Ahornsirup-Urin-Krankheit

Die Ahornsirup-Urin-Krankheit (MSUD) ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch Mutationen in mindestens drei Genen verursacht werden kann. Diese Gene kodieren die Komponenten des Komplexes der verzweigtkettigen Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase (BCKAD), die den Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAAs) Leucin, Isoleucin und Valin katalysiert.¹

Die Anhäufung dieser drei Aminosäuren und der entsprechenden Ketosäuren führt bei den betroffenen Patienten zu Enzephalopathie und fortschreitender Neurodegeneration. BCKAD hat vier Untereinheiten (E1a, E1b, E2 und E3). Die drei mit MSUD assoziierten Gene sind BCKDHA (Gen der E1a-Untereinheit, MSUD Typ 1A), BCKDHB (Gen der E1b-Untereinheit, MSUD Typ 1B) und DBT (Gen der E2-Untereinheit, MSUD Typ 2). Molekulargenetische Tests für alle drei Gene sind verfügbar.²

Epidemiologie¹

• Weltweit tritt die MSUD in etwa 1 Fall pro 185.000 Lebendgeburten auf.

• In bestimmten Bevölkerungsgruppen - z. B. in mennonitischen Siedlungen in den USA - liegt die Inzidenz bei bis zu 1 von 380 Lebendgeburten.²

• Es besteht eine erhebliche genetische Heterogenität aufgrund verschiedener Mutationen, die in den E1-alpha-, E1-beta-, E2- und E3-Loci des BCKAD-Komplexes auftreten.

Screening

• Genetische Beratung: Trägertests für Verwandte mit erhöhtem Risiko und pränatale Diagnostik für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko sind möglich, wenn die krankheitsverursachenden Mutationen bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurden. Die pränatale Diagnose kann durch Enzymtests an kultivierten Amniozyten oder Chorionzottenzellen durchgeführt werden.³

• Etwa 24 Stunden nach der Geburt können neugeborene Geschwister eines betroffenen Individuums, die nicht pränatal getestet wurden, durch eine Plasma-Aminosäurenanalyse untersucht werden.² Mit Hilfe einer bakteriellen Inhibitionsmethode, der Dünnschichtchromatographie und der Tandem-Massenspektrometrie lässt sich ein Anstieg von Leucin, Isoleucin und Allo-Isoleucin nachweisen.

• Das Screening auf MSUD ist jetzt Teil des NHS-Screeningprogramms für Blutspots bei Neugeborenen.⁴

Präsentation²

Es können fünf verschiedene klinische Varianten unterschieden werden, die auf dem Alter des Auftretens, der Schwere der klinischen Symptome und dem Ansprechen auf eine Thiaminbehandlung beruhen:

Klassische MSUD

• Die häufigste Form der MSUD. Ahornsirupgeruch im Cerumen ist das erste klinische Zeichen einer MSUD und tritt 12-24 Stunden nach der Geburt auf.²

• Die Symptome treten sonst bei Neugeborenen im Alter von 2-3 Tagen auf (das Stillen kann das Auftreten der Symptome bis zur zweiten Lebenswoche verzögern).

• Schlechte Nahrungsaufnahme, Erbrechen, geringe Gewichtszunahme und zunehmende Lethargie.

• Neurologische Symptome (z. B. abwechselnde Muskelhypotonie und -hypertonie, Dystonie, Krampfanfälle, Enzephalopathie) entwickeln sich rasch.

• Ketose und der charakteristische Geruch von Ahornsirup im Urin sind in der Regel vorhanden, wenn die ersten Symptome auftreten.

MSUD für Fortgeschrittene²

• Personen mit Restaktivität der BCKAD können während der Neugeborenenperiode gesund erscheinen, haben aber einen Ahornsirupgeruch im Cerumen und ein durchweg abnormales Plasmaaminosäureprofil. Sie können im Säuglingsalter Fütterungsprobleme, schlechtes Wachstum und Entwicklungsverzögerungen aufweisen oder viel später im Leben mit Lernschwierigkeiten auftreten.

• Die Diagnose wird in der Regel im Alter zwischen 5 Monaten und 7 Jahren gestellt.

• Es besteht die Gefahr der gleichen akuten und chronischen neurologischen Folgen wie bei der klassischen MSUD; bei ausreichender katabolischer Belastung kann es zu schwerer Leukinose, Hirnschwellung und Tod kommen.

• Das Behandlungsprinzip ist dasselbe wie bei der MSUD.

Intermittierende MSUD²

• Betroffene Kinder weisen während des gesamten Säuglings- und Kleinkindalters ein normales Wachstum und eine normale intellektuelle Entwicklung auf.

• Sie vertragen eine normale Leucinzufuhr, wenn es ihnen gut geht. Die Profile der Aminosäuren im Plasma und der organischen Säuren im Urin sind normal oder zeigen nur leicht erhöhte BCAA-Werte.

• Bei jeder physiologischen Belastung (z. B. einer Infektion) können sie die klinischen und biochemischen Merkmale der klassischen MSUD entwickeln, die selten zu Koma und Tod führen.

Thiamin-empfindliche MSUD²

• Sie haben eine Restaktivität des BCKAD-Enzyms und sind in der Neugeborenenperiode nicht krank. Sie treten im späteren Leben mit einem klinischen Verlauf auf, der der intermediären MSUD ähnelt.

• Bislang wurde noch kein Patient nur mit Thiamin behandelt. Es war eine Kombination aus Thiamin und einer Einschränkung der BCAA in der Nahrung erforderlich.

MSUD mit E3-Mangel

• Zusätzliche Defizite der Pyruvat- und Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplexe.

• Weniger als 10 Patienten berichteten.

• Das Erscheinungsbild ähnelt sehr stark der intermediären MSUD, jedoch mit begleitender Laktatazidose.

Differentialdiagnose

Jede Ursache für das Unwohlsein eines Neugeborenen, insbesondere Infektionen und andere Stoffwechselstörungen, die in der ersten Lebenswoche auftreten können.

Nachforschungen

MSUD wird anhand der klinischen Merkmale und der verminderten BCKAD-Enzymaktivität diagnostiziert, die zu einer Anhäufung von BCAAs, Allo-Isoleucin und verzweigtkettigen Ketosäuren in Gewebe und Plasma führt.²

• Ketonurie lässt sich mit Standard-Urinteststreifen nachweisen; bei Neugeborenen sollte eine Ketonurie immer auf Stoffwechselstörungen untersucht werden.²

• Plasma-Aminosäuren: Erhöhung der BCAAs. Der Nachweis von Allo-Isoleucin (kann erst am sechsten Lebenstag auftreten) ist diagnostisch.

• Organische Säuren im Urin durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie: zum Nachweis von Alpha-Hydroxyisovalerat, Laktat, Pyruvat und Alpha-Ketoglutarat.

• Die Enzymaktivität kann in Lymphozyten und/oder kultivierten Fibroblasten gemessen werden, obwohl dieser Test für die Diagnose nicht erforderlich ist.

Verwaltung²

• Die Behandlung umfasst eine Einschränkung der Leucinmenge in der Nahrung, hochkalorische BCAA-freie Formeln, eine sorgfältige Supplementierung mit Isoleucin und Valin sowie eine häufige klinische und biochemische Überwachung.² Die Ernährungstherapie muss lebenslang durchgeführt werden (es sind eigene Produkte erhältlich).

• Episoden metabolischer Dekompensation: Behandlung der entsprechenden Belastung (z. B. Infektion), Sicherstellung einer ausreichenden Kalorienzufuhr (kann intravenöse Glukoseinfusionen umfassen), zusätzliche Insulininfusionen zur Förderung des Anabolismus und freie Aminosäuren, Isoleucin und Valin, um eine anhaltende Netto-Proteinsynthese im Gewebe zu erreichen. Stoppen Sie die Einnahme von BCAAs, aber nehmen Sie sie wieder auf, sobald die BCAAs im Plasma wieder normal sind.

• Einige Zentren verwenden Hämodialyse oder Hämofiltration zur Entfernung extrazellulärer BCAAs.

• Ein Hirnödem aufgrund einer metabolischen Dekompensation ist häufig und erfordert eine sofortige Behandlung auf einer Intensivstation.⁵

• Chirurgisch:

  • Eine Lebertransplantation hat sich bei der Behandlung von Patienten mit klassischer MSUD als wirksam erwiesen.⁶

  • Die Transplantation der Leber eines nicht verwandten verstorbenen Spenders stellt die BCKA-Oxidationskapazität des gesamten Körpers zu 9-13 % wieder her und stabilisiert die MSUD. Berichte haben ermutigende Kurzzeitergebnisse für MSUD-Patienten gezeigt, die ein Lebersegment von mutationsheterozygoten lebenden verwandten Spendern erhalten haben.⁷

• Bei schwangeren Frauen mit MSUD ist eine häufige Überwachung der Aminosäurekonzentrationen im Plasma und des fötalen Wachstums erforderlich, um die gegensätzlichen Risiken der Teratogenität von Leucin und des Mangels an essenziellen Aminosäuren zu vermeiden.⁸

Komplikationen

• Bei Patienten besteht das Risiko einer metabolischen Dekompensation in Zeiten gleichzeitiger Erkrankungen - z. B. Infektionen, Traumata, Operationen.

• Um Entwicklungsverzögerungen und neurologischen Symptomen vorzubeugen, muss die Ernährung eingehalten werden.

• Bei Jugendlichen und Erwachsenen mit MSUD besteht ein erhöhtes Risiko für Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen (ADHS), Depressionen und Angststörungen.²

• Die Beteiligung des nicht-zentralen Nervensystems bei MSUD kann Folgendes umfassen:²

  • Nährstoffmängel:
    

    • Chronischer Mangel an Leucin, Isoleucin oder Valin, der zu Anämie, Akrodermatitis, Haarausfall, Wachstumsstörungen, gestörtem Kopfwachstum, Anorexie und Lethargie führen kann.

    • Die im Handel erhältlichen synthetischen MSUD-Formeln bieten möglicherweise eine unzureichende Zufuhr einiger Nährstoffe, darunter Zink, Selen, Omega-3-Fettsäuren, Folsäure und Selen.

  • Osteoporose.

  • Rezidivierende ösophageale Candidose.

  • Akute Bauchspeicheldrüsenentzündung.

Prognose²

• Säuglinge mit unbehandelter klassischer MSUD zeigen erhebliche Entwicklungsverzögerungen und sterben innerhalb der ersten Lebensmonate. Wird die Diagnose länger als 14 Tage hinausgezögert, führt dies unweigerlich zu allgemeiner Lernbehinderung und Zerebralparese, aber auch eine Verzögerung der Diagnose bis zum Ende der ersten Lebenswoche kann zu irreversiblen Schäden führen.

• Kinder mit später auftretenden (intermediären oder intermittierenden) Formen der MSUD können je nach Restaktivität des Enzyms eine Form der Entwicklungsverzögerung aufweisen.

• Eine Kombination aus frühzeitiger Diagnose und aggressiver Behandlung in Verbindung mit einer genauen Überwachung des Leucinspiegels verbessert das neurologische Ergebnis bei Kindern mit MSUD.⁹

Prävention²

• Die Ernährung sollte eine altersgerechte Toleranz von Leucin, Isoleucin und Valin ermöglichen und die BCAA-Konzentrationen im Plasma sowie das BCAA-Konzentrationsverhältnis stabil halten.

• Die Verwendung einer Rezeptur für "Krankentage" (ohne Leucin und angereichert mit Kalorien, Isoleucin, Valin und Nicht-BCAAs) in Verbindung mit einer schnellen und häufigen Aminosäurenüberwachung ermöglicht es, viele katabole Erkrankungen ohne Krankenhausaufenthalt zu behandeln.