Störungen der Glykogenspeicherung

Was ist Glykogen?

Glykogen ist ein verzweigtkettiges Polymer von Glukose und dient als dynamischer, aber begrenzter Glukosespeicher, vor allem in der Leber, der Skelettmuskulatur, dem Herzen und manchmal im zentralen Nervensystem und den Nieren.¹ An der Glykogensynthese, der Verwertung und dem Abbau im Körper sind eine Reihe verschiedener Enzyme beteiligt.

Was sind Störungen der Glykogenspeicherung?

Glykogenspeicherkrankheiten (GSD) sind eine Gruppe von angeborenen Stoffwechselstörungen, die durch einen Mangel oder eine Fehlfunktion dieser Enzyme verursacht werden.²

• Fehler in der Glykogensynthese führen zu einer verminderten Produktion von normalem Glykogen ± Ablagerung von abnormal verzweigten Glykogenketten.

• Fehler beim Abbau blockieren die Bildung von Glukose aus Glykogen, was zu Hypoglykämie und einer pathologischen Anhäufung von Glykogen in den Geweben führt.

Diese Stoffwechselstörungen können sich auf Leber und Muskeln beschränken, einige verursachen jedoch eine allgemeinere Pathologie und betreffen Gewebe wie Niere, Herz und Darm. Die GSD-Klassifizierung basiert auf dem Enzymmangel und dem betroffenen Gewebe.³

Wie häufig sind Störungen der Glykogenspeicherung? (Epidemiologie)

• Die Gesamtinzidenz der GSD wird auf 1 Fall pro 20.000-43.000 Lebendgeburten geschätzt.⁴

• Typ I ist der häufigste (25 % aller GSD).

Symptome von Glykogenspeicherkrankheiten (Darstellung)

• Verdacht bei Säuglingen und Kindern mit Wachstumsstörungen, Hypoglykämie und Hepatomegalie.

• Bei Jugendlichen und Erwachsenen äußert sich die GSD in der Regel durch Müdigkeit und Schwäche bei körperlicher Betätigung sowie entweder durch Myositis oder Myopathie.

Vererbungsmuster

• Autosomal rezessiv (I, II, III, IV, V, VI, VII, einige IX, Xl, 0). Beide Eltern sind Träger. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Geschwisterkind betroffen ist, liegt bei 1 zu 4.

• X-chromosomal (einige IX).

Typ Ia: Von-Gierke-Krankheit

Siehe den separaten Artikel über die Von-Gierke-Glykogenspeicherkrankheit.

Typ Ib⁵

• Betroffene Enzyme: Glucose-6-Phosphatase-Translokase-Mängel.

• Klinische Merkmale:
  

  • Wie bei der Von-Gierke-Krankheit mit unterschiedlicher klinischer Ausprägung, aber auch Immunsuppression (veränderte Neutrophilenfunktionen), die zu Infektionen führt. Lungenentzündung und orale Infektionen werden häufig beobachtet.

  • Kann aufgrund einer granulomatösen Infiltration der Dickdarmschleimhaut unter schwerem Durchfall leiden.

• Behandlung: wie bei der Von-Gierke-Krankheit, aber Vermeidung von Infektionen. Möglicherweise sind prophylaktische Antibiotika erforderlich.

Typ II: Morbus Pompe (Säure-Maltase-Mangel)⁶

• Betroffene Enzyme: verursacht durch Mutationen im Gen, das für die saure Alpha-Glucosidase (GAA) kodiert, das Enzym, das Glykogen in den Lysosomen abbaut. Im Lysosom kann das Glykogen nach dem vollständigen Abbau durch GAA in Form von Glukose entweichen. Ein Mangel an diesem Enzym führt zu einer lysosomalen Anhäufung von Glykogen in verschiedenen Geweben, wobei Herz- und Skelettmuskeln am stärksten betroffen sind.

• Klinische Merkmale: Die Pompe-Krankheit betrifft Menschen aller Altersgruppen mit unterschiedlichen Schweregraden. Je nach Beginn der Symptome und dem Vorhandensein oder Fehlen einer Kardiomyopathie werden zwei Typen unterschieden:

  • Die schwerste Form, die als klassischer Morbus Pompe mit Beginn im Kindesalter bezeichnet wird, ist gekennzeichnet durch ein Eintrittsalter von bis zu 12 Monaten, eine rasch fortschreitende hypertrophe Kardiomyopathie, eine linksventrikuläre Ausflussbehinderung, Hypotonie und Muskelschwäche, Atemnot und einen fortschreitenden Verlust der unabhängigen Beatmung. Atembeschwerden, Fütterungsprobleme und Makroglossie sind häufig. Die motorische Entwicklung ist deutlich verzögert, und die wichtigsten Entwicklungsschritte werden oft nicht erreicht. Nur ein kleiner Prozentsatz der unbehandelten Patienten überlebt das erste Lebensjahr, und die Haupttodesursache ist Herz- und Atemversagen.

  • Die weniger verheerende Spätform der Pompe-Krankheit tritt nach dem 12. Lebensmonat auf, in der Regel ohne signifikante kardiale Beteiligung. Patienten mit einem späten Auftreten zeigen häufig die Symptome einer Myopathie des proximalen Gliedergürtels. Das Fortschreiten der Symptome ist relativ langsam, führt aber schließlich zu tiefgreifender Muskelschwäche und -schwund, Rollstuhlabhängigkeit und Atemstillstand aufgrund der Beteiligung des Zwerchfells. Weitere Symptome sind Dysarthrie und Dysphagie, Osteoporose, Skoliose, Schlafapnoe, Neuropathie der kleinen Fasern, Schwerhörigkeit, eingeschränkte Magenfunktion, Beeinträchtigung der Harnwege und des analen Schließmuskels, Schmerzen und Müdigkeit sowie das Risiko von Herzrhythmusstörungen und zerebralen und intrakraniellen Aneurysmen.

• Behandlung: Der Hauptpfeiler der Behandlung ist heute die Enzymersatztherapie.

Typ III: Die Cori-Krankheit⁷

Synonyme: Forbes-Krankheit, Forbes-Cori-Krankheit

• Betroffenes Enzym: Glykogen abbauendes Enzym. Ablagerung einer abnormalen Glykogenstruktur.

• Befallene Gewebe: Leber und Muskeln.

• Klinische Merkmale:
  

  • Krampfanfälle im Säuglingsalter, Hypoglykämie, schlechtes Wachstum, Hepatomegalie, mäßig progressive Myopathie.

  • Die Symptome können sich mit zunehmendem Alter zurückbilden.

  • Es wurden einige Fälle von Leberzirrhose und Leberzellkarzinom berichtet.⁸

• Spezifische biochemische Merkmale: Hyperlipidämie.

• Behandlung: wie bei Typ I; zusätzlich Eiweißpräparate bei Muskelschwäche.

Typ IV: Andersensche Krankheit (Amylopektinose)⁹

• Betroffenes Enzym: Transglucosidase (Glykogenverzweigungsenzym). Es bildet sich abnormal strukturiertes Glykogen.

• Befallene Gewebe: viele, einschließlich der Leber. Seltene Variante betrifft periphere Nerven.

• Klinische Merkmale:
  

  • Hepatomegalie, Gedeihstörung, Zirrhose, Splenomegalie, Gelbsucht, Hypotonie, Watschelgang, Lendenlordose.

• Behandlung: Die Einhaltung eines Diätplans kann die Lebergröße verringern, Hypoglykämie verhindern und Wachstum und Entwicklung verbessern. Behandlung von Organversagen je nach Bedarf.

• Komplikationen: Hepatozelluläres Karzinom, Leberversagen, Herzversagen, Nervenfunktionsstörungen und Herzrhythmusstörungen.

• Prognose: meist Tod im Alter von 4 Jahren aufgrund von Zirrhose und portaler Hypertension.

Typ V: McArdle-Krankheit

Siehe den separaten Artikel über die McArdle-Glykogenspeicherkrankheit.

Typ VI: Hers-Krankheit¹⁰

In der Vergangenheit galten die Typen VIII und X als eigenständige Erkrankungen, heute werden sie dem Typ VI zugeordnet.

• Betroffenes Enzym: Leberphosphorylase.

• Befallene Gewebe: Leber; es gibt eine seltene Form am Herzen.

• Klinische Merkmale:
  

  • Die häufigste Variante ist X-chromosomal und betrifft daher in der Regel nur Männer.

  • Hepatomegalie, Hypoglykämie, Wachstumsstörungen, Hyperlipidämie.

• Spezifische biochemische Merkmale: leichte Ketose, Hyperlipidämie.

• Behandlung: Herztransplantation bei der seltenen kardialen Form. Möglicherweise ist eine häufige Fütterung erforderlich, um eine Hypoglykämie zu vermeiden.

• Prognose: in der Regel eine normale Lebenserwartung.

Typ VII: Tarui-Krankheit

Siehe den separaten Artikel über Phosphofructokinase-Mangel.

Typ IX¹¹

• Betroffenes Enzym: hepatische Phosphorylase-Kinase.¹²

• Befallene Gewebe: Leber.

• Klinische Merkmale:: Unterteilung in die Typen IXa und IXb; beide sind relativ gutartig. Zu den klinischen Symptomen bei IXa gehören Hepatomegalie, Wachstumseinschränkung, Hyperlipidämie und Nüchtern-Ketose. Die klinischen und biochemischen Anomalien verschwinden allmählich bis zum Erwachsenenalter.¹²

Typ XI: Fanconi-Bickel-Syndrom¹³

• Betroffenes Enzym: Glukosetransporter 2 (GLUT2).

• Klinische Merkmale: Hepatomegalie, Glukose- und Galaktoseintoleranz, Nüchternhypoglykämie, proximale tubuläre Nephropathie und starke Minderwuchsentwicklung. Die Symptome bleiben bis ins Erwachsenenalter bestehen.

• Behandlung: Es gibt keine spezifische Therapie. Symptomatische Behandlung zur Gewährleistung einer stabilen Glukosehomöostase und zum Ausgleich der renalen Verluste verschiedener gelöster Stoffe.

Typ 0^{14 15}

GSD Typ 0 ist eine seltene Form, die weniger als 1 % aller Fälle ausmacht.

• Betroffenes Enzym: hepatische Glykogensynthase.

• Befallene Gewebe: Leber.

• Klinische Merkmale: Fasten, ketotische Hypoglykämie beim Absetzen der nächtlichen Mahlzeiten bei Säuglingen oder zwischen den Mahlzeiten bei älteren Kindern. Krampfanfälle können auftreten. Postprandiale Hyperglykämie. Müdigkeit und Muskelkrämpfe nach Anstrengung. Leichte Wachstumsstörungen in einigen Fällen.

• Spezifische biochemische Merkmale:
  

  • Hypoglykämie, Ketose, erhöhtes Nüchternlaktat.

  • Glykosurie und Ketonurie treten nach dem Frühstück auf und können daher mit Diabetes mellitus verwechselt werden.

• Behandlung: angemessene Ernährung und Vermeidung von Nüchternhypoglykämie.

• Prognose: normales Wachstum und normale intellektuelle Entwicklung bei frühzeitiger Diagnose und Vermeidung von Hypoglykämie-Episoden.

Nachforschungen

• Blutuntersuchungen:
  

  • Blutzucker: Hypoglykämie ist wahrscheinlich.

  • LFTs: Überwachung auf Leberversagen.

  • Berechnung der Anionenlücke: Ist die Glukose niedrig, kann dies auf eine Milchsäureanämie hinweisen.

  • Urat: Es kann zu hohen Uratwerten und sogar zu Gicht kommen.

  • Nierenfunktionstests.

  • Kreatin-Kinase.

  • FBC: Es kann (selten) eine Anämie oder Neutropenie vorliegen.

  • Gerinnungsstudien: Es kann eine erhöhte Blutungsneigung auftreten.

  • Lipide: Hyperlipidämie tritt bei einigen Arten von GSD auf.

• Urintests: Myoglobinurie nach körperlicher Anstrengung - wird bei 50 % der Menschen mit Morbus McArdle festgestellt.

• Bildgebung:
  

  • Ultraschalluntersuchung des Abdomens: Hepatomegalie.

  • Echokardiographie: Beteiligung des Herzens bei bestimmten Arten von GSD.

• Eine Biopsie der Leber, des Muskels oder anderer Gewebe liefert die endgültige Diagnose. Allerdings ist die Biopsie inzwischen weitgehend durch Gentests ersetzt worden.

• Direkte biochemische Untersuchung des Gewebes auf Glykogen- und Fettgehalt sowie Enzymanalyse.

• Andere Tests:
  

  • Glucagon-Stimulationstest: Bei der GSD kommt es nicht zu dem normalen Anstieg des Blutzuckerspiegels.

  • DNA-Analyse aus peripheren Lymphozyten für die McArdle-Krankheit.

Pränatale Diagnose

• Genetische Beratung.

• Überweisung an einen Genetiker für eine mögliche pränatale Untersuchung und Diagnose.

Differentialdiagnosen¹⁶

• Bei GSD, die Muskeln betreffen, sind Muskeldystrophien (einschließlich Duchenne-Muskeldystrophie) und sekundäre Muskelerkrankungen, einschließlich Polymyositis, auszuschließen.