merkmal von IEMs wie Galaktosämie und Glykogenspeicherstörungen sein.

• Hepatomegalie in der Neugeborenen- oder Säuglingszeit kann ein Merkmal der Speicherkrankheit sein.

• Grobe Gesichtszüge zusammen mit Hepatosplenomegalie und Skelettanomalien sind typisch für Mukopolysaccharidose.

• Eine IEM-Diagnose sollte auch bei Kindern mit zerebraler Lähmung oder Entwicklungsverzögerung in Betracht gezogen werden.⁵.

• Abnormaler Körper- oder Uringeruch - oft von Müttern oder Krankenschwestern festgestellt - ist ein wichtiges Merkmal vieler IEM.

• IEMs können eine unerkannte Ursache für geistige Behinderung bei Erwachsenen sein⁶.

• IEMs können auch mit Azidose oder Nierensteinen einhergehen.

Klassifizierung⁷

Zu den häufigeren Stoffwechselstörungen gehören die folgenden.

Defekte im Stoffwechsel der Aminosäuren

• Phenylalanin - häufige Störung, die Phenylketonurie (PKU) verursacht:
  

  • Eine autosomal rezessiv vererbte Störung, die auf einem Mangel des Enzyms Phenylalaninhydroxylase beruht.

  • Dies führt zu einer schweren fortschreitenden geistigen Behinderung, wenn sie nicht durch eine Diät behandelt wird.⁸.

  • Das Neugeborenenscreening auf PKU wird seit 1969 mittels Fersenblutentnahme durchgeführt.

  • Eine phenylalaninarme Ernährung ist erforderlich.

  • Die strikte Einhaltung der Diät ist notwendig, um geistige Behinderungen zu verringern oder zu verhindern.

• Tyrosin - Tyrosinämie, Alkaptonurie und Albinismus⁹.

• Methionin - Homocystinurie und Hypermethioninämie.

• Cystin - Cystinurie und Cystinose und Sulfitoxidase-Mangel.

• Tryptophan - Hartnup-Krankheit¹⁰.

• Leucin, Isoleucin und Valin - Ahornsirup-Urin-Krankheit (MSUD)¹¹:
  

  • Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die auf einem Mangel des Enzyms Zweigketten-Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase beruht.

  • Die betroffenen Säuglinge sind bei der Geburt normal und entwickeln in der ersten Lebenswoche eine schlechte Nahrungsaufnahme und Erbrechen; nach einigen Tagen können Lethargie und Koma auftreten.

  • Bei der körperlichen Untersuchung zeigt sich ein erhöhter Tonus und eine Muskelsteifigkeit mit Opisthotonus, was häufig zur Fehldiagnose einer Sepsis mit Meningitis führen kann.

  • Die Diagnose wird häufig aufgrund des eigenartigen Geruchs von Ahornsirup in Urin und Schweiß gestellt.

  • Unbehandelt kann es zu lebensbedrohlichen neurologischen Schäden kommen.

  • Die Behandlung umfasst eine spezielle Diät, die wenig verzweigtkettige Aminosäuren enthält.

  • Eine strikte Einhaltung ist notwendig, um neurologische Schäden zu vermeiden.

• Glycin - nicht-ketotische Hyperglykämie oder Glycin-Enzephalopathie:
  

  • Sie wird durch einen Mangel des Multienzym-Systems für die Glycinspaltung verursacht.

  • Es wurden vier Formen identifiziert, darunter neonatale, infantile, spät einsetzende und vorübergehende Formen.

  • Die neonatale Form ist die häufigste und schwerste Form, bei der es den Säuglingen in den ersten Lebenstagen sehr schlecht geht. Schlechte Nahrungsaufnahme, Lethargie und Hypotonie führen zu Koma und Krampfanfällen, wobei viele Babys sterben und die Überlebenden mit tiefgreifenden psychomotorischen Störungen zurückbleiben.

• Harnstoffzyklus und Hyperammonämie:

  • Der Abbau von Aminosäuren führt zur Bildung von freiem Ammoniak, das für das ZNS sehr giftig ist. Das Ammoniak wird zu Harnstoff entgiftet.

  • Fünf Enzyme sind an der Synthese von Harnstoff beteiligt, und ein Mangel an einem der einzelnen Enzyme kann eine Hyperammonämie verursachen.

  • Bei Neugeborenen treten innerhalb weniger Tage nach Beginn der Fütterung Symptome wie schlechte Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Lethargie bis hin zum Koma und Krämpfe auf.

  • Klinische Merkmale einer Hyperammonämie bei älteren Säuglingen und Kindern sind Erbrechen und neurologische Auffälligkeiten wie Ataxie, Verwirrung, Unruhe und Reizbarkeit. Es kann zum Koma kommen.

• Lysin-Glutarsäureurie Typ 1:

  • Betroffene Säuglinge können bis zum Alter von 2 Jahren eine normale Entwicklung aufweisen.

  • Makrozephalie ist häufig.

  • Symptome wie Hypotonie, Choreoathetose, Krampfanfälle und generalisierte Steifheit können nach einer leichten Infektion plötzlich auftreten.

• Asparaginsäure - Canavan-Krankheit:
  

  • Es handelt sich um eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit, die durch eine schwammartige Degeneration der weißen Hirnsubstanz gekennzeichnet ist und zu einer schweren Form der Leukodystrophie führt.

  • Säuglinge sind in der Regel bis zum Alter von 3-6 Monaten normal, wenn sie beginnen, eine progressive Makrozephalie, Hypotonie und Entwicklungsverzögerung zu entwickeln. Es entwickeln sich Hypertonie, Steifheit und Kontrakturen, wie sie auch bei der Zerebralparese auftreten.

  • Es kommt zu Krampfanfällen und Optikusatrophie, und die meisten sterben in den ersten zehn Lebensjahren.

Defekte im Fettstoffwechsel

Dazu gehören:

• Störungen der mitochondrialen Fettsäure-Beta-Oxidation (insbesondere der Mangel an mittelkettiger Acetyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD), der jetzt Teil des Neugeborenen-Screening-Programms ist) Siehe separaten Artikel über MCAD-Mangel.¹²¹³. Die mitochondriale Beta-Oxidation von Fettsäuren ist ein wesentlicher Energieerzeugungsweg, der die Energieerzeugung in Zeiten des Hungers oder der geringen Kalorienzufuhr gewährleistet, wie es bei jeder Krankheit der Fall ist.

• Störungen der sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFAs), zu denen Störungen aufgrund der fehlenden Bildung oder Aufrechterhaltung des Peroxisoms (z. B. Zellweger-Syndrom) oder aufgrund eines Defekts in der Funktion eines einzelnen peroxisomalen Enzyms (z. B. Adrenoleukodystrophie (ALD)) gehören:
  

  • Leukodystrophien verursachen Schäden an der Myelinscheide.

  • Menschen mit ALD akkumulieren hohe Mengen an gesättigten VLCFAs im Gehirn und in der Nebennierenrinde.

  • Der Verlust von Myelin und die fortschreitende Funktionsstörung der Nebenniere sind die Hauptmerkmale der ALD. Eine Behandlung mit Nebennierenhormonen kann lebensrettend sein.

  • Es gibt Hinweise darauf, dass eine Mischung aus Ölsäure und Erucasäure, das so genannte Lorenzo-Öl, das Auftreten von Symptomen verringern oder verzögern kann, wenn es Jungen mit X-gebundener ALD verabreicht wird¹⁴.

  • Eine Knochenmarktransplantation kann Jungen mit frühen Anzeichen einer X-chromosomalen ALD langfristig helfen. Das Verfahren birgt jedoch Risiken und wird nicht für diejenigen empfohlen, deren Symptome bereits schwerwiegend sind oder die an der Erwachsenenform oder der Neugeborenenform leiden.

  • Die orale Verabreichung von Docosahexaensäure (DHA) kann Säuglingen und Kindern mit neonataler ALD helfen.

• Störungen des Lipoproteinstoffwechsels und -transports, die zu verschiedenen Hyperlipoproteinämien führen, darunter:

  • Familiäre Hypercholesterinämie

  • Familiäre Dysbetalipoproteinämie

  • Familiäre Chylomikronämie

• Lipidosen oder lysosomale Speicherkrankheiten, die durch einen vererbten Mangel an einer lysosomalen Hydrolase verursacht werden und zu einer intralysosomalen Anhäufung des Substrats dieses Enzyms führen. Dazu gehören:

  • GM1-Gangliosidosen.

  • GM2-Gangliosidosen (Tay-Sachs-Krankheit und Sandhoffsche Krankheit).

  • Die Gaucher-Krankheit.

  • Niemann-Pick-Krankheit.

  • Anderson-Fabry-Krankheit.

• Mukolipidosen - z. B. die I-Zell-Krankheit.

Defekte im Kohlenhydratstoffwechsel¹⁵

Dazu gehören:

• Galaktosämie (Störungen des Galaktosestoffwechsels):
  

  • Dabei wird das Kohlenhydrat Galaktose nicht zu Glukose abgebaut¹⁶.

  • Sie kann zu Katarakten, einer vergrößerten Leber, einer vergrößerten Milz und geistiger Behinderung führen.

  • Typischerweise tritt die Krankheit bei milchgefütterten Säuglingen kurz nach der Geburt auf (weil Milch große Mengen an Laktose enthält, die in Glukose und Galaktose zerfällt). Eine laktosefreie Säuglingsnahrung ist für das Neugeborene lebensrettend.

  • Es wird empfohlen, Milch und Milchprodukte, einschließlich Joghurt, Käse und Eiscreme, zu meiden. Es sollten galaktose- und laktosefreie Milchersatzprodukte und Lebensmittel verwendet werden.

  • Andere Galaktosequellen sind z. B. Zuckerrüben, Gummi, Algen, Leinsamen, Schleimstoffe, Molke, bestimmte Gemüse usw.

  • Frauen, die Trägerinnen des genetischen Merkmals sind, sollten sich ebenfalls an die Diät halten, da Galaktose beim Fötus zu geistiger Behinderung führen kann.

• Glykogenspeicherkrankheiten¹⁷¹⁸. Dabei handelt es sich um vererbte Stoffwechselstörungen des Glykogenstoffwechsels. Es gibt mehr als 12 verschiedene Arten, die nach dem Enzymmangel und den betroffenen Geweben unterschieden werden.

• Defekte im Fructosestoffwechsel - z. B. essentielle oder gutartige Fructosurie.

• Defekte im intermediären Kohlenhydratstoffwechsel, die mit Laktatazidose einhergehen - z. B. die Leigh-Krankheit.

Mukopolysaccharidosen

Dabei handelt es sich um erblich bedingte, fortschreitende Krankheiten, die auf einen Mangel oder das Fehlen von lysosomalen Enzymen zurückzuführen sind, die für den Abbau von Glykosaminoglykanen benötigt werden. Es werden mehrere verschiedene Arten beschrieben, darunter das Hurler-Syndrom und das Hunter-Syndrom.

Purin- und Pyrimidinstörungen

Dazu gehören Hyperurikämie, die zu Gicht und dem Lesch-Nyhan-Syndrom führt¹⁹.

Die Porphyrien²⁰

Porphyrien sind eine Reihe von Krankheiten, die durch Defekte in einem der acht einzelnen Enzyme verursacht werden, die an der Biosynthese von Häm beteiligt sind:

• Der Mangel oder die Inaktivität eines bestimmten Enzyms im Prozess der Häm-Produktion führt zu einer Anhäufung von Häm-Vorläufern, in der Regel im Knochenmark oder in der Leber.

• Einige Porphyrien führen zu einer Lichtempfindlichkeit, weil sich bestimmte Porphyrine in der Haut ablagern.

• Bei den akuten neurologischen Porphyrien sind die Symptome auf eine Überproduktion von neurotoxischen Vorläufern zurückzuführen.

• Die akute intermittierende Porphyrie ist die häufigste Form. Sie wird autosomal dominant vererbt und ist durch wiederkehrende Anfälle von Bauchschmerzen, gastrointestinalen Funktionsstörungen und neurologischen Beeinträchtigungen gekennzeichnet²¹.

Verwaltung

Dies umfasst die akute und die langfristige Behandlung:

• Das Akutmanagement bei kranken Neugeborenen oder Säuglingen konzentriert sich darauf, die Bildung toxischer Metaboliten zu verhindern. Die Fütterung wird gestoppt und eine 10%ige Dextrose-Infusion eingeleitet, um den Anabolismus zu fördern. Toxische Metaboliten können durch Carnitin bei organischen Azidämien oder durch Filtration und Dialyse entfernt werden.²².

• Eine Umstellung der Ernährung ist die Hauptstütze der Behandlung. Ziel ist es, die Aufnahme von Substraten, die durch den gestörten Stoffwechsel beeinträchtigt sind, zu vermeiden oder zu minimieren und sicherzustellen, dass die Ernährung ernährungsphysiologisch angemessen ist. Dies bedeutet in der Regel eine eiweißarme Ernährung mit zusätzlichen Nahrungsergänzungsmitteln.

• Ersatz eines fehlenden Enzyms, Metaboliten oder Cofaktors. Die Enzymersatztherapie ist heute eine gut etablierte Behandlung für einige Stoffwechselstörungen, vor allem für die Pompe-Krankheit.

• Entfernung des toxischen Metaboliten durch Peritoneal- oder Hämodialyse. Etwa die Hälfte aller angeborenen Stoffwechselstörungen kann biochemisch behandelt werden, wenngleich der Erfolg einer solchen Behandlung unterschiedlich ist¹³.

• Transplantation von Knochenmark, Leber oder Niere²³.

Prävention

Die wirksamste Methode ist das Screening aller Neugeborenen mittels Blutproben auf eine breite Palette von Fehlern. 1969 wurde das Screening auf PKU eingeführt. Das Screening auf MCAD-Mangel wurde 2009 hinzugefügt.

Der Umfang des NHS-Blutspurenscreenings für Neugeborene wurde im Juli 2015 erweitert und umfasst nun auch Tests auf vier weitere angeborene Stoffwechselstörungen¹³.