Galaktosämie

Synonyme: Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase-Mangel, GALT-Mangel, Galaktosediabetes

Was ist Galaktosämie?

Klassische Galaktosämie ist eine seltene erbliche Störung des Galaktosestoffwechsels. Sie wird durch eine verminderte Aktivität der Galaktose-1-phosphat-Uridyltransferase (GALT) infolge einer Mutation des GALT-Gens auf Chromosom 9 an der Position 9p13 verursacht.¹Dies führt zur Anreicherung von Galaktosemetaboliten. 80 % der Betroffenen zeigen sich bereits im Neugeborenenalter mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung.²

Pathophysiologie^{3 4}

Es gibt über 300 genetische Mutationen, die für Galaktosämie verantwortlich sind. Jede davon betrifft eines von vier Enzymen, die am Galaktosestoffwechsel beteiligt sind. Galaktosämie lässt sich daher je nach betroffenem Enzym in vier Formen einteilen (Typ 1, 2, 3 und 4).

Ein GALT-Mangel (Typ 1) ist die häufigste Störung. Das Enzym wandelt Galactose-1-phosphat und Uridindiphosphat-(UDP-)Glucose in UDP-Galactose und Glucose-1-phosphat um.

Es wird angenommen, dass die Anreicherung von Galaktosemetaboliten die Symptome dieser Erkrankung verursacht. Die genauen Mechanismen sind jedoch unklar, da die Symptome trotz einer galaktosearmen Ernährung erst im späteren Leben auftreten. Als Ursache werden unter anderem die körpereigene Produktion von Galaktose und weitere Faktoren vermutet.¹⁵

The disease varies in severity, with a Duarte variant widely considered comparatively benign. ⁶Die Behandlung von Personen mit der Duarte-Variante ist umstritten: Einige Fachpublikationen berichten, dass sie keine klinischen Symptome entwickeln, während andere im Vergleich zu nicht betroffenen Geschwistern von Entwicklungsverzögerungen und körperlichen Komplikationen berichten.¹

Wie häufig ist Galaktosämie? (Epidemiologie)

Galaktosämie (in US-amerikanischer Fachliteratur „galactosemia“) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung.¹

Klassische Galaktosämie tritt in westlichen Ländern bei 1 von 16.000 bis 1 von 60.000 Lebendgeburten auf.⁷

Symptome der Galaktosämie (Erscheinungsbild)^{1 6}

Fast 80 % der Betroffenen zeigen sich bereits in der Neugeborenenperiode mit oft lebensbedrohlichen Erkrankungen. Die Mechanismen hierfür sind unbekannt. Zu den neonatalen Symptomen gehören:

• Gedeihstörung mit Schwierigkeiten beim Füttern, Erbrechen und ausbleibender Gewichtszunahme.

• Lethargie und Hypotonie.

• Gelbsucht und Hepatomegalie mit hepatozellulärer Schädigung.

• Coagulation defects.

• Hämolytische Anämie.

• Metabolic acidosis.

• Sepsis (often with Escherichia coli).

• Cataracts.

• Nierentubuluserkrankung.

• Enzephalopathie.

Bei Menschen mit anderen Varianten als der klassischen Form können die Symptome erst später im Leben auftreten. Zu den später auftretenden Symptomen gehören:

• Entwicklungsverzögerung. Dies kann Sprache, Sprachverständnis, Kognition und motorische Kontrolle beeinträchtigen.

• Erwachsene können kleinwüchsig sein.

• Hypergonadotroper Hypogonadismus ist häufig und äußert sich bei Frauen als vorzeitiges Ovarialversagen. Frauen, die schwanger werden, haben oft eine atypische Krankheitsform.

• Geringe Knochenmineraldichte aufgrund eines Nährstoffmangels bei Einhaltung einer galaktosearmen Ernährung.

• Neurologische Komplikationen. Diese können sich durch Zittern, Ataxie, Dystonie sowie Schwierigkeiten bei der Koordination oder der motorischen Kontrolle äußern.

Differentialdiagnose

• Fructose-1-phosphate aldolase deficiency (fructose intolerance).

• Galaktokinase-Mangel.

• Hereditäre Hämochromatose.

• Alpha-1-Antitrypsin-Mangel.

• Sepsis.

• Tyrosinämie.

Diagnosing galactosaemia (investigations)^{8 514}

• Das Galaktosämie-Netzwerk (GalNet) empfiehlt die Bestimmung der GALT-Enzymaktivität in roten Blutkörperchen und/oder eine Analyse des GALT-Gens.

• Eine GALT-Genanalyse ist nur dann akzeptabel, wenn sie eine krankheitsverursachende Variante identifiziert, wie sie in Online-Gendatenbanken aufgeführt ist.

• Neugeborenen-Screeningtests auf Galaktosämie, sofern sie durchgeführt werden, messen den Gesamtgalaktosegehalt im Blut und/oder die GALT-Aktivität. Bei diesen Tests kann es zu falsch positiven und falsch negativen Ergebnissen kommen. Auch der bakterielle Hemmtest und der Nachweis reduzierender Substanzen im Urin haben bei einigen Varianten falsch negative Ergebnisse gezeigt.

Behandlung der Galaktosämie^{6 9}

In neonates presenting with acute life-threatening illness, treatment will be tailored to their presentation. Management of acute illness is not discussed here, other than immediately stopping galactose-containing feeds.

Sobald der Verdacht auf die Diagnose besteht, müssen galaktosehaltige Nahrung und Getränke sofort abgesetzt und durch eine sojabasierten Säuglingsnahrung ersetzt werden. Die meisten Babys erholen sich; einige werden jedoch nicht überleben.¹⁰

• GalNet empfiehlt, Patienten mit einer GALT-Enzymaktivität in den roten Blutkörperchen von weniger als 10 % und/oder einer pathogenen Variante auf beiden Allelen des GALT-Gens, einschließlich p.S135L, galaktosearm zu ernähren. Bei der Duarte-Variante wird keine diätetische Einschränkung empfohlen, obwohl einige Zentren dies im ersten Lebensjahr empfehlen. Die klassische Galaktosämie Typ 1 wird lebenslang durch eine galaktosearme Ernährung behandelt. Bei anderen Typen erfolgt die Behandlung über unterschiedlich lange Zeiträume.

• The current advice for a galactose-restricted diet eliminates sources of lactose and galactose from dairy products, but allows galactose from non-milk sources that have trace galactose content. Trace amounts of galactose are present in fruit and vegetables, and specific mature cheeses.

• Es wird empfohlen, sich von einer Ernährungsfachkraft beraten zu lassen. Dies kann bei der galaktosearmen Ernährung helfen. Bei Bedarf werden Nahrungsergänzungsmittel wie Kalzium und Vitamin D empfohlen, um einem Mangel vorzubeugen.

• Bei einer Entwicklungsverzögerung ist besondere Aufmerksamkeit für Bildung und Schulbildung hilfreich. In der Regel ist eine logopädische Therapie erforderlich. GalNet gibt Empfehlungen zur neurologischen und entwicklungsbezogenen Untersuchung, zur augenärztlichen Untersuchung sowie zu den Abständen der Nachkontrollen.

• Ein hypergonadotroper Hypogonadismus tritt bei betroffenen Frauen häufig auf. Der Beginn der Pubertät oder die Menarche kann verzögert sein. Bei entsprechenden Bedenken sollte eine Untersuchung erfolgen. Für eine medikamentöse Einleitung der Pubertät ist wahrscheinlich eine Überweisung an eine Endokrinologin oder einen Endokrinologen erforderlich. Außerdem tritt bei 80 % der Frauen mit klassischer Galaktosämie Typ 1 eine primäre Ovarialinsuffizienz (vorzeitiges Ovarialversagen) auf. Zu berücksichtigen sind eine Beratung zur eingeschränkten Fruchtbarkeit sowie eine Hormonersatztherapie (HRT) bei Einsetzen einer sekundären Amenorrhö.¹¹⁷

• Wenn eine Frau mit Galaktosämie schwanger wird, scheint der hohe Galaktosespiegel keine nachteiligen Auswirkungen auf den Fötus zu haben. Dies steht im Gegensatz zur Phenylketonurie, bei der die Diät während der Schwangerschaft strikt eingehalten werden muss.

Prognose

Bei den meisten betroffenen Patientinnen und Patienten treten bereits im Neugeborenenalter Symptome auf (80 %). Trotz einer angemessenen Ernährung entwickeln 85 % eine kognitive Beeinträchtigung und 26 % eine niedrige Knochenmineraldichte. Bei 80 % der betroffenen Frauen tritt eine primäre Ovarialinsuffizienz auf. Die Erkennung durch das Neugeborenen-Screening und der Beginn der Diät in der ersten Lebenswoche sind im Vergleich zu einer späteren Diagnose mit einem günstigeren Verlauf verbunden.⁷

Eine frühzeitige Diagnose scheint wichtig zu sein, um schweren Katarakten vorzubeugen.¹²

Screening for galactosaemia

Eine pränatale Untersuchung ist möglich. In einigen Ländern werden Neugeborene auf Galaktosämie untersucht, im Vereinigten Königreich wird dies derzeit jedoch nicht empfohlen.¹³⁴